Производные пиперазина, способ их получения и фармацевтическая композиция

Производные пиперазина, способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к производным пиперазина общей формулы I, в которой R¹ обозначает пиридил или фенил, незамещенные либо однократно замещенные Ph или 2- либо 3-тиепилом, R² обозначает Ph¹ или Het. Соединения представляют собой допаминные лиганды с избирательным действием по отношению к D4-рецептору и могут применяться для лечения и профилактики состояний страха, депрессий, шизофрении, навязчивых представлений, болезни Паркинсона, поздней дискинезии, тошноты и нарушений функций желудочно-кишечного тракта. Описан также способ получения производных пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе. 3 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к производным пиперазина формулы I в которой R¹ обозначает однократно замещенный Ph или 2- либо 3-тиенилом пиридил или фенил, R² обозначает Ph' или Het, Ph и Ph' обозначают соответственно независимо друг от друга фенил, причем оба остатка соответственно могут быть незамещены либо одно-, дву- или трехкратно замещены F, C1, Вr, I, ОН, ОА, A, CF₃, NO₂, CN, COA, CONH₂, CONHA, CONA₂ или 2- либо 3-тиенилом, Het представляет собой насыщенный, частично либо полностью ненасыщенный моно- или бициклический гетероциклический остаток с 5-10 членами цикла, где могут быть представлены 1 либо 2 N-атома и/или 1 либо 2 О-атома, а гетероциклический остаток может быть одно- или двукратно замещен F, C1, Вr, I, ОА, СF₂, А или NO₂ и А обозначает алкил с 1-6 С-атомами, а также к их физиологически приемлемым солям.

В основу изобретения была положена задача по получению новых соединений, которые могли бы применяться для изготовления лекарственных средств.

Было установлено, что соединения формулы I и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Соединения формулы I представляют собой допаминные лиганды с избирательным действием по отношению к D4-рецептору по сравнению с таковым по отношению к D2- и D3-рецепторам (метод, аналогично описанному у Creese и др. в European Journ. Pharmacol. 46, стр. 377-381 (1977); с использованием ³Н-спироперидола в качестве лиганда для допаминных рецепторов и клонированных допаминных D4-, D3- и D2-peцепторов человека (источник информации: Receptor Biology Inc., Baltimore MD 21227, США)). Соединения по изобретению пригодны для лечения таких заболеваний, как шизофрения, когнитивные нарушения, состояния страха, депрессии, тошнота, поздняя дискинезия, нарушения функций желудочно-кишечного тракта или паркинсонизм. Они оказывают воздействие на центральную нервную систему, проявляя прежде всего дополнительное воздействие в качестве агонистов 5-НТ_1А и ингибирующее повторное поглощение 5-НТ. Указанные соединения проявляют далее свойства агонистов и антагонистов серотонина. Они подавляют связывание третированных серотонинных лигандов с гипокамповыми рецепторами (см. Cossery и др., European Journ. Pharmacol. 140 (1987), стр.143-155). Кроме того, при их применении наблюдаются изменения в накоплении ДОФА в полосатом теле и накоплении 5-НТР в N. Raphe (см. Seyfried и др., European Journ. Pharmacol. 160 (1989), стр.31-41). Далее они проявляют анальгетическое и гипотензивное действие; так, у подопытных крыс с введенным катетером, в состоянии бодрствования, со спонтанно повышенным артериальным давлением (штамм SHR/Oкамонто/NIH-MO-СНВ-Кисслегг: метод согласно Weeks и Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 103 (1960), стр. 646-648) давление, которое измеряли непосредственно после орального введения соединений, заметно снижалось. Предлагаемые соединения пригодны также для профилактики и лечения последствий перенесенного инсульта (apoplexia cerebri), в частности апоплексического удара и мозговой ишемии.

С учетом вышеизложенного соединения формулы I и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться в качестве лекарственных активных веществ для анксиолитиков, антидепрессантов, антипсихотических средств, нейролептических средств и/или противогипертонических средств, а также в качестве промежуточных продуктов для получения других лекарственных активных веществ.

Объектом изобретения являются производные пиперазина формулы I, равно как и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Остаток А представляет собой алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6, прежде всего с 1 или 2 С-атомами, предпочтительно метил, а также этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил. ОА представляет собой предпочтительно метокси, а также этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси. NHA представляет собой предпочтительно метиламино, а также этиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино или трет-бутиламино. NA₂ представляет собой предпочтительно диметиламино, а также N-этил-N-метиламино, диэтиламино, ди-н-пропиламино, диизопропиламино и ди-н-бутиламино. Исходя из этого, СО-NHA обозначает предпочтительно N-метилкарбамоил и N-этилкарбамоил; СО-NA₂ обозначает предпочтительно N,N-диметилкарбамоил или N,N-диэтилкарбамоил.

Остаток R¹ обозначает предпочтительно незамещенный либо однократно замещенный 3-тиенилом фенил, незамещеный либо однократно замещенный ОА, CN, CF₃, F, Br или С1 бифенил или 2-, 3- либо 4-пиридил, который особенно предпочтительно может быть замещен 3-тиенилом, фенилом, п-, м-или o-F-фенилом. Если R¹ представляет собой замещенный или незамещенный пиридил, то предпочтителен остаток 3-пиридил.

Остаток R² обозначает предпочтительно незамещенный либо одно-, дву-или трехкратно замещенный F, C1, Br, ОН, ОА, A, CONH₂, COA, CF₃, CN и/или NO₂ фенил либо соответственно замещенный Het, где Het предпочтительно может представлять собой 1,4-бензодиоксан, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, 2- или 3-пиразинил.

Для всего изобретения в целом справедливо то, что все остатки, как, например, Ph, которые неоднократно могут присутствовать в молекуле, могут иметь идентичные или разные значения.

В соответствии с этим объектом изобретения являются прежде всего те соединения формулы I, в которых по крайней мере один из названных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые из предпочтительных групп соединений могут быть представлены приведенными ниже формулами Iа-Iк, которые соответствуют формуле I и в которых не расшифрованные более подробно остатки имеют указанное в формуле I значение, однако при этом в Ia R¹ представляет собой в положении 5 замещенный 3-пиридил; в Iб R² представляет собой 2-пиримидинил; в Iв R¹ представляет собой фенил, а R² представляет собой незамещенный либо однократно замещенный пиридил или пиримидинил; в Iг R¹ представляет собой бифенил, а R² представляет собой незамещенный либо одно-, дву- или трехкратно замещенный фенил; в Iд R¹ представляет собой бифенил, а R² представляет собой незамещенный либо однократно замещенный 1,4-бензодиоксанил, бензофуранил, пиридил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил; в Ie R¹ имеет значение, указанное в Ia, a R² обозначает одно-, дву- или трехкратно замещенный фенил; в Iж R¹ имеет значение, указанное в Ia, a R² обозначает однократно замещенный либо незамещенный пиридил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил; в Iз R² представляет собой 2-пиримидинил, а R¹ обозначает мета-замещенный фенил или в положении 5 замещенный пирид-3-ил; в Iи R² представляет собой 2-пиримидинил, а R¹ обозначает замещенный фенил или замещенный пирид-3-ил, причем заместителями предпочтительно являются ОСН₃, F или 2- либо 3-тиенил; в Iк R¹ имеет значение, указанное в Ia, а заместителем является фенил или о- либо п-фторфенил.

Объектом изобретения является далее способ получения производных пиперазина формулы I и их солей, который отличается тем, что соединение формулы II в которой R² имеет указанное выше значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы III R¹-CH₂-L III в которой L представляет собой С1, Вr, I, ОН, O-СО-А, O-CO-Ph, O-SO₂-Ar, где Аr обозначает фенил или толил, а А обозначает алкил или другую реакционноспособно этерифицированную ОН-группу либо легко нуклеофильно замещаемую уходящую группу, и в которой R¹ имеет указанное выше значение, или что соединение формулы IV H₂N-R² IV в которой R² имеет указанное выше значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы V которой Х¹ и Х² могут иметь идентичное или разное значение либо обозначать С1, Вr, I, ОН или реакционноспособную функционально модифицированную ОН-группу, а R¹ имеет указанное выше значение, или что соединение формулы VI в которой R², Х¹ и Х² имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы VII R¹-CH₂-NH₂ VII в которой R¹ имеет указанное выше значение, или что какое-либо соединение, соответствующее формуле I, но содержащее вместо одного или нескольких атомов водорода одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных С-С-связей и/или C-N-связей, обрабатывают восстановителем, или что какое-либо соединение, соответствующее формуле I, но содержащее вместо одного или нескольких атомов водорода одну или несколько сольволизуемых групп, обрабатывают сольволизатором и/или, что при необходимости остаток R¹ и/или R² превращают в другой остаток R¹ и/или R² за счет того, что, например, ОА-группу расщепляют с образованием ОН-группы и/или дериватизируют CN-, СООН-, СООА-группу и/или, что, например, алкилируют первичный либо вторичный N-атом и/или, что полученное основание либо кислоту формулы I путем обработки кислотой либо основанием превращают в одну из их солей.

Реакции по получению соединений формулы I осуществляют в остальном по известным методам, как это описано в литературе (например, в основополагающих публикациях, таких как Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, изд. Georg Thieme Verlag, Штутгарт; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. , Нью-Йорк; выложенная заявка Германии DE-OS 4101686), а именно при соблюдении условий, известных и пригодных для проведения указанных реакций. При этом можно также использовать известные варианты, не указанные в данном описании более подробно.

Исходные вещества для предлагаемого способа при необходимости можно образовывать также in situ, не выделяя их при этом из реакционной смеси, а превращать их сразу в соединения формулы I.

Соединения формул II и III в принципе известны; неизвестные же соединения этих формул II и III могут быть легко получены аналогично получению известных соединений.

Производные пиперазина формулы II большей частью известны и их можно получить, например, взаимодействием бис(2-хлорэтил)амина или соответствующего хлорида аммония с производными анилина, аминонафталина либо аминобифенила формулы Ph'-NH₂ или с аминозамещенными гетероциклическими соединениями формулы Het-NH₂.

Пиридины, бензильные соединения, производные нафталина или бифенила формулы III, как правило, известны и большей частью являются коммерчески доступными продуктами. Наряду с этим указанные соединения могут быть получены электрофильным, а в определенных случаях также нуклеофильным ароматическим замещением из известных соединений. Однако прежде всего соединения формулы III можно получить за счет введения в соединениях формулы R¹-СН₃, например, путем радикального замещения, остатка L или за счет превращения в соединении формулы III имеющегося остатка L в другой остаток L. Так, например, можно этерифицировать ОН-группу либо осуществить ее нуклеофильное замещение галогеном.

Превращение соединений формул II и III осуществляют по методам, известным из литературы и используемым для алкилирования аминов. Из компонентов без присутствия растворителя можно готовить расплав при необходимости в закрытой трубе либо в автоклаве. Превращение указанных соединений можно осуществлять также в присутствии инертного (неактивного) растворителя. В качестве растворителей могут использоваться, например, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; кетоны, такие как ацетон, бутанон; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, N-бутанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амиды, такие как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон; нитрилы, такие как ацетонитрил, при определенных условиях также смеси этих растворителей друг с другом либо смеси с водой. Добавление связующего кислоту средства, например гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочно-земельного металла либо другой соли слабой кислоты щелочного или щелочно-земельного металла, предпочтительно калия, натрия либо кальция, или добавление органического основания, такого как триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин, либо добавление избыточного количества производного пиперазина формулы II может дать положительный эффект. Время реакции в зависимости от применяемых условий составляет от нескольких минут до 14 дней, а температура реакции находится в интервале от 0 до 150, обычно от 20 до 130^oС.

Соединения формулы I можно получить далее взаимодействием аминов формулы IV с соединениями формулы V. Амины формулы IV, как правило, известны. Кроме того, они могут быть получены, например, восстановлением соответствующих нитросоединений, а сами нитросоединения можно получить, как это общеизвестно, путем нитрирования ароматического углеводорода.

Получение соединений формулы V можно осуществлять, например, восстановлением диэфиров формулы алкил-ООС-СН₂-N(CH₂R¹)-СН₂-СОО-алкил до соединений формулы HO-CH₂-CH₂-N(CH₂R¹)-CH₂-CH₂-OH и при необходимости последующим взаимодействием с SOCl₂, соответственно с РВr₃.

Соединения формулы V могут быть получены также взаимодействием вторичных аминов формулы НN(CH₂-СН₂X¹)(СН₂-СН₂-Х²) с галогенидами формулы R¹-CH-Hal (Hal обозначает С1, Вr).

Далее для получения соединений формулы I можно также соединения формулы VI подвергать взаимодействию с аминами формулы VII. Соединения формулы VI по своей структуре сходны с соединениями формулы V и могут быть получены аналогичным путем. Сказанное справедливо для соединений формулы VII касательно аминов формулы V. Амины формулы VII, кроме того, можно получить также по известным методам синтеза первичных аминов, как, например, синтез Габриэля.

Взаимодействие соединений формул IV и V, соответственно VI с соединениями формулы VII осуществляют по известным из литературы и указанным выше методам алкилирования аминов.

Существует далее еще одна возможность получения соединений формулы I, состоящая в том, что форпродукт, содержащий вместо атомов водорода одну либо несколько восстанавливаемых групп и/или одну либо несколько дополнительных С-С-связей и/или C-N-связей, обрабатывают восстановителем, предпочтительно при температурах в интервале от -80 до +250^oС и в присутствии по меньшей мере одного инертного растворителя.

Восстанавливаемыми (заменяемыми на водород) группами являются прежде всего кислород в карбонильной группе, гидроксил, арилсульфонилокси (например, п-толуолсульфонилокси), N-бензолсульфонил, N-бензил или O-бензил.

В принципе возможно соединения, содержащие только одну из указанных выше групп, или соединения, содержащие рядом друг с другом две либо более таких групп, соответственно дополнительные связи, переводить путем восстановления в соединение формулы I; при этом одновременно можно восстанавливать заместители в группе I, содержащиеся в исходном соединении. Предпочтительно в этих целях используют выделяющийся водород или комплексные гидриды металлов; кроме того, осуществляют восстановление по Вольфу-Кишнеру, а также восстановление с помощью газообразного водорода при катализе переходными металлами.

Если в качестве восстановителя используют выделяющийся водород, то этот последний можно получить, например, обработкой металлов слабыми кислотами либо основаниями. Так, в частности, можно использовать смесь из цинка и едкого щелока либо смесь из железа и уксусной кислоты. Пригоден в этих целях также натрий или какой-либо другой щелочной металл, растворенный в спирте, таком как этанол, изопропанол, бутанол, амиловый либо изоамиловый спирт или фенол. Можно далее использовать сплав алюминия и никеля в водно-спиртовом растворе, необязательно с добавками этанола. Для образования выделяющегося водорода пригодна также амальгама натрия либо алюминия в водно-спиртовом или водном растворе. Реакцию можно проводить также в гетерогенной фазе, причем целесобразно с этой целью использовать водную и бензольную либо толуоловую фазу.

Особенно предпочтительно использовать в качестве восстановителя комплексные гидриды металлов, такие как LiAlH₄, NaBH₄, гидрид диизобутилалюминия или NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂, а также диборан, при необходимости с добавками катализаторов, таких как BF₃, AlCl₃ или LiBr. В качестве растворителей пригодными для этих целей являются прежде всего простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, ТГФ, диоксан, диглимы или 1,2-диметоксиэтан, а также углеводороды, такие как бензол. Для восстановления с помощью NaBH₄ в качестве растворителей пригодны в первую очередь спирты, такие как метанол или этанол, далее вода, а также водные спирты. Восстановление по этим методам осуществляют предпочтительно при температурах в интервале от -80 до +150^oС, прежде всего приблизительно от 0 до 100^oС. Особенно предпочтительно восстанавливать -СО-группы в амидах кислоты с помощью LiAlH₄ в ТГФ при температурах в интервале от приблизительно 0 до 66^oС до СН₂-групп.

Возможно далее одну или несколько карбонильных групп восстанавливать по методу Вольфа-Кишнера до СН₂-групп, например, путем обработки безводным гидразином в абсолютном этаноле при давлении и при температурах в интервале от 150 до 250^oС. В качестве катализатора предпочтительно применять алкоголят натрия. Технологию восстановления можно варьировать, используя для этого, в частности, метод Хуанг-Минлона, состоящего в том, что реакцию проводят с помощью гидрата гидразина в высококипящем, смешиваемом с водой растворителе, таком как диэтиленгликоль или триэтиленгликоль, в присутствии щелочи, такой как гидроксид натрия. Реакционную смесь при этом кипятят, как правило, в течение приблизительно 3-4 часов. Затем воду отгоняют и образовавшийся гидразон разлагают при температурах до порядка 200^oС. Восстановление по Вольфу-Кишнеру можно проводить также при комнатной температуре в диметилсульфоксиде с использованием гидразона.

Наряду с описанными выше вариантами восстановление в ряде случаев возможно осуществлять также, используя Н₂-газ в присутствии катализаторов на основе переходных металлов, как, например, никель Ренея или палладий. Таким путем можно, например, Cl, Br, I, SH, а в определенных случаях и ОН-группы заменять на водород. Точно так же нитрогруппы путем каталитического гидрирования с помощью Pd/H₂ в метаноле могут быть превращены в NH₂-группы.

Соединения, соответствующие в целом формуле I, но содержащие вместо одного или нескольких Н-атомов одну или несколько сольволизуемых групп, могут подвергаться сольволизу, прежде всего гидролизу, с получением в результате соединений формулы I. Исходные вещества для сольволиза можно получить, например, по реакции, в которой используют соединения формулы II, соответствующие формуле III, но содержащие вместо одного или нескольких Н-атомов одну или несколько сольволизуемых групп.

Далее существует возможность соединение формулы I по известным методам превращать в какое-либо другое соединение формулы I.

Соединения формулы I, где R¹ представляет собой остаток, замещенный CONH₂, CONHA либо CONA₂, могут быть получены дериватизацией соответствующих замещенных соединений формулы I, осуществляемой путем частичного гидролиза. Возможно далее цианзамещенные соединения формулы I сначала гидролизовать до кислот, а затем эти кислоты амидировать первичными либо вторичными аминами. Предпочтительно подвергать свободную карбоновую кислоту взаимодействию с амином в условиях синтеза пептидов. Эта реакция успешно протекает предпочтительно в присутствии средства дегидратации, например карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид или N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид, ангидрида пропанфосфоновой кислоты (ср. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), дифенилфосфорилазида или 2-этокси-N-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина, в инертном растворителе, например в галоидированном углеводороде, таком как дихлорметан, в простом эфире, таком как ТГФ или диоксан, в амиде, таком как ДМФ или диметилацетамид, в нитриле, таком как ацетонитрил, при температурах в интервале от приблизительно -10 до 40^oС, предпочтительно от 0 до 30^oС.

Однако особенно предпочтительно работать в обратном порядке, а именно: за счет отщепления воды, исходя из амидов, например, с помощью тpиxлopaцeтилxлopидa/Et₃N [см. Synthesis (2), 184 (1985)] или POCl₃ [см. Journ. Org. Chem. 26, 1003 (1961)], получать нитрилы.

Полученное основание формулы I может быть переведено с помощью кислоты в соответствующую кислотно-аддитивную соль. Для осуществления такого превращения пригодны кислоты, которые образуют физиологически приемлемые соли. Так, в этих целях могут использоваться неорганические кислоты, например серная кислота, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, азотная кислота, сульфаминовая кислота, а также органические кислоты, в частности алифатические, ациклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- либо многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2-фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- либо этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и нафталиндисульфокислоты и лаурилсерная кислота.

Свободные основания формулы I при необходимости могут высвобождаться из их солей путем обработки сильными основаниями, такими как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, при условии, что в молекуле не представлены другие ацидные группы. В тех случаях, когда соединения формулы I содержат свободные кислотные группы, путем обработки основаниями также можно обеспечить образование соли. В качестве оснований для указанных целей пригодны гидроксиды щелочных металлов, гидроксиды щелочно-земельных металлов либо органические основания в виде первичных, вторичных или третичных аминов.

Объектом изобретения является далее применение соединений формулы I и их физиологически приемлемых солей для приготовления фармацевтических композиций, прежде всего по "не химической" технологии. С этой целью из них совместно с по меньшей мере одним носителем либо вспомогательным веществом, а при необходимости в сочетании с одним или несколькими другими активными веществами могут изготавливаться соответствующие препаративные формы.

Объектом изобретения являются далее средства, прежде всего фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологических приемлемых солей. Эти композиции могут применяться в качестве лекарственных средств в медицине и ветеринарии. В качестве носителей в этих композициях могут рассматриваться органические или неорганические вещества, пригодные для энтерального (например, орального), парентерального или местного применения и не вступающие в реакцию с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатины, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелины. Для энтерального введения пригодны прежде всего таблетки, драже, капсулы, сиропы, микстуры, капли или суппозитории, для парентерального введения - растворы, предпочтительно масляные либо водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплататы, для местного применения - мази, кремы или пудра. Новые соединения можно подвергать лиофилизации и полученные лиофилизаты могут применяться, например, для приготовления инъекционных препаратов. Указанные композиции можно стерилизовать и/или вводить в их состав вспомогательные вещества, такие как антиадгезивы, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферные вещества, красители, вкусовые добавки и/или ароматизаторы. При необходимости они могут содержать также одно или несколько других биологически активных веществ, например один или несколько витаминов.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут применяться при терапевтическом лечении тела человека и животных и при борьбе с болезнями. Они пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как состояния психического напряжения, депрессии, состояния страха, шизофрения, нарушения функций желудочно-кишечного тракта, тошнота, поздняя дискинезия, паркинсонизм и/или психозы, и побочных действий при лечении гипертонии (например, с помощью -метилдофа). Кроме того, предлагаемые соединения могут найти применение в эндокринологии и гинекологии, например для терапии акромегалии, гипогонадизма, вторичной аминореи, предменструального синдрома, нежелательной пуэрперальной (послеродовой) лактации, далее для профилактики и терапии церебральных расстройств (например, мигренях), прежде всего в гериатрии, аналогично тому, как это имеет место при применении некоторых эрготалкалоидов и для борьбы с последствиями перенесенного инсульта (apoplexia cerebri), в частности апоплексического удара и мозговой ишемии. При этом субстанции по изобретению, как правило, назначают для приема аналогично известным, коммерчески доступным препаратам (как, например, бромокриптин, дигидроэргокорнин и др.), предпочтительно в дозировках от 0,2 до 500 мг, прежде всего от 0,2 до 50 мг на одну разовую дозу. Суточная доза составляет предпочтительно от приблизительно 0,001 до 10 мг/кг веса тела. Низкие дозировки составляют от приблизительно 0,2 до 500 мг, прежде всего от 0,2 до 50 мг на одну разовую дозу. Суточная доза составляет предпочтительно от приблизительно 0,001 до 10 мг/кг веса тела. Низкие дозировки (приблизительно 0,2-1 мг на одну разовую дозу; приблизительно 0,001-0,005 мг/кг веса тела) рекомендуется применять при этом прежде всего в качестве средств против мигрени; касательно других показаний предпочтительно назначать дозировки от 10 до 50 мг на один прием. Однако назначаемая тому или иному пациенту соответствующая доза зависит от различных факторов, например от эффективности применяемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, особенностей пищи, времени и специфики назначения, от скорости выделения, комбинации лекарственных средств и степени тяжести соответствующего заболевания, требующего данной терапии. Предпочтителен оральный прием.

В нижеследующих примерах понятие "обычная переработка" означает, что в случае необходимости добавляют воду, экстрагируют дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и очищают посредством хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации. Все температуры указаны в ^oС. R_f-показатели получали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле. М⁺ +1-характеристики определяли методом МС (FAB) [масс-спектроскопия с бомбардировкой ускоренными атомами].

Пример 1 2,04 г 3-хлорметил-5-фенилпиридина ("А") [получаемого, например, радикальным хлорированием 3-метил-5-фенилпиридина] и 1,62 г 1-фенилпиперазина растворяют в 200 мл ацетонитрила и перемешивают в течение шести часов при комнатной температуре. После обычной переработки получают 1-фенил-4- [(5-фенил-3-пиридил)метил]пиперазин с t_пл 83-85^oС.

Аналогичным путем взаимодействием соединения "А" с 1-(2-фторфенил)пиперазином получают 1-(2-фторфенил)-4-[(5-фенил-3-пиридил) метил] пиперазин, тригидрохлорид, t_пл 217-219^o С; с 1-(2-метоксифенил)пиперазином получают 1-(2-метоксифенил)-4-[(5-фенил-3-пиридил) метил] пиперазин, дигидрат тригидрохлорида, t_пл 235-236^oС; с 1-(2-пиридил)пиперазином получают 1-(2-пиридил)-4-[(5-фенил-3-пиридил) метил] пиперазин, t_пл 103-105^oС; с 1-(3-трифторметилфенил)пиперазином получают 1-(3-трифторметилфенил)-4-[ (5-фенил-3-пиридил) метил] пиперазин, тригидрохлорид, t_пл 216-219^oС.

Аналогичным путем взаимодействием 2-хлорметил-4-фенилпиридина с 1-фенилпиперазином получают 1-фенил-4-[(4-фенил-2- пиридил) метил] пиперазин; с 1-(2-фторфенил)пиперазином получают 1-(2-фторфенил)-4-[(4-фенил-2-пиридил) метил] пиперазин; с 1-(2-метоксифенил)пиперазином получают 1-(2-метоксифенил)-4- [(4-фенил-2-пиридил)метил] пиперазин; с 1-(2-пиридил)пиперазином получают 1-(2-пиридил)-4-[(4-фенил-2-пиридил) метил] пиперазин; с 1-(3-трифторметилфенил)пиперазином получают 1(3-трифторметилфенил)-4- [(4-фенил-2-пиридил) метил] пиперазин; с 1-(2-пиримидинил)пиперазином получают 1-(2-пиримидинил)-4-[(4-фенил-2-пиридил) метил] пиперазин.

Аналогичным путем взаимодействием 2-хлорметил-4- (4-фторфенил)пиридина с 1-фенилпиперазином получают 1-фенил-4-[(4-(4-фторфенил)-2-пиридил) метил] пиперазин; с 1-(2-фторфенил)пиперазином получают 1-(2-фторфенил)-4- [(4-(4-фторфенил) -2-пиридил)метил] пиперазин; с 1-(2-метоксифенил)пиперазином получают 1-(2-метоксифенил)-4-[(4-(4-фторфенил) -2-пиридил)метил] пиперазин; с 1-(2-пиридил)пиперазином получают 1-(2-пиридил)-4-[4-(4- фторфенил) -2-пиридил)метил] пиперазин; с 1-(3-трифторметилфенил)пиперазином получают 1-(3-трифторметилфенил) -4- [(4- (4-фторфенил) -2-пиридил)метил] пиперазин; с 1-(2-пиримидинил)пиперазином получают 1-(2-пиримидинил)-4-[(4-(4-фторфенил)-2-пиридил)метил] пиперазин, дигидрат тригидрохлорида, t_пл 193-195^oС; с 1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазином получают 1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-[(4-(4-фторфенил)-2-пиридил)метил] пиперазин.

Пример 2 Аналогично примеру 1, исходя из 1,10 г 3-хлорметил-5-(4-фторфенил) пиридина ("Б") [получаемого, например, радикальным хлорированием 3-метил-5-(4-фторфенил)пиридина], взаимодействием с 0,82 г 1-(2-пиримидинил)пиперазина в 200 мл ацетонитрила при комнатной температуре после обычной переработки получают 1-(2-пиримидинил)-4-[(5-(4-фторфенил)-3-пиридил) метил] пиперазин, t_пл 97-98^oC.

Аналогичным путем взаимодействием соединения "Б" с 1-(1,4-бензодиоксан-6-ил)пиперазином получают 1-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-4-[(5-(4-фторфенил)-3-пиридил)метил] пиперазин, тригидрохлорид, t_пл 256-259^oС; с 1-(4-нитрофенил)пиперазином получают 1-(4-нитрофенил-4-[(5-(4- фторфенил)-3-пиридил) метил] пиперазин, дигидрохлорид, t_пл 264^oС; с 1-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)пиперазином получают 1-(3,5-дихлор-4-метоксифенил) -4-[(5-(4-фторфенил)-3-пиридил) метил] пиперазин, дигидрохлорид, t_пл 163^oС; с 1-(4-метоксифенил)пиперазином получают 1-(4-метоксифенил)-4-[(5- (4-фторфенил) -3-пиридил) метил] пиперазин, тригидрохлорид, t_пл 211^oС; с 1-(3,4-диметоксифенил)пиперазином получают 1-(3,4-диметоксифенил)-4-[(5- (4-фторфенил) -3-пиридил) метил] пиперазин, тригидрохлорид, t_пл 244^oС; с 1-(2-фторфенил)пиперазином получают 1-(2-фторфенил)-4-[(5-(4- фторфенил)-3-пиридил) метил] пиперазин, дигидрохлорид, t_пл 210^oС; с 1-(3,5-диметил-4-метоксифенил)пиперазином получают 1-(3,5-диметил-4-метоксифенил) -4- [(5- (4-фторфенил) -3-пиридил) метил] пиперазин, тригидрохлорид, t_пл 251^oС; с 1-(2-нитрофенил)пиперазином получают 1-(2-нитрофенил)-4-[(5-(4- фторфенил)-3-пиридил) метил] пиперазин, дигидрохлорид, t_пл 247^oС; с 1-(3-хлор-5-трифторметилпирид-2-ил)пиперазином получают 1-(3-хлор-5-трифторметилпирид-2-ил) -4-[(5-(4-фторфенил)-3-пиридил) метил] пиперазин, дигидрохлорид, t_пл 153^oС; с 1-(3-метоксифенил)пиперазином получают 1-(3-метоксифенил)-4-[(5- (4-фторфенил) -3-пиридил) метил] пиперазин, тригидрохлорид, t_пл 232^oС; с 1-(2-гидроксифенил)пиперазином получают 1-(2-гидроксифенил)-4-[(5- (4-фторфенил) -3-пиридил) метил] пиперазин, дигидрохлорид, t_пл 239^oС; с 1-(2-пиразинил)пиперазином получают 1-(2-пиразинил)-4-[(5-(4-фторфенил)-3-пиридил) метил] пиперазин, гидрат дигидрохлорида, t_пл 140^oС; с 1-(4-фторфенил) пиперазином получают 1-(4-фторфенил)-4- [(5-(4-фторфенил)-3-пиридил) метил] пиперазин, дигидрохлорид, t_пл 181^oC; с 1-(3-трифторметил-4-хлорфенил)пиперазином получают 1-(3-трифторметил-4-хлорфенил) -4-[(5-(4-фторфенил)-3-пиридил) метил] пиперазин, сесквигидрохлорид, t_пл 230^oС; с 1-(2-метилфенил) пиперазином получают 1-(2-метилфенил)-4-[(5-(4-фторфенил)-3-пиридил) метил] пиперазин, дигидрохлорид, t_пл 258^oС; с 1-(4-хлорфенил)пиперазином получают 1-(4-хлорфенил)-4-[(5-(4-фторфенил)-3-пиридил)метил]пиперазин, гидрат дигидрохлорида, t_пл 135^oС; с 1-(2-пиридил)пиперазином получают 1-(2-пиридил)-4-[(5-(4-фторфенил)-3-пиридил)метил]пиперазин, дигидрат тригидрохлорида, t_пл 203^oС; с 1-(2-пиримидинил)пиперазином получают 1-(2-пиримидинил)-4- [(5-(4-фторфенил)-3-пиридил)метил]пиперазин, малеат, t_пл 172^oС; с 1-(3-трифторметилфенил)пиперазином получают 1-(3-трифторметилфенил) -4-[(5-(4-фторфенил)-3-пиридил) метил] пиперазин, сесквигидрохлорид, t_пл 237^oС; с 1-(4-метилкарбонилфенил)пиперазином получают 1-(4-метилкарбонилфенил) -4-[(5-(4-фторфенил)-3-пиридил) метил] пиперазин, сесквигидрохлорид, t_пл 211^oC; с 1-фенилпиперазином получают 1-фенил-4-[(5-(4-фторфенил)-3-пиридил) метил] пиперазин, гидрат дигидрохлорида, t_пл 207^oС.

Пример 3 Аналогично примеру 1, исходя из 3-бифенилилметилхлорида ("В") [получаемого, например, радикальным замещением 3-метилбифенила], взаимодействием с 1-(2-метоксифенил)пиперазином получают 1-(2-метоксифенил)-4-(3-бифенилилметил)пиперазин, малеат, t_пл 158-160^oС. Аналогичным путем взаимодействием соединения "В" с 1-фенилопиперазином получают 1-фенил-4- (3-бифенилилметил) пиперазин, малеат, t_пл 181-183^oС; с 1-(4-цианфенил)пиперазином получают 1-(4-цианфенил)-4-(3-бифенилилметил) пиперазин, t_пл 139^oС; с 1-(2-метокси-5-аминокарбонилфенил)пиперазином получают 1-(2-метокси-5-аминокарбонилфенил) -4-(3-бифенилилметил) пиперазин, дигидрохлорид, t_пл 193-196^oС; с 1-(2-метокси-5-цианфенил)пиперазином получают 1-(2-метокси-5-цианфенил)-4-(3-бифенилилметил)пиперазин, гидрохлорид, t_пл 227-229^oС.

Пример 4 К суспензии из 200 мг NaOH (твердого) в 22 мл диметилового эфира диэтиленгликоля при температуре 100^oС добавляют при перемешивании 1,0 г 2-[4-(3-бромбензил)пиперазино] пиримидина, 0,72 г 4-трифторметилбензолбороновой кислоты, 56 мг тетракистрифенилфосфинпалладия, суспендированные в 10 мл диметилового эфира диэтиленгликоля. Затем нагревают до 150^oС и продолжают перемешивание в течение 1,5 часов. После охлаждения реакционную смесь смешивают с 50 мл полуконцентрированного водного раствора НС1 и дважды экстрагируют порциями по 10 мл дихлорметана соответственно, сушат над Na₂SO₄ и удаляют растворитель. Остаток растворяют с помощью небольшого количества простого эфира и хроматографируют на силикагеле простым эфиром/петролейным эфиром в соотношении 3:2. В результате получают 1-(2-пиримидинил)-4-(4'-трифторметил-3-бифенилилметил)пиперазин в виде масла, R_f= 0,44 (простой эфир/петролейный эфир 3:2). После обработки эфирным раствором НС1 получают гидрохлорид 1-(2-пиримидинил) -4-(4'-трифторметил-3-бифенилилметил)пиперазина.

Пример 5 К раствору из 0,75 мл 3-бромтиофена в 1 мл простого эфира при температуре -78^oС добавляют по каплям 5,2 мл н-бутиллития, что соответствует 8,3 ммолям, и перемешивают в течение 15 минут. Затем добавляют 1,8 г ZnBr₂, суспендированных в 3 мл ТГФ/простого эфира (в соотношении 1:1), и дают нагреться до комнатной температуры. Далее перемешивают в течение 30 минут до образования двух фаз, повторно охлаждают и добавляют 11,2 мг PdCl₂ (dppf). Перемешивание продолжают еще в течение примерно 12 часов, давая при этом температуре возрасти до комнатной температуры.