Производное 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола, способ его получения, фармацевтическая композиция и промежуточное соединение

Производное 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола, способ его получения, фармацевтическая композиция и промежуточное соединение

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола формулы I, в которой R¹ означает атом водорода, С_1-4 алкильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, С_1-4 алкоксигруппы, (С_1-4 алкил) аминогруппы и ди(С_1-4 алкил)аминогруппы; или группы формулы (а) Z означает атом водорода или С_1-4 алкоксигруппу, R⁰ означает группу формулы Alk-NR⁴R⁵, где Alk является алкиленовой группой, имеющей прямую или разветвленную С_1-6 цепь, один из R² и R³ является аминогруппой, а другой является аминогруппой или 5-6-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один или два атом(ов) азота и/или кислорода и присоединенной через ее атом азота, причем указанная гетероциклическая группа может быть замещена С_1-4 алкильной группой, фенильной группой или галогенофенильной группой, или последний из R² и R³ является группой формулы - SR. Соединения оказывают влияние на сердце и центральную нервную систему. Описан также способ получения новых соединений, промежуточные продукты и фармацевтические композиции на основе новых соединений. 4 c. и 14 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к новым производным 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола, способу их получения и фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве активного ингредиента. Эти новые соединения оказывают влияние на систему кровообращения и сердце, а также на центральную нервную систему.

Более конкретно, изобретение относится к новым производным 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола формулы где R¹ означает атом водорода, C_1-4 алкильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, С_1-4 алкоксигруппы, (С_1-4 алкил)аминогруппы и ди(С_1-4 алкил)аминогруппы; или группу формулы где Z означает атом водорода или С_1-4 алкоксигруппу, R⁰ означает группу формулы Alk-NR⁴R⁵ где Alk является алкиленовой группой, имеющей прямую или разветвленную C_1-6 цепь, R⁴ и R⁵ означают, независимо друг от друга, атом водорода, С_2-6 алкенильную группу, С_1-8 алкильную группу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, (C_1-4 алкил)аминогруппы, ди(С_1-4 алкил)аминогруппы, фенильной группы - причем последняя может быть замещена от 1 до 3 С_1-4 алкоксигруппой(группами) - и 5-ти- или 6-ти-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один или более атом(ов) азота или атом азота и атом кислорода, и присоединенной через ее атом азота, причем указанная гетероциклическая группа может быть замещена C_1-4 алкильной группой, или R⁴ и R⁵ образуют совместно с соседним атомом азота и, возможно, еще с одним или более атомом(атомами) азота и/или кислорода, и/или серы от 5-ти до 10-ти-членную насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена С_1-4 алкильной группой или фенильной группой, причем последняя может быть замещена С_1-4 алкоксигруппой, один из R² и R³ является аминогруппой, а другой является аминогруппой или от 5-ти до 10-ти-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один или более атом(ов) азота и/или кислорода, и/или серы, и присоединенной через ее атом азота, причем указанная гетероциклическая группа может быть замещена C_1-4 алкильной группой, фенильной группой или галогенофенильной группой, или последний из R² и R³ является группой формулы -SR, где R означает C_1-8 алкильную группу, С_2-6 алкенильную группу или С_2-6 алкинильную группу, причем алкильная группа может быть замещена фенильной группой или галогенофенильной группой, и одна или обе аминогруппы могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы, фенил(С_1-4 алкильной) группы или галогенофенил(С_1-4 алкильной)группы, и их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот.

Производные 1,3,4-тиадиазола, замещенные в положении 2 замещенной морфолиновой группой, описаны в заявке на Европейский патент 123473. Эти известные соединения обладают противоопухолевым действием. 2-амино-1,3,4-тиадиазолы, замещенные аминоалкильной группой в положении 5, известны из WO 92/22541. 2-амино-1,3,4-тиадиазолы, замещенные аминоалкилмеркаптогруппой в положении 5, описаны в WO 92/22542. Эти известные производные тиадиазола подходят для лечения заболеваний центральной нервной системы и гипертензии.

Синтез производных 2-(3-метилтио-5-амино-1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола, имеющих замещенную меркаптогруппу в тиадиазольном кольце, описан в J. Het. Chem., 30, 333-343 (1993) без какого-либо указания на их возможное биологическое действие.

Цель настоящего изобретения состояла в получении новых производных 1,3,4-тиадиазола, обладающих кардиозащитным действием и/или влияющих на центральную нервную систему.

Указанная цель была достигнута благодаря получению новых производных 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола формулы I.

В описании и формуле изобретения в обозначениях заместителей под атомом галогена следует понимать в первую очередь атом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительней атом фтора, хлора или брома.

С_1-4 алкильная группа является метильной, этильной, н-пропильной, изопропильной, н-бутильной, втор-бутильной, трет-бутильной или изобутильной группой. Предпочтительней, если C_1-4 алкильная группа является метильной, этильной или изопропильной группой.

С_1-6 алкильная группа может быть в дополнение к вышеуказанным алкильным группам, н-пентильной, 2-метилбутильной, н-гексильной, 2,2-диметилбутильной или 2,3-диметилбутильной группой и т.д.

В дополнение к вышеуказанным алкильным группам C_1-8 алкильная группа может быть, например, н-гептильной, 2-метилгексильной, н-октильной или 2,2-ди-метилгексильной группой и т.д.

С_2-6 алкенильная группа может быть, например, винильной, аллильной, 3-бутен-1-ильной, 2-бутен-1-ильной, 3-пентен-2-ильной, 4-пентен-2-ильной, 3-гексен-1-ильной, 4-гексен-1-ильной, 5-гексен-1-ильной, 2-гексен-1-ильной группой и т.д. Предпочтительней, С_2-6 алкенильная группа является аллильной группой.

С_2-6 алкинильная группа может быть, например, этинильной, пропаргильной, 2-бутин-1-ильной, 3-бутин-1-ильной, 2-пентин-1-ильной, 3-пентин-1-ильной, 4-пентин-1-ильной, 3-гексин-1-ильной или 5-гексин-1-ильной группой и т.д. Предпочтительней, если С_2-6 алкинильная группа является пропаргильной группой.

C_1-4 алкоксигруппа является, в первую очередь, метокси-, этокси- н-пропокси- или н-бутоксигруппой, предпочтительней, метоксигруппой.

Под от 5-ти до 10-ти-членной насыщенной гетероциклической группой подразумевают гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, где гетероатомом (гетероатомами) может (могут) быть атом(ы) азота и/или кислорода, и/или серы, такую как пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, пиперазинильную, имидазолидинильную, пиримидинильную, пиразолидинильную, гексаметиленимин-1-ильную, гептаметиленимин-1-ильную группу и т.д. Предпочтительней, указанная гетероциклическая группа является пиперидинильной, пиперазинильной или морфолин-1-ильной группой.

Под 5-ти или 6-ти-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один или более атом(ов) азота или атом азота и атом кислорода подразумевают предпочтительней пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или морфолинильную группу.

Под фармацевтически приемлемой солью присоединения кислоты подразумевают соль присоединения кислоты, образованную с помощью фармацевтически подходящей неорганической кислоты, такой как соляная, серная, фосфорная и т.д., или фармацевтически подходящей органической кислоты, такой как уксусная, фумаровая, молочная, яблочная, винная кислота и т.д.

Изобретение включает любые таутомерные формы соединений формулы I и их смеси.

Подгруппа новых соединений формулы I состоит из производных 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, где R¹ означает атом водорода, C_1-4 алкильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, С_1-4 алкоксигруппы, (C_1-4 алкил)аминогруппы и ди(С_1-4 алкил)аминогруппы, один из R² и R³ является аминогруппой, а другой является аминогруппой или от 5-ти до 10-ти-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один или более атом(ов) азота и/или кислорода, и/или серы, и присоединенной через ее атом азота, причем указанная гетероциклическая группа может быть замещена C_1-4 алкильной группой, фенильной группой или галогенофенильной группой, или последний из R² и R³ является группой формулы -SR, где R означает C_1-8 алкильную группу, С_2-6 алкенильную группу или С_2-6 алкинильную группу, причем алкильная группа может быть замещена фенильной группой или галогенофенильной группой, и одна или обе аминогруппы могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы, фенил(С_1-4 алкильной) группы или галогенофенил(С_1-4 алкильной)группы.

Другая подгруппа новых соединений формулы I состоит из производных 5-фенил-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола формулы где R⁰ означает группу формулы Alk-NR⁴R⁵ где Alk является алкиленовой группой, имеющей прямую или разветвленную C_1-6 цепь, R⁴ и R⁵ означают, независимо друг от друга, C_1-6 алкильную группу или С_2-6 алкенильную группу, или R⁴ и R⁵ образуют совместно с соседним атомом азота и, возможно, с еще одним или более атомом(атомами) азота и/или кислорода, и/или серы от 5-ти до 10-ти-членную насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена С_1-4 алкильной группой или фенильной группой, причем последняя может быть замещена C_1-4 алкоксигруппой, Z означает атом водорода или С_1-4 алкоксигруппу, один из R² и R³ является аминогруппой, а другой является аминогруппой или от 5-ти до 10-ти-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один или более атом(ов) азота и/или кислорода, и/или серы, и присоединенной через ее атом азота, причем указанная гетероциклическая группа может быть замещена C_1-4 алкильной группой, фенильной группой или галогенофенильной группой, или последний из R² и R³ является группой формулы -SR, где R означает C_1-8 алкильную группу, С_2-6 алкенильную группу или С_2-6 алкинильную группу, причем алкильная группа может быть замещена фенильной группой или галогенофенильной группой, и одна или обе аминогруппы могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы, фенил(С_1-4 алкильной) группы или галогенофенил(С_1-4 алкильной)группы и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот.

Еще одна подгруппа новых соединений формулы I состоит из производных 5-(аминоалкоксифенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола формулы где один из R² и R³ является аминогруппой, а другой является аминогруппой или от 5-ти до 10-ти-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один или более атом(ов) азота и/или кислорода, и/или серы, и присоединенной через ее атом азота, причем указанная гетероциклическая группа может быть замещена C_1-4 алкильной группой, фенильной группой или галогенофенильной группой, или последний из R² и R³ является группой формулы -SR, где R означает C_1-8 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу или С_2-6 алкинильную группу, причем алкильная группа может быть замещена фенильной группой или галогенофенильной группой, и одна или обе аминогруппы могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы, фенил(С_1-4 алкильной) группы и галогенофенил(С_1-4 алкильной)группы, Alk является C_1-6 алкиленовой группой, R⁴ и R⁵ означают, независимо друг от друга, атом водорода или C_1-8 алкильную группу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, (С_1-4 алкил)аминогруппы, ди-(С_1-4 алкил)аминогруппы, фенильной группы - причем последняя может быть замещена от 1 до 3 C_1-4 алкоксигруппой(группами) - и 5-ти- или 6-ти-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один или более атом(ов) азота или атом азота и атом кислорода, и присоединенной через ее атом азота, причем указанная гетероциклическая группа может быть замещена С_1-4 алкильной группой, и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот.

Предпочтительные новые соединения формулы I являются производными 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола, где R¹ означает атом водорода, метильную, этильную или фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, метоксигруппы и диметиламиногруппы, R² означает аминогруппу, которая может быть замещена галогенобензильной группой, R³ означает пиперидин-1-ильную, пиперазин-1-ильную, морфолин-1-ильную или 4-метилпиперазин-1-ильную группу или группу формулы -SR, где R является метильной группой, и их фармацевтически приемлемыми солями присоединения кислот.

Среди новых соединений формулы Iа предпочтительными являются производные 5-фенил-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола, где R⁰ означает группу формулы Alk-NR⁴R⁵, где Alk является этиленовой или пропиленовой группой, R⁴ и R⁵ означают, независимо друг от друга, C_1-3 алкильную группу, или R⁴ и R⁵ совместно с соседним атомом азота образуют пирролидинильную группу, R² является аминогруппой, R³ является аминогруппой или пиперидинильной, или 4-метилпиперазинильной группой, причем указанные группы присоединены через атом азота, или группой формулы -SR, где R является C_1-3 алкильной группой, и аминогруппа может быть замещена двумя метальными группами или двумя аллильными группами, Z означает атом водорода, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

Среди новых соединений формулы Ib предпочтительными являются производные 5-(аминоалкоксифенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола, где R⁴ означает атом водорода или C_1-2 алкильную группу, R⁵ означает этильную группу, замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, диметоксифенильной группы и морфолиновой группы, R² является аминогруппой, R³ является пиперидильной группой или группой формулы -SR, где R является C_1-3 алкильной группой, Alk является С_2-3 алкиленовой группой, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

Особо предпочтительными соединениями формулы I являются следующие: 1. 2-/5-амино-3-(4-метилпиперазино)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/-5-(2,6-дихлорфенил)-1,3,4-тиадиазол, 2. 2-(5-амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-/3-(3-диметиламинопропокси)фенил/-1,3,4-тиадиазол, 3. 2-(5-амино-3-диметиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-/2-(3-диметиламинопропокси)фенил/-1,3,4-тиадиазол, 4. 2-/5-амино-3-(2-метилэтилтио)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/-5-/2-(3-диметиламинопропокси)-фенил/-1,3,4-тиадиазол, 5. 2-(5-амино-3-пиперидино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-/2-(3-диметиламинопропокси)фенил/-1,3,4-тиадиазол, 6 2-(5-амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-/4-(2-диметиламиноэтокси)фенил/-1,3,4-тиадиазол, 7. 2-(5-амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-/2-(3-пирролидинопропокси)фенил/-1,3,4-тиадиазол, 8. 2-(5-амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-[2-/3-ди(2-метилэтил)аминопропокси/-фенил]-1,3,4-тиадиазол, 9. 2-/5-амино-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/-5-/4-(3-диметиламино-пропокси)фенил/-1,3,4-тиадиазол, 10. 2-(5-амино-3-диаллиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-/2-(3-диметиламинопропокси)фенил/-1,3,4-тиадиазол, 11. 2-(5-амино-3-пирролидино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-/2-(3-диметиламинопропокси)фенил/-1,3,4-тиадиазол, 12. 2-(5-амино-3-пиперидино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-{2-[2-/2-этил-2-(2-гидроксиэтил)-амино/этокси]фенил}-1,3,4-тиадиазол, 13. 2-(5-амино-3-пиперидино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-[2-/2-(2-морфолиноэтил)амино/-этокси]фенил-1,3,4-тиадиазол, 14. 2-(5-амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-{ 2-[3-метил-3-/2-(3,4-диметокси-фенилэтил)амино/пропокси]фенил}-1,3,4-тиадиазол, 15. 2-(5-амино-3-пиперидино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-{2-[3-метил-3-/2-(3,4-диметокси-фенилэтил)амино/пропокси]фенил}-1,3,4-тиадиазол, 16. 2-/5-амино-3-(1-метилэтилтио)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/-5-{ 2-[3-метил-3-/2-(3,4-диметоксифенилэтил)амино/пропокси]-фенил}-1,3,4-тиадиазол, 17. 2-(5-амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-{ 3-[3-метил-3-/2-(3,4-диметокси-фенилэтил)амино/пропокси]фенил}-1,3,4-тиадиазол, 18. 2-(5-амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-{ 4-[3-метил-3-/2-(3,4-диметокси-фенилэтил)амино/пропокси] фенил}-1,3,4-тиадиазол, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

Производные 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола по настоящему изобретению получают: а) циклизацией гидразона тиокарбоновой кислоты формулы где R¹, R² и R³ такие, как указано выше, окисляющим агентом; или b) реакцией гидразида тиокарбоновой кислоты формулы где R² и R³ такие, как указано выше, с ортоэфиром формулы где R¹ такой, как указано выше, R¹¹ означает отщепляемую группу; или с) реакцией фенола формулы где R², R³ и Z такие, как указано выше, с аминоалкилгалогенидом формулы где Alk, R⁴ и R⁵ такие, как указано при описании R¹, Hal означает атом галогена, для получения соединения формулы I, где R¹ означает группу формулы a, R², R³, R⁰ и Z такие, как указано в п.1 формулы изобретения; или d) реакцией галогенида формулы где R², R³ и Z такие, как указано выше, Alk такой, как указано при описании R¹, Hal означает атом галогена, с амином формулы где R⁴ и R⁵ такие, как указано при описании R¹, для получения соединения формулы I, где R¹ означает группу формулы a, R², R³, R⁰ и Z такие, как указано в п.1 формулы изобретения; и, если необходимо, превращают полученное таким образом соединение формулы I в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или выделяют соединение формулы I из его соли.

В способе а) используют неорганический или органический окисляющий агент.

В качестве неорганического окисляющего агента используют галогенид тяжелого металла, такой как хлорид железа(III), хлорид ртути(II), хлорид свинца(VI), пентахлорид сурьмы, хлорид таллия(III), предпочтительней хлорид железа(III).

В качестве органического окисляющего агента используют производное бензохинона, такое как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ), тетрахлор-1,4-бензохинон (п-хлоранил), 2,3-дихлор-1,4-дигидроксиантрахинон, 6,7-дихлор-1,4-дигидроксиантрахинон или 2,3-дихлор-5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинон, предпочтительней 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ).

Окисление гидразонов тиокарбоновой кислоты формулы II неорганическим окисляющим агентом проводят в полярном растворителе, таком как вода, уксусная кислота, метанол, ацетонитрил или диметилформамид, предпочтительней в смеси воды и уксусной кислоты, при температуре от -10^oС до 120^oС, предпочтительней от 20^oС до 100^oС, в течение от 0,05 до 12 часов, предпочтительней от 0,25 до 2 часов.

Реакцию закрытия кольца с использованием органического окисляющего агента проводят в растворителе, который является инертным по отношению к компонентам реакционной смеси, предпочтительней в тетрагидрофуране, при температуре от 0^oС до 80^oС, предпочтительней от 15^oС до 20^oС, в течение от 0,25 до 4 часов, предпочтительней от 1 до 1,5 часов.

Для выделения продукта реакции из реакционной смеси используют известные способы. Так, если продукт кристаллизуется из реакционной смеси, кристаллы отфильтровывают. Если продукт не осаждается главным образом из-за того, что растворитель был взят в избытке, раствор концентрируют и осажденный продукт отфильтровывают. Очищают продукт, как правило, путем перекристаллизации из подходящего растворителя.

В способе b) реакцию гидразида тиокарбоновой кислоты формулы III с ортоэфиром формулы IV проводят в полярном растворителе, таком как спирты, предпочтительней в метаноле при кипячении с обратным холодильником, однако, реакцию также можно проводить в избытке ортоэфира формулы IV. В этом случае избыток ортоэфира играет роль растворителя.

В формуле IV R¹¹ означает отщепляемую группу, т.е. группу, которая отщепляется от реагента в ходе реакции. Если R¹¹ означает алкильную группу, например, этильную, он вместе с соседним атомом кислорода и атомом водорода, отщепляемым от гидразида тиокарбоновой кислоты формулы III, образует в процессе реакции этанол.

Предпочтительней R¹¹ означает С_1-4 алкильную отщепляемую группу.

Для выделения продукта реакции из реакционной смеси используют известные способы. Так, если продукт кристаллизуется из реакционной смеси, кристаллы отфильтровывают. Если продукт не осаждается главным образом из-за того, что растворитель был взят в избытке, раствор выпаривают досуха и оставшийся продукт очищают путем перекристаллизации из подходящего растворителя.

В способе с) реакцию фенола формулы V с аминоалкилгалогенидом формулы VI проводят в присутствии органического или неорганического основания в растворителе, который является инертным по отношению к компонентам реакционной смеси.

В качестве неорганического основания используют, например, гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительней гидроксид калия или натрия, в качестве органического основания используют, как правило, гидроксид тетраалкиламмония, предпочтительней гидроксид тетрабутиламмония. В расчете на фенол формулы V, основание берут в эквимолярном количестве или в небольшом избытке, например, в 0,1-0,5 молярном избытке. В расчете на фенол формулы V, аминоалкилгалогенид формулы VI берут в эквимолярном количестве или в 0,1-0,5 молярном избытке.

Если используют органическое основание, удобнее сначала получить соответствующий гидроксид тетраалкиламмония, а затем проводить реакцию с аминоалкилгалогенидом формулы VI.

В этой реакции в качестве растворителя можно использовать спирты, предпочтительней метанол или этанол, кетоны, предпочтительней ацетон или метилэтилкетон, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, галогенированные растворители, предпочтительней 1,2-дихлорэтан или хлорбензол.

Для выделения продукта реакции из реакционной смеси используют известные способы. Так, если используется растворитель, из которого продукт кристаллизуется, кристаллы отфильтровывают и очищают перекристаллизацией. Если продукт не осаждается при использовании не смешивающихся с водой растворителей, реакционную смесь разбавляют водой, фазы разделяют, органическую фазу выпаривают, оставшийся продукт очищают простой перекристаллизацией. При использовании смешивающихся с водой растворителей, продукт осаждают водой, затем фильтруют, или растворитель выпаривают, остаток перемешивают с водой и не смешивающимся с водой растворителем, органическую фазу отделяют, выпаривают, остаток перекристаллизовывают.

В способе d) реакцию галогенида формулы VII с амином формулы VIII проводят в избытке амина, однако, также реакцию можно проводить в растворителе, который является инертным по отношению к компонентам реакционной смеси.

В качестве инертного растворителя можно использовать спирты, предпочтительней метанол или этанол, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, галогенированные растворители, предпочтительней 1,2-дихлорэтан или хлорбензол.

Продукт выделяют из реакционной смеси с помощью любого из способов, описанных выше.

Если реакционную смесь выпаривают, то остаток можно размешать с водой и не смешиваемым с водой растворителем, довести реакцию смеси до щелочной, разделить фазы и после выпаривания органической фазы очистить оставшееся основание перекристаллизацией.

Если соединение формулы I превращают в соль присоединения кислоты, то основание формулы I растворяют в подходящем растворителе, добавляют соответствующую кислоту и после охлаждения отфильтровывают кристаллы соли.

Гидразоны тиокарбоновой кислоты формулы II известны из литературы (описание Венгерского патента 206094) либо могут быть легко получены описанным здесь способом. Методика получения некоторых соединений приведена в примерах.

Гидразиды тиокарбоновой кислоты формулы III известны из литературы (описание Венгерского патента 206095).

Соединения формул IV, VI и VIII имеются в продаже.

Фенол формулы V получают из соответствующего гидразона тиокарбоновой кислоты, где R¹ является атомом водорода, путем реакции закрытия кольца в условиях, описанных в способе а).

Изобретение также включает новые промежуточные продукты формулы где R⁷ означает группу формулы -Alk-L, где Alk означает прямую или разветвленную С_1-6 алкиленовую цепь, L означает атом галогена или гидроксигруппу, Z означает атом водорода или С_1-4 алкоксигруппу, один из R² и R³ является аминогруппой, а другой является аминогруппой или от 5-ти до 10-ти-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один или более атом(ов) азота и/или кислорода, и/или серы, и присоединенной через ее атом азота, причем указанная гетероциклическая группа может быть замещена C_1-4 алкильной группой, фенильной группой или галогенофенильной группой, или последний из R² и R³ является группой формулы -SR, где R означает C_1-8 алкильную группу, С_2-6 алкенильную группу или С_2-6 алкинильную группу, причем алкильная группа может быть замещена фенильной группой или галогенофенильной группой, и одна или обе аминогруппы могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы, фенил(С_1-4 алкильной) группы или галогенофенил(С_1-4 алкильной)группы, и их соли присоединения кислот.

Соединения формулы IX также включают галогениды формулы VII.

Промежуточные продукты формулы IX получают циклизацией гидразона тиокарбоновой кислоты формулы где R², R³, R⁷ и Z такие, как указано выше, с окисляющим агентом. Реакцию проводят аналогично способу а).

Соединения формулы IX, где L является атомом галогена, R², R³, Z и Alk такие, как указано выше, также можно получить реакцией фенола формулы V с дигалогеноалканом формулы Hal - Alk - Hal XI где Hal является атомом галогена, Alk такой, как указано выше. Реакцию проводят в полярном растворителе, таком, как спирт, предпочтительней в метаноле, в присутствии неорганического или органического основания. Также в качестве растворителя можно использовать избыток дигалогеноалкана формулы XI.

Основание берут в эквимолярном количестве или небольшом избытке (от 0,1 до 0,5 моль). В качестве неорганического основания можно использовать предпочтительней гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, лучше гидроксид калия или натрия, в качестве органического основания можно использовать, например, четвертичный амин или гидроксид тетраалкиламмония, а именно, триэтиламин, диметиланилин, гидроксид тетрабутиламмония или гидроксид бензилтриметиламмония.

Реакцию проводят в диапазоне температур от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительней от 40^oС до 80^oС.

Соединения формулы IX, где L является атомом галогена, также можно получить реакцией гидроксисоединения формулы где R², R³, Z и Alk такие, как указано выше, с галогенирующим агентом. Реакцию проводят с использованием подходящего галогенирующего агента в инертном растворителе. В качестве реакционной среды можно использовать ароматические углеводороды, предпочтительней бензол или толуол, или галогенированные углеводороды, например, хлорбензол, хлороформ, дихлорметан или четыреххлористый углерод.

В качестве галогенирующего агента можно использовать галогениды элементов 5-й или 6-й групп периодической системы, например, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора, тионилхлорид, предпочтительней оксихлорид фосфора или тионилхлорид.

Реакцию галогенирования можно проводить в диапазоне температур от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительней от 40^oС до 70^oС.

Гидроксисоединение формулы XII можно получить реакцией фенола формулы V с гидроксиалкилгалогенидом формулы Hal - Alk - OH XIII где Hal означает атом галогена, Alk имеет значения, указанные выше. Реакцию проводят способом, аналогичным способу, описанному в связи с реакцией фенола формулы V с дигалогеналканом формулы XI.

Если необходимо, промежуточный продукт формулы IX превращают в соль присоединения кислоты известным способом или выделяют из соли присоединения кислоты известным способом.

Биологические эффекты производных 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола настоящего изобретения были изучены в следующих экспериментах.

1. Измерение эффекта релаксации сосудов изолированной грудной аорты крысы, контрактированной в хлористом калии.

Эксперименты проводились на грудных аортах, полученных от самцов крыс SPRD весом 250-300 г. Грудные аорты, вырезанные у крыс, умерщвленных путем декапитации и обескровливания, были очищены от жира и соединительных тканей, затем немедленно помещены в раствор карбогенизированного ТИРОДА. Состав нормального раствора ТИРОДА был следующим (в ммоль): NaCl 114,7, KCl 3,7, CaCl₂ 3,6, MgCl₂ 0,49, NaHCO₃ 19,9, NaH₂PO₄ 0,32, глюкоза 5,1.

Полосы шириной 2 мм и длиной 20-25 мм были вырезаны из аорт по спирали под углом 45^o. Полосы аорты были помещены вертикально между двумя хлопчатобумажными нитями в камерах объемом 10 мл, при этом нижние нити были прикреплены к камерам, а верхние - связаны с изометрическими динамометрическими датчиками. Полосы инкубировались при остаточном натяжении 1 г при 37^oС в течение 120 минут, после чего был зарегистрирован остаточный сосудистый тонус. Затем полосы были контрактированы с помощью раствора ТИРОДА, содержащего 20 ммоль KCl. Состав раствора ТИРОДА с высоким содержанием калия был следующим (в ммоль): NaCl 94,7, KCl 20, CaCl₂ 3,6, MgCl₂ 0,49, NaHCO₃ 19,9, NaH₂PO₄ 0,32, глюкоза 5,1.

Когда был достигнут устойчивый сосудистый тонус, в ванну добавлялись увеличивающиеся дозы контрольного вещества. Воздействие каждой дозы контрольного вещества измерялось по меньшей мере на трех препаратах тканей, полученных от разных животных. Понижение сосудистого тонуса, вызванное контрольными веществами, было выражено как изменение процентного соотношения, а IC₅₀ для каждого препарата ткани определялось аппроксимацией сигмоидной кривой (в отдельных случаях - прямой). Значения IC₅₀ для каждого контрольного вещества были усреднены и приводятся в табл.I.

Для сравнения использовался хромакалим, т.е. ()-транс-3,4-дигидро-3-гидрокси-2,2-диметил-4-(2-оксо-1-пирролидинил)-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил.

Для дополнительного сравнения использовался дильтиазем, т.е. (2S)-цис-3-ацетилокси-5-(2-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он.

Дильтиазем является блокатором каналов кальция, поэтому его воздействие испытывалось на сосудах, контрактированных с помощью раствора ТИРОДА с содержанием 40 ммоль хлористого калия. Методика тестирования была во всех отношениях идентична той, которая описана выше, за исключением того, что полоски изолированной грудной аорты крысы контрактировались с помощью модифицированного раствора ТИРОДА, содержащего 40 ммоль хлористого калия. Состав раствора ТИРОДА с высоким содержанием калия был следующим (в ммоль): NaCl 74,7, KCl 40, CaCl₂ 3,6, MgCl₂ 0,49, NaHCO₃ 19,9, NaH₂PO₄ 0,32, глюкоза 5,1.

Некоторые испытанные соединения, такие как производные, указанные в примерах 29, 30 и 101, приводили к релаксации изолированной грудной аорты крысы более эффективно, чем эталонные вещества, открывающие канал K⁺ и блокирующие канал Са²⁺. Оказалось весьма благоприятным, что другие производные, оказывающие кардиозащитное и/или противоаритмическое воздействие, не вызвали релаксации сосудов.

2. Измерение эффективного рефракторного периода сосочкового мускула правого желудочка морских свинок, in vitro.

Эффективный рефракторный период (ЭРП) рассматривается как кратчайший промежуток времени между двумя идентичными электрическими раздражениями, оба из которых приводят к сокращению сосочковой мышцы. Второе раздражение, приложенное раньше ЭРП, не является эффективным. Соединения, продлевающие ЭРП, могут оказывать противоаритмическое воздействие. Этот метод полезен прежде всего при испытаниях противоаритмических агентов, относящихся к классу III по классификации Вогана Уильямса (Vaughan Williams; Bexton, R.S. and Camm. A., J. Pharmacol. Ther., 17, 315 (1982)).

Опыты проводились в системе ванн типа Schuler с 4 каналами. Самцы морских свинок весом 450-750 г были умерщвлены ударом по голове и обескровлены. Сердце было быстро вырезано, и сосочковые мышцы подходящего размера (менее 1 мм в диаметре) были отделены от правого желудочка. Препараты были помешены вертикально в камеры объемом 20 мл с раствором Кребса, барботированным углеродсодержащим газом (состоящим из 95% О₂ и 5% СO₂) и температурой 35^oС. Верхние концы мышц были соединены с помощью хлопчатобумажных нитей с динамометрическими датчиками, подсоединенными к самописцу для измерения изометрического натяжения с помощью усилителей постоянного тока с мостовой схемой. Нижние концы сосочковых мышц были прикреплены ко дну камеры с помощью серебряного крючка, который использовался также и в качестве стимулирующего электрода. Другой электрод был погружен в ванну и не имел непосредственного контакта с препаратом. Состав раствора Кребса был следующим (в ммоль): NaCl 118, KCl 4,8, NаНСО₃ 27,2, глюкоза 11,1, MgSO₄ 1,2, KH₂PO₄ 1, СаСl₂ 2,6, рН 7,4.

Препараты приводились в равновесие в течение 120 минут при остаточном натяжении 1 г. Во время уравновешивания они подвергались раздражению электрическим током с частотой 2 Гц прямоугольными импульсами длительностью в 1 мсек, которые на 10% превышали диастолическое пороговое напряжение. ЭРП определялся с использованием стандартной технологии экстрастимуляции. Экстрастимуляция (S₂) производилась в промежутках между нормальными стимулами (S₁) таким образом, что интервал S₁-S₂ первоначально был меньше рефракторного периода ткани. Затем интервал S₁-S₂ постепенно увеличивался на 1 мсек до тех пор пока экстрастимул (S₂) не вызвал сокращение сосочковой мышцы. Сила сокращения, вызванного S₂, была больше силы сокращения, вызванного нормальными стимулами (S₁) (постэкстрасистолическое усиление). Кратчайший интервал S₁-S₂, при котором экстрастимул вызвал сокращение на 25% большей силы, чем сила контрольных сокращений, был измерен с помощью приборов. Этот интервал эквивалентен ЭРП.

Протокол опыта был следующим: Два контрольных измерения ЭРП проводились с интервалом 20 минут, затем было добавлено соответствующее количество тестируемого вещества, необходимое для получения в ванне концентрации раствора 10^-4 моль. После 30 минут инкубации с тестируемым веществом с интервалом в 30 минут были проведены два измерения ЭРП.

Когда тестируемое вещество увеличило ЭРП при 10^-4 моль на 40 мсек или более, его воздействие на ЭРП было испытано также при 10^-5 моль.

Действие тестируемых веществ характеризовалось разницей между первым и вторым контрольными измерениями. Данн