Пептидильные гетероциклы, используемые при лечении тромбинассоциированных заболеваний

Пептидильные гетероциклы, используемые при лечении тромбинассоциированных заболеваний

Реферат

 

В изобретении описываются соединения формулы (I), а также их N-алкилированные производные, где заместители имеют указанные в описании значения. Описывается также получение фармацевтической композиции, обладающей способностью ингибировать тромбин, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Приводятся способы ингибирования тромбина и трипсина, включающие контактирование соединения формулы (I) со средой, содержащей тромбин или трипсин соответственно. 4 с. и 31 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к серии пептидильных гетероциклов, промежуточных соединений, используемых при их получении и к содержащим их фармацевтическим композициям. Соединения являются ингибиторами серин протеаз, в частности -тромбина, и могут быть использованы при различных тромбин ассоциированных заболеваниях, таких как тромбоз вен и тромбоз артерий.

При быстро возрастающем распространении заболевания сосудистой системы сильно затрагивают наше общество. Артериальный тромбоз является главной причиной смерти от сердечного приступа и ударов, тогда как венозный тромбоз ассоциируется с легочной эмболией, которая проявляется после хирургического вмешательства или при длительном периоде неподвижности.

Тромбин является многофункциональной сериновой протеазой, роль которой при тромбозе и гемостазе была описана в различных источниках информации (См. , главным образом, Tapparelli et al., TIPS 1993, 14, 366-76). Тромбин действует как прокоагулянт посредством протеолитического расщепления фибриногена с образованием фибрина и как антикоагулянт посредством активации следов протеина С (с последующей инактивацией факторов коагуляции V и VIII). Концентрация активного тромбина ограничена большим числом механизмов обратной связи, включая эндогенные факторы и протеины. Кроме протеина С антитромбин III является другим регулирующим протеином, который образует комплекс с эндогенным гепарином. Этот комплекс присоединяется к активному тромбину, таким образом инактивируя его.

В настоящее время антикоагулянтная терапия состоит из трех классов соединений: гепаринов, кумаринов и гепаринов низкомолекулярной массы. Эти лекарства действуют непрямо с целью ограничения концентрации активного ингредиента. Гепарины и гепарины низкомолекулярной массы взаимодействуют с антитромбином III и кумарины ингибируют ряд витаминов К зависимых факторов коагуляции. Хотя эти лекарства предписываются при заболеваниях, связанных с венозным тромбозом и артериальным тромбозом, их использование ограничено. Они имеют ряд побочных эффектов, замедленное начало действия и только кумарины являются перорально активными (варфарин и дикумарол).

Было показано, что непрямые ингибиторы тромбина менее эффективны при подавлении связанных заболеваний, чем прямые ингибиторы тромбина. Таким образом, поиск перорально активных прямых ингибиторов тромбина проводится во многих лабораториях.

В результате этих усилий был получен ряд небольших пептидильных соединений, которые прямо ингибируют тромбин. РРАСК, аргатробан, (D)-NAPAP и DUP 714 являются представляющими интерес примерами прямых ингибиторов тромбина.

К сожалению, только несколько из этих соединений являются слабоактивными перорально и большинство имеют слабую избирательность в отношении тромбина против других сериновых протеаз. Таким образом, сохраняется необходимость в прямых ингибиторах, которые обладают хорошей селективностью в отношении других сериновых протеаз и являются перорально активными.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где А выбран из группы, включающей C_1-8алкил, карбоксиС_1-4алкил, С_1-4алкоксикарбонилС_1-4алкил, фенилС_1-4алкил, замещенный фенилС_1-4алкил (где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), формил, С_1-4алкоксикарбонил, С_1-12алкилкарбонил, фенил-С_1-4алкоксикарбонил, С_3-7циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, замещенный фенилкарбонил (где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфтор-С_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), С_1-4алкилсульфонил, С_1-4алкоксисульфонил, перфторС_1-4алкилсульфонил, фенилсульфонил, замещенный фенилсульфонил (где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), 10-камфорсульфонил, фенилС_1-4алкилсульфонил, замещенный фенилС_1-4алкилсульфонил, С_1-4алкилсульфинил, перфторС_1-4алкилсульфинил, фенилсульфинил, замещенный фенилсульфинил (где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), фенилС_1-4алкилсульфинил, замещенный фенилС_1-4алкилсульфинил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил или замещенный нафтилсульфонил (где заместители нафтила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил или замещенный нафтилсульфинил (где заместители нафтила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила); D- или L-аминокислоту, которая присоединена своим карбоксиконцом к азоту, указанному в формуле I, и выбрана из группы, содержащей аланин, аспарагин, 2-азетидинкарбоновую кислоту, глицин, N-C_1-8алкилглицин, пролин, 1-амино-1-цикло-С_3-8алкилкарбоновую кислоту, триазолидин-4-карбоновую кислоту, 5,5-диметилтриазолидин-4-карбоновую кислоту, оксазолидин-4-карбоновую кислоту, пипеколиновую кислоту, валин, метионин, цистеин, серин, треонин, норлейцин, лейцин, трет-лейцин, изолейцин, фенилаланин, 1-нафталанин, 2-нафталанин, 2-тиенилаланин, 3-тиенилаланин, [1,2,3,4]-тетрагидроизохинолин-1-карбоновую кислоту и [1,2,3,4]-тетрагидроизохинолин-2-карбоновую кислоту, где аминовые концы указанной аминокислоты связаны с членом, выбранным из группы, включающей С_1-4алкил, тетразол-5-ил-С_1-2алкил, карбоксиС_1-4алкил, С_1-4алкоксикарбонилС_1-4алкил, фенилС_1-4алкил, замещенный фенилС_1-4алкил (где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), 1,1-дифенилС_1-4алкил, 3-фенил-2-гидроксипропионил, 2,2-дифенил-1-гидроксиэтилкарбонил, [1,2,3,4]-тетрагидро-изохинолин-1-карбонил, [1,2,3,4] -тетрагидроизохинолин-3-карбонил, 1-метиламино-1-циклогексанкарбонил, 1-гидрокси-1-циклогексанкарбонил, 1-гидрокси-1-фенилацетил, 1-циклогексил-1-гидроксиацетил, 3-фенил-2-гидрокси-пропионил, 3,3-дифенил-2-гидроксипропионил, 3-циклогексил-2-гидроксипропионил, формил, С_1-4алкоксикарбонил, С_1-12алкилкарбонил, перфторС_1-4алкилС_0-4алкилкарбонил, фенилС_1-4алкилкарбонил, замещенный фенилС_1-4алкилкарбонил (где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), 1,1-дифенилС_1-4алкилкарбонил, замещенный 1,1-дифенилС_1-4алкилкарбонил (где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), перфторС_1-4алкилсульфонил, С_1-4алкилсульфонил, С_1-4алкоксисульфинил, фенилсульфонил, замещенный фенилсульфонил (где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), 10-камфорсульфонил, фенилС_1-4алкилсульфонил, замещенный фенилС_1-4алкилсульфонил, перфторС_1-4алкилсульфинил, С_1-4алкилсульфинил, фенилсульфинил, замещенный фенилсульфинил (где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), фенилС_1-4алкилсульфинил, замещенный фенилС_1-4глкилсульфинил (где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил, замещенный нафтилсульфонил (где заместители нафтила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила); 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил и замещенный нафтилсульфинил (где заместители нафтила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила); или полипептид, содержащий две аминокислоты, где первая аминокислота является D- или L-аминокислотой, присоединенной через ее карбокси концы к азоту, указанному в формуле I, и выбрана из группы, содержащей глицин, N-C_1-8алкилглицин, аланин, 2-азетидинкарбоновую кислоту, пролин, триазолидин-4-карбоновую кислоту, 5,5-диметил-триазолидин-4-карбоновую кислоту, оксазолидин-4-карбоновую кислоту, 1-амино-1-циклоС_3-8алкилкарбоновую кислоту, 3-гидроксипролин, 4-гидроксипролин, 3-(С_1-4алкокси) пролин, 4-(С_1-4алкокси)пролин, 3,4-дегидропролин, 2,2-диметил-4-тиазолидинкарбоновую кислоту, 2,2-диметил-4-оксазолидин-карбоновую кислоту, пипеколиновую кислоту, валин, метионин, цистеин, аспарагин, серин, треонин, лейцин, трет-лейцин, изолейцин, фенилаланин, 1-нафталанин, 2-нафталанин, 2-тиенилаланин, 3-тиенилаланин, [1,2,3,4] -тетрагидроизохинолин-1-карбоновую кислоту, [1,2,3,4] -тетрагидроизохинолин-2-карбоновую кислоту, 4-С_1-4алкиловый эфир аспарагиновой кислоты и 5-С_1-4алкиловый эфир глутаминовой кислоты, и вторая D или L аминокислота присоединена к аминоконцу указанной первой аминокислоты и выбрана из группы, содержащей фенилаланин, 4-бензоилфенилаланин, 4-карбоксифенилаланин, 4-(карбоксиС_о-20алкил)фенилаланин, замещенный фенилаланин (где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), 3-бензотиенилаланин, 4-бифенилаланин, гомофенилаланин, октагидроиндол-2-карбоновую кислоту, 2-пиридилаланин, 3-пиридилаланин, 4-тиазолилаланин, 2-тиенилаланин, 3-(3-бензотиенил)аланин, 3-тиенилаланин, триптофан, тирозин, аспарагин, 3-три-С_1-4алкилсилилаланин, циклогексилглицин, дифенилглицин, фенилглицин, метионинсульфоксид, метионинсульфон, 2,2-дициклогексилаланин, 2-(1-нафтилаланин), 2-(2-нафтилаланин), фенилзамещенный фенилаланин (где заместители выбраны из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), аспарагиновую кислоту, 4-С_1-4алкиловый эфир аспарагиновой кислоты, глутаминовую кислоту, 5-С_1-4алкиловый эфир глутаминовой кислоты, циклоС_3-8алкилаланин, замещенный циклоС_3-8алкилаланин (где заместителями кольца являются карбокси, С_1-4алкилкарбокси, С_1-4алкоксикарбонил или аминокарбонила), 2,2-дифенилаланин и все альфа-С_1-5алкильные производные всех аминокислот, где аминовые концы указанной второй аминокислоты являются незамещенными или монозамещены членом группы, содержащей формил, С_1-12алкил, тетразол-5-илС_1-2алкил, карбоксиС_1-8алкил, кабоалкоксиС_1-4алкил, фенилС_1-4алкил, замещенный фенилС_1-4алкил (где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), 1,1-дифенилС_1-4алкил, C_1-6алкоксикарбонил, фенилС_1-6алкоксикарбонил, С_1-12алкилкарбонил, перфторС_1-4алкилС_0-4алкилкарбонил, фенил-С_1-4алкилкарбонил, замещенный фенилС_1-4алкилкарбонил (где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), 1,1-дифенилС_1-4алкилкарбонил, С_1-4алкилсульфонил, С_1-4алкоксисульфонил, перфторС_1-4алкилсульфонил, фенилсульфонил, замещенный фенилсульфонил (где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), 10-камфорсульфонил, фенил-С_1-4алкил сульфонил, замещенный фенилС_1-4алкил сульфонил, перфторС_1-4алкилсульфинил, фенилсульфинил, замещенный фенилсульфинил (где заместители фенила независимо выбраны из одного или нескольких из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), фенилС_1-4алкилсульфинил, замещенный фенил-С_1-4алкилсульфинил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил, замещенный нафтилсульфонил (где заместитель нафтила выбран из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила), 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил и замещенный нафтилсульфинил (где заместитель нафтила выбран из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси или С_1-4алкоксикарбонила); R₁ выбран из группы, включающей водород и С_1-5алкил; R₂ выбран из группы, включающей аминоС_2-5алкил, гуанидино-С_2-5алкил, С_1-4алкилгуанидиноС_2-5алкил, диС_1-4алкилгуанидино-С_2-5алкил, амидиноС_2-5алкил, С_1-4алкиламидиноС_2-5алкил, ди-С_1-4алкиламидиноС_2-5алкил, С_1-3алкоксиС_2-5алкил, фенил, замещенный фенил (где заместители независимо выбраны из одного или нескольких из амино, амидино, гуанидино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, галогена, перфторС_1-4алкила, C_1-3алкокси или нитро), бензил, фенилзамещенный бензил (где заместители независимо выбраны из одного или нескольких из амино, амидино, гуанидино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, галогена, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкила, C_1-3алкокси или нитро), гидроксиС_2-5алкил, С_1-5алкиламиноС_2-5алкил, С_1-5диалкиламиноС_2-5алкил, 4-аминоциклогексилС_0-2алкил и С_1-5алкил; р = 0 или 1; В обозначает где n = равно 0-3, R₃ обозначает Н или С_1-5алкил и карбонильный радикал В присоединен к Е; Е обозначает гетероцикл, выбранный из группы, содержащей оксазолин-2-ил, оксазол-2-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, тиазол-4-ил, тиазолин-2-ил, имидазол-2-ил, 4-оксо-2-хиноксалин-2-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, бензо[b]тиофен-2-ил, бензоксазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, тиазол-6-ил, тетразол-2-ил, пиримидин-2-ил, хинолин-2-ил, индол-2-ил, пиразол-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил, нафто-[2,1-d] тиазол-2-ил, нафто[1,2-d] тиазол-2-ил, хиноксалин-2-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, бензо[b] фуран-2-ил, пиразин-2-ил, хиназолин-2-ил, изотиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, пурин-8-ил и замещенный гетероцикл, где заместители выбраны из С_1-4алкила, перфторС_1-4алкила, С_1-4aлкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, С_1-4алкиламино, С_1-4диалкиламино, карбокси, С_1-4алкоксикарбонила, гидрокси или фенилС_1-4алкиламинокарбонила); или их фармацевтически приемлемым солям.

Термины, используемые при описании изобретения, являются обычно используемыми и известными специалистам в данной области. Однако термины, которые могут иметь другие значения, определены особо. "Независимо" означает, что когда имеется более одного заместителя, заместители могут быть различными. Термин "алкил" относится к прямым, циклическим и разветвленным цепям алкильных групп, и "алкокси" относится к 0-алкилу, где алкил определен выше. "CBZ" относится к бензилоксикарбонилу. "БОК" относится к трет-бутоксикарбонилу и "Ts" относится к толуолсульфонилу. "ДЦК" относится к 4-N,N-диметиламинопиридину и "НОБТ" относится к гидрату 1-гидроксибензотриазола. "Дансил" относится к 5-диметиламино-1-нафталинсульфонамиду и "FMoc" относится к N-(9-флуоренилметоксикарбонилу).

Соединения по изобретению могут быть получены как это проиллюстрировано на схеме I. По иллюстрирующим примерам получают соединение. где А обозначает полипептид, где первая аминокислота является L-пролином и вторая аминокислота является N-метил-D-фенилаланином, R₁ - водород, R₂ - С₄алкил, р = 0 и Е представляет бензоксазол-2-ил. Другие соединения, которые могут быть получены по данной общей схеме, перечислены ниже с соответствующими модификациями.

Природная и неприродная аминокислота является отправной точкой по схеме. Соединение Iа получают известными способами синтеза получения защищенной аминокислоты, где -аминогруппа защищена с помощью Тs. Culvenor, et al., J. Chem. Soc. D. 1969, 19, 1091. Защитные группы могут варьироваться. На схеме I -амино- и -аминозащитные группы должны быть стабильными в среднекислых условиях и удаляться способами, которые являются взаимно исключающими. Примеры подходящих -амино- и -аминозащитные группы перечислены соответственно: FMOC-TS, FMOC-NO₂ CBZ-NO₂. Например, другие приемлемые защитные группы см. Green, Theodora. Protecting Groups In Organic Synthesis; John Wiley & Sons. New York, 1981.

Соединение Ia присоединяют к 1,1'-карбонилдиимидазолу в ТГФ при 0-10^oС с последующей обработкой DIBAL/гексан при -42^oС с получением альдегида Ib, используя способ, описанный Greco, et al. Journal Of The American Chemical Society, 1995, 117, 1225. Прямое преобразование Ia в Ib может быть проведено с использованием бис(N-метилпиперазинил)алюминийгидрида в толуоле при от 0^oС до температуры кипячения. (Hubert, et al., Journal Of Organic Chemistry, 1984, 49, 2279). По другому способу прямого преобразования Iа в Ib используется борандиметилсульфид в ТГФ при от 25^oС до температуры кипячения. Brown, et al., Synthesis, 1979, 704. Еще одним способом является преобразование карбоновой кислоты в соответствующий Weinreb амид, используя триэтиламин, ВОР и гидрохлорид N,0-диметилгидроксиламина. Восстановление образующегося амина с помощью LAH в ТГФ дает соответствующий альдегид.

Цианборгидрид Iс получают путем прибавления KCN к эмульсии альдегида Ib в Н₂О, МеОН и этилацетата при комнатной температуре. Альтернативно, соединение Iс может быть получено взаимодействием альдегида Ib, ацетонциангидрина и триэтиламина в дихлорметане при комнатной температуре. Имидат Id получают путем обработки Iс газообразным НСl в метаноле. Бензоксазол If получают путем нагревания Id с Iе в этаноле при кипячении.

Амин Ig получают путем гидрирования If, применяя Pd(OH)₂/C в качестве катализатора при комнатной температуре при атмосферном или при повышенном давлении, используя растворитель-донор водорода. В подходящих реакционных условиях могут быть использованы другие катализаторы, такие как Pd/C или Pd-чернь. Другие реагенты, которые могут быть использованы для удаления CBZ группы, включают: гидразин, иодтриметилсиланметансульфоновую кислоту/анизол и трибромид бора.

Соединение Ig может быть связано с кислотой Ih HOBT и ДЦК в СН₃СN при комнатной температуре с получением связанного спирта Ii. Другие подходящие реагенты для связывания включают: ВОР, ВОР-С1 и РyВОР.

Соединение Ii окисляют в соединение Ij с использованием периодинана в безводном апротонном растворителе. Конечной стадией по схеме I является удаление защиты у Ii с использованием HF в присутствии улавливателя карбкатионов, таких как анизол, тиоанизол, пентаметилбензол, диметилсульфид и крезол с последующей хроматографией с обращенной фазой с получением конечного продукта Ik.

Для получения соединений по изобретению, где А обозначает С_1-4алкил, фенилС_1-4алкил и замещенный фенилС_1-4алкил, исходный продукт по схеме I модифицируют. Обработка соединения Iа двумя эквивалентами гидрида натрия в ДМФ при температуре от 0^oС до комнатной и затем алкилгалогенидом дает N-алкилированную карбоновую кислоту. Эта кислота может быть обработана в тех же самых реакционных условиях, что применяются согласно схеме I, с получением желаемых соединений, как показано на схеме IA.

Когда А обозначает С_1-4алкоксикарбонил, фенилС_1-4алкоксикарбонил, С_3-7циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил и замещенный фенилкарбонил, схема I может быть опять модифицирована. Группа CBZ в соединении Iа удаляется и полученная свободная аминокислота взаимодействует с подходящим карбонильным соединением. Примерами таких соединений являются бензоилхлорид, пропионилхлорид, метилхлорформиат, циклогексанкарбонилхлорид, бензилхлорформиат и тому подобное. Этот исходный продукт используют в схеме IB с получением желаемых соединений, как показано на схеме IA.

Аналогично, когда А обозначает С_1-4алкилсульфонил, перфторС_1-4алкилсульфонил, замещенный фенилсульфонил, С_1-4алкилсульфинил, перфторС_1-4алкилсульфинил, фенилсульфинил, замещенный фенилсульфинил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил и замещенный нафтилсульфонил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил или замещенный нафтилсульфинил; желаемые соединения могут быть получены из их соответствующих коммерчески доступных арилсульфонил- и арилсульфинил-галогенидов по схеме IB.

Когда А является аминокислотой, аминоконцы которой присоединены к другой группе, может быть опять использована схема I. На N-присоединенную аминокислоту (при необходимости защищенная) заменяют Ih в схеме I с использованием тех же самых реакционных условий. Аланин, аспарагин, 2-азетидинкарбоновая кислота, глицин, пролин, пипеколиновая кислота, валин, метионин, цистеин, серин, треонин, лейцин, трет-лейцин и изолейцин могут быть использованы по этой схеме, где аминогруппы присоединены к _1-4алкилу, (фенилС_1-4алкилу), (замещенному фенилС_1-4алкилу), (1,1-дифенилС_1-4алкилу-3-фенил-2-гидроксипропионилу), (2,2-дифенил-1-гидроксиэтилкарбонилу), ([1,2,3,4]-тетрагидроизохинолин-1-карбонилу), ([1,2,3,4]-тетрагидроизохинолин-3-карбонилу), (1-метиламино-1-циклогексанкарбонилу), (1-гидрокси-1-циклогексанкарбонилу), (1-гидрокси-1-фенилацетилу), 1-циклогексил-1-гидроксиацетилу, 3-фенил-2-гидроксипропионилу, 3,3-дифенил-2-гидроксипропионилу, 3-циклогексил-2-гидроксипропионилу, формилу, C_1-4алкоксикарбонилу, С_1-4алкилкарбонилу, перфторС_1-4алкилС_0-4алкилкарбонилу, фенилС_1-4алкилкарбонилу, замещенному фенилС_1-4алкилкарбонилу, 1,1-дифенилС_1-4алкилкарбонилу, замещенному 1,1-дифенилС_1-4алкилкарбонилу, перфторС_1-4алкилсульфонилу, C_1-4алкилсульфонилу, фенилсульфонилу, замещенному фенилсульфонилу, перфторС_1-4алкилсульфинилу, С_1-4алкилсульфинилу, фенилсульфинилу, замещенному фенилсульфинилу, 1-нафтилсульфонилу, 2-нафтилсульфонилу, замещенному нафтилсульфонилу, 1-нафтилсульфинилу, 2-нафтилсульфинилу и замещенному нафтилсульфинилу.

Когда А является дипептидом, аминоконцы которой присоединены к другой группе, может быть опять использована схема I. Одним примером является замена Ih на N-метил-N-СВZ-D-фенилаланин-L-азетидинкарбоновую кислоту с получением соответствующего конечного продукта с использованием, по существу тех же самых реакционных условий, как на схеме I.

Для получения соединений, где R₁ обозначает Н и R₂ обозначает аминоС_2-5алкил, гуанидиноС_2-5алкил, амидиноС_2-5алкил, С_1-3алкоксиС_2-5алкил, фенил, замещенный фенил (где заместители выбраны из амидино, гуанидино, С_1-4алкиламино, галогена, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкила, C_1-3алкокси и нитро), бензил, арилзамещенный бензил (где заместители выбраны из амидино, гуанидино, С_1-4алкиламино, галогена, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкила, C_1-3алкокси и нитро), (пиридин-4-ил)аминоС_1-4алкил, (пиридин-3-ил)аминоС_1-4алкил, С_1-4алкиламиноС_2-5алкил и C_1-5aлкил, может быть опять использована схема I. Исходный продукт Iа может быть заменен на коммерчески доступные аминокислоты, такие как аргинин, лейцин, фенилаланин, лизин, п-амидинофенилаланин, метоксипропилглицин и 2-(3-пиридил)-аланин, где -аминогруппа, а также любые другие реакционноспособные заместители защищены CBZ, Ts или FMOC, что подходит. Если желаемые заместители не являются коммерчески доступными, как в случае, когда R₂ является замещенным фенилом или замещенным бензилом, желаемая аминокислота может быть синтезирована обычными химическими способами. См. D.A. Evans et al (Tetrahedron, 1988, 44, 5525-5540).

Для получения соединений, где Е обозначает 4-оксо-2-хиноксалин-2-ил, бензимидазол-2-ил и бензтиазол-2-ил, может быть опять использована схема I. Замена Iе на 2-аминотиофенол дает производные бензотиазола следуя тем же реакционным условиям, что и по схеме I; при условии, что нельзя использовать Pd для удаления CBZ группы. Однако может быть использован любой из других методов, перечисленных ранее.

Если Е обозначает 5-карбоэтокситиазол-2-илом, схема I может быть модифицирована с получением желаемых соединений, как показано на схеме Iс. Замена соединения Iе на гидрохлорид этилового эфира цистеина дает производное тиазолина II при комнатной температуре с использованием CH₂Cl₂ в качестве растворителя. Окисление тиазолинового кольца соединения Il с помощью MnO₂ при комнатной температуре дает тиазол Im. Окисление гидроксильной группы Im с последующим удалением аминозащитных групп с помощью HF/анизола дает карбоэтокси производное In.

Для получения сложноэфирных производных In карбоэтокси группа в любом из Il, In или Im может быть модифицирована с использованием известных химических методов. Таким образом можно получать следующие сложноэфирные производные: карбокси, фенилС_1-4алкиламинокарбонил, амидо, формил и другие С_1-4карбонильные группы.

Другой способ получения соединений по изобретению проиллюстрирован на схеме II. Иллюстративным примером получения соединения, где А является L-пролином, который присоединен по его N-концу к (1,1-дифенилС₂алкилкарбонилу), R₁ обозначает водород, R₂ обозначает гуанидиноС₃алкил, р равно 0 и Е обозначает тиазол-2-ил. Другие соединения, которые могут быть получены по этой общей схеме, перечислены далее с соответствующими модификациями.

Коммерчески доступная кислота IIа является исходной точкой для этой схемы. Указанная кислота преобразуется в активированное сложноэфирное производное IIb путем обработки ДЦГ и 2,4,5-трихлорфенолом при от -20^oС до 0^oС в инертном растворителе, таком как ТГФ. Производное пролина IId получают путем обработки IIb с помощью IIс, триэтиламином и пиридином. Альтернативно, IId может быть получено прямо путем обработки кислоты IIa аминокислотой IIc в присутствии любого из связывающего пептиды агентов, перечисленных в схеме I.

Weinrab амид NBoc-N^w-тозиларгинина, IIе, был получен по известному в литературе способу из защищенной кислоты. DiMaio, et al., Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 3351. Амид обрабатывают IIf при -78^oС в ТГФ с получением кетона IIg. Этот кетон может быть восстановлен гидридным восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия, при от -20^oС до комнатной температуры с последующей обработкой ТФУ при комнатной температуре с получением соответствующего амина IIh.

Связывание IIh и IId в присутствии ДЦК и НОВТ при комнатной температуре в ацетонитриле дает связанный спирт IIi. Другие пептидные связывающие реагенты, которые могут быть использованы для этих реакций, включают: бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат, хлорангидрид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфониевой кислоты, гидрохлорид 2-диметиламиноизопропилхлорида и бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат. Окисление IIi до кетона с использованием периодинана в СН₂Cl₂ с последующим удалением --аминозащитной группы с помощью HF и анизола дает желаемый продукт IIj.

Для получения соединений по изобретению, где А обозначает С_1-4алкил, фенилС_1-4алкил или замещенный фенилС_1-4алкил, исходный продукт по схеме II может быть модифицирован и использован, как показано на схеме IIA.

Исходный продукт для схемы IIА получают из защищенного Weinrab амида, IIе. У амида удаляют защиту с помощью ТГФ, подвергают восстановительному алкилированию соответствующим субстратом и цианборгидридом натрия и защищают с помощью ВОС до N-алкилированного исходного продукта. В иллюстрирующих примерах используют бензальдегид в качестве субстрата для восстановительного алкилирования. Алкилированный материал может быть обработан в тех же условиях с теми же реагентами, как по схеме II с получением желаемых соединений.

Когда А обозначает формил, С_1-4алкоксикарбонил, фенилС_1-4алкоксикарбонил, С_1-4алкилкарбонил, С_3-7циклоалилкарбонил, фенилкарбонил и замещенный фенилкарбонил, схема II может быть вновь модифицирована. Группа БОС IIе удаляется с помощью ТФУ при комнатной температуре и полученный свободный амин подвергают взаимодействию с подходящим коммерчески доступным карбонильным соединением. Примерами таких соединений являются муравьиная кислота/уксусный ангидрид, бензоилхлорид, пропионилхлорид, метилхлорформиат, циклогексанкарбонилхлорид и тому подобное. Этот исходный продукт используют в тех же условиях, как по схеме IIА с получением желаемых соединений.

Аналогично, когда А обозначает: С_1-4алкилсульфонил, перфторС_1-4алкилсульфонил, фенилсульфонил, замещенный фенилсульфонил, С_1-4алкилсульфинил, перфторС_1-4алкилсульфинил, фенилсульфинил, замещенный фенилсульфинил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил и замещенный нафтилсульфонил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил и замещенный нафтилсульфинил; желаемые соединения могут быть получены из их соответствующих коммерчески доступных арилсульфонил- и арилсульфинил-галогенидов с использованием схемы IIА.

Когда А является аминокислотой, аминоконцы которой присоединены к другой группе, может быть опять использована схема II. N-Присоединенная аминокислота может быть закуплена или получена известными способами. На эту аминокислоту будет заменен Ih в схеме II с использованием тех же самых реакционных условий. Аланин, аспарагин, 2-азетидинкарбоновая кислота, глицин, пролин, пипеколиновая кислота, валин, метионин, цистеин, серин, треонин, лейцин, трет-лейцин и изолейцин могут быть использованы по этой схеме, где аминогруппы присоединены к C_1-4aлкилу, фенилС_1-4алкилу, замещенному фенилС_1-4алкилу, 1,1-дифенилС_1-4алкилу, 3-фенил-2-гидроксипропионилу, 2,2-дифенил-1-гидроксиэтилкарбонилу, [1,2,3,4]-тетрагидроизохинолин-1-карбонилу, [1,2,3,4] -тетра-гидроизохинолин-3-карбонилу, 1-метиламино-1-циклогексанкарбонилу, 1-гидрокси-1-циклогексанкарбонилу, 1-гидрокси-1-фенилацетилу, 1-циклогексил-1-гидроксиацетилу, 3-фенил-2-гидроксипропионилу, 3,3-дифенил-2-гидроксипропионилу, 3-циклогексил-2-гидроксипропионилу, формилу, С_1-4алкоксикарбонилу, С_1-4алкилкарбонилу, перфторС_1-4алкилС_0-4алкилкарбонилу, фенилС_1-4алкилкарбонилу, замещенному фенилС_1-4алкилкарбонилу, 1,1-дифенилС_1-4алкилкарбонилу, замещенному 1,1-дифенилС_1-4алкилкарбонилу, перфторС_1-4алкилсульфонилу, С_1-4алкилсульфонилу, фенилсульфонилу, замещенному фенилсульфонилу, перфторС_1-4алкилсульфинилу, С_1-4алкилсульфинилу, фенилсульфинилу, замещенному фенилсульфинилу, 1-нафтилсульфонилу, 2-нафтилсульфонилу и замещенному нафтилсульфонилу, 1-нафтилсульфинилу, 2-нафтилсульфинилу и замещенному нафтилсульфинилу.

Когда А является дипептидом, аминоконцы которого присоединены к другой группе, может быть опять использована схема II. Одним примером является замена IId на N-метилфенил-аланинпипеколиновую кислоту с получением соответствующего конечного продукта с использованием, по существу, тех же условий реакции, что и на схеме II.

Для получения соединений, где R₁ обозначает Н и R₂ обозначает аминоС_2-5алкил, гуанидиноС_2-5алкил, амидиноС_2-5алкил, С_1-3алкоксиС_2-5алкил, фенил, замещенный фенил (где заместители выбраны из амидино, гуанидино, С_1-4алкиламино, галогена, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкила, C_1-3алкокси и нитро), бензил, арилзамещенный бензил (где заместители выбраны из амидино, гуанидино, С_1-4алкиламино, галогена, перфторС_1-4алкила, С_1-4алкила, C_1-3алкокси и нитро), (пиридин-4-ил)аминоС_1-4алкил, (пиридин-3-ил)аминоС_1-4алкил, С_1-5алкиламиноС_2-5алкил и С_1-5алкил, может быть опять использована схема II. Используя способы DiMaio, et al., Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 3331, могут быть получены Weinreb амиды известных защищенных аминокислот. На эти соединения заменяют соединение IIе в схеме II и обрабатывают в тех же реакционных условиях, проиллюстрированных на схеме II.

Схема II может использоваться вновь для получения соединений по изобретению, где Е обозначает оксазол-2-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, тиазол-4-ил, 1-алкилимидазол-2-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, бензо[b]тиофен-2-ил, бензоксазол-2-ил, 1-алкилбензимидазол-1-ил, бензотиазол-2-ил, 1-алкилиндол-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил, нафто-[2,1-d]тиазол-2-ил, нафто[1,2-d] тиазол-2-ил, пиримидин-2-ил, хиноксалин-2-ил, бензо[b]фуран-2-ил, пиразин-2-ил, хиназолин-2-ил, изотиазол-5-ил, изотиазол-3-ил. Когда азот в положении 1 защищен устойчивой по отношению к основанию защитной группой (например, TMS, Воc, Ts и т.д.), схема II может быть использована для получения соединений по изобретению, где Е обозначает имидазол-2-ил, пиразол-2-ил, триазол-2-ил, триазол-4-ил, триазол-6-ил, тетразол-2-ил, хинолин-2-ил, индол-2-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил и пурин-8-ил (требуется защита по положению 7 вместо 1). Замена IIf на любой из известных перечисленных литированных гетероциклов дает желаемые соединения.

Другой способ получения соединений по изобретению проиллюстрирован на схеме III. Согласно иллюстрирующим примерам получают соединение, где А является полипептидом, где первой аминокислотой является L-пролин и второй аминокислотой является N-метил-D-фенилал