Ортозамещенные соединения - новые ингибиторы простагландинсинтазы, фармацевтические композиции их содержащие и способ ингибирования простагландин н синтазы

Ортозамещенные соединения - новые ингибиторы простагландинсинтазы, фармацевтические композиции их содержащие и способ ингибирования простагландин н синтазы

Реферат

 

Изобретение относится к ортозамещенным соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами простагландин Н синтазы. В соединениях формулы I J представляет СН или N, K и L представляют СН; Х представляет простую связь, -Z(СНR⁵)_p; Z представляет О; R¹ представляет фенил или 2-нафтил, замещенный 0-2 заместителями R⁷, С₅-С₇ циклоалкил или С₅-С₇ циклоалкенил, при условии, что R¹ связан непосредственно с гетероатомом, указанный гетероатом не связан с атомом углерода, содержащим двойную связь в циклоалкеновом кольце, или 5-10-членную гетероциклическую систему, выбранную из пирролила, бензотиенила, 3-пиридила, необязательно замещенного С₁-С₄ алкилом, хинолинила или пиперидинила; R² представляет ниже приведенные группы 1) или 2), Y представляет метил; R³ представляет Н, F, Br, Cl, OH, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, C(=O)R⁶; R⁴ представляет водород или альтернативно, когда R³ и R⁴ являются заместителями у соседних атомов углерода, R³ и R⁴, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членную карбоциклическую систему; R⁵ представляет водород; R⁶ представляет С₁-С₆ алкил; R⁷ представляет заместитель у атома углерода, выбранный из группы, состоящей из фтора, брома, хлора, йода, С₁-С₄ алкила, СН₂ОН, СН₂OCH₃, С₁-С₄ алкокси, СНО, NR¹⁵R¹⁶; R⁸ представляет водород; R¹⁵ представляет водород или С₁-С₄ алкил; R¹⁶ представляет водород или С₁-С₄ алкил; p = 0 или 1. Предложены также фармацевтические композиции для ингибирования простагландин Н синтазы и способ ингибирования простагландин Н синтазы. 6 с. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к ортозамещенным фенильным соединениям, пригодным для использования в качестве ингибиторов простагландинсинтазы, лекарственным препаратам, содержащим эти соединения, и методам применения указанных соединений в качестве противовоспалительных и жаропонижающих средств.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) на протяжении 2 столетий использовали в качестве основных противоревматических и противовоспалительных препаратов (Weissman, G. , Scientific American, стр. 84-90, 1991). Механизм действия НПВС связан с ингибированием биосинтеза простагландина (Vane, J.R., Nature-New Biology вып. 231, стр. 232-235, 1971). В частности указанные средства действуют в качестве ингибиторов циклооксигеназы (простагландин-G/Н-синтазы). Циклооксигеназа является первым ферментом в каскаде биотрансформаций арахидоновой кислоты, приводящих к образованию простагландинов подтипа D₂, E₂, и F_2a. Кроме того, простациклин (ПГI₂) и тромбоксаны A₂ и В₂ образуются из промежуточных продуктов биосинтеза ПГНS₂ из циклооксигеназы. (Prostaglandins and Related Substances - A Practical Approach (1987). Benedetto, С., McDonald-Gibson, R.G., и Nigam, S., и Slater, T.F., из-во. ZRL Press, Washington, D.C). Указанные метаболиты арахидоновой кислоты участвуют в реализации процессов, выражаемых болевым синдромом, лихорадочным состоянием, агрегацией тромбоцитов и воспалением. Кроме того, простагландины ответственны за целосность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (Cryer, В., и Feldman, M., Arch Intern. Med., вып. 152, 1145-1155, 1992) и функционирование почек, особенно в состояниях стресса (Whelton, А. , и Hamilton. C.W., J. Clin. Pharmacol. вып. 31, стр. 588-598, 994). Таким образом, средства, подавляющие циклооксигеназную активность, обладают противовоспалительным и анальгезирующим эффектами вследствие блокады синтеза медиатора боли и воспаления, однако из-за механизма своего действия эти же самые агенты могут оказывать побочные эффекты на желудочно-кишечный тракт и почки. Минимизация или устранение таких побочных эффектов в новом методе лечения позволяет осуществлять рациональный поиск "безопасных" НПВС с улучшенными профилем их распределения в желудочно-кишечном тракте и почках (Vane, J.R., Nature, вып. 367, стр. 215-216, 1994).

Вплоть до настоящего времени предполагали, что только лишь один изофермент циклооксигеназа ответственнен за простагландин-G/Н₂-синтазную активность. Однако недавно появились сообщения о другой идентифицированной митоген-индуцируемой форме этого фермента, обозначенной как циклооксигеназа 2 (Сох 2) (Xie, W., Chipman, J.G., Robertson, D.L., Erickson, R.L., и Simmons, D. L. , Proc. Natl. Acad. Sci., вып. 88, стр. 2692-2696, 1991; Kujubu, D.A., Fletcher, B. S., Varnum, B.C., Lim, R.W., и Herschman, H.R., J. Biol Chem., вып. 266(20) стр. 12866-12872, 1991; Н1а, Т., и Neilson, К., Рrос. Natl. Acad. Sci. 89, стр. 7384-7388, 1991; Xie, W., Robertson, D.L., и Simmons, D.L. , Drug Development Research, вып. 25, стр. 249-265, 1992). Сох 2 демонстрирует физико-биологические свойства, отличные от классического типа циклооксигеназы Сох 1. Полагают, что механизм распределения продукции Сох 2 между тканями и клетками организма наряду с ее регулируемой генной экспрессией связан с ее медиаторной функцией в воспалительных реакциях и патологических состояниях, например ревматоидный артрит, в то время как генная экспрессия Сох 1 связана с конституитивными функциями. В соответствии с этим различием между Сох 1 и Сох 2 высказываемые ранее предположения о механизме действия НПВС, которые базируются на эффекте только лишь одного изофермента, вызывают сомнение. В частности нельзя принять точку зрения о том, что противовоспалительный и анальгетический эффекты НПВС связаны исключительно с ингибированием активности изофермента Сох 1. В самом деле, возможно, более вероятной покажется гипотеза о том, что механизм противовоспалительного и анальгетического действия большинства НПВС в ответ на хронический раздражитель может быть связан с ингибированием митоген-индуцируемой формы Сох 2, в то время как механизм воздействия имеющихся в настоящее время НПВС на желудочно-кишечный тракт и почки связан с ингибированием активности конституитивно экспрессируемого фермента Сох 1 (Vane, J.R., Nature, вып. 367, стр. 215-216, 1994). Таким образом, полагают, что лекарственные вещества, обладающие избирательным или специфическим ингибирующим действием относительно Сох 2, позволят снизить ее вредное воздействие на желудочно-кишечный тракт и почки, но одновременно сохранить высокий уровень их противовоспалительной, жаропонижающей и анальгезирующей активности.

Возможность использования более безопасных НПВС через механизм избирательного ингибирования ускорило проведение исследований по оценке влияния соединений на препараты из очищенного фермента. Избирательное ингибирование как изофермента, так и фактора с аналогичной ингибиторной активностью оценивали с использованием набора терапевтически пригодных НПВС (DeWitt, D.L., Meade, Е. А. , и Smith, W.L., Amer. J. Меd., вып. 95 (Suppl.2A), 40S-44S, 1993). Однако только лишь одно соединение в этом наборе продемонстрировало избирательность к Сох 2, то есть 6-метоксинафтилуксусная кислота (6MNA) - активный метаболит небуметона. Известен ряд других веществ, обладающих такой же селективностью к Сох-2, в том числе фактор BF389 (Mitchell, J.A., Akarasereenot, P., Thiemermann, С., Flower, R.J., и Vane, J.R., Proc. Natl. Acad. Sci., вып. 90, стр. 11693-11697, 1994) и фактор NS-398 (Futaki, N.,) Takahashi, S. , Yokayama, M, Arai, I., Higuchi, S., и Otomo, S., Prostaglandins, вып. 47, стр. 55-59, 1994; Masferrer, J.L., Zuieifel, B.S., Maiming, P.T., Hauser, S.D., Leaky, K.M., Smith, W.G., Isakson, P.C., и Seibert, K., Proc. Natl. Acad. Sci., вып. 91, стр. 3228-3232, 1994). В случае последнего соединения избирательное ингибирование Сох-2 приводило к блокаде синтеза in vivo предшественника простагландина, вызывающего аллергическую реакцию в ответ на каррагинан, однако не отмечено ни подавления синтеза простагландина, способствующего выделению желудочного сока, ни патологических изменений слизистой желудка (Masferrer и другие, см. выше).

Эти данные подтверждают предположение о том, что избирательные ингибиторы синтеза Сох 2 обладают мощной противовоспалительной активностью и имеют улучшенные показатели их безопасности для больного. Детальные механистические исследования показали, что фактор NS-398, а также второй избирательно действующий ингибитор Сох-2, то есть фактор DuP 697, обеспечивают свою селективность через уникальный биопроцесс (отчет, представленный Copeland R.A., Williams, J.M., Giannaras, J., Nurnberg, S., Covington, M., Pinto, D., Pick, S. , и Trzaskos, J. M. Mechanism of Selective Inhibition of the Inducible Isoform of Prostaglandin G/H Synthase (Механизм избирательного ингибирования индуцируемой изоформы простагландин-G/H-синтазы). Указанное ингибирование является конкурентным относительно обоих изоферментов, однако демонстрирует избирательный времязависимый эффект относительно Сох-2, приводящий к более мощному подавлению ее активности в течение более продолжительного периода. Времязависимое воздействие обеспечивает ингибирование реакции специфического связывания, которая может быть обратимой только после денатурации фермента и экстрагирования его из органической фазы.

Newkome G. R. и другие (J. Org. Chem. 1980, вып. 45, стр. 4380) сообщают о получении бис (5-карбокси-2-пиридил)бензолов, но не приводят никакой информации относительно назначения этих соединений.

Bushby и другие. (J. Chem. Soc. Perkin Trans., вып. I, стр. 721, 1986) раскрывают синтез замещенных терфенилов, включая примеры, приведенные далее в описании.

Hori M. и другие (Chem. Pharm. Bull., вып. 22(9), стр. 2020, 1974) сообщают о синтезе терфенилов, в том числе 2-фенил-2'-метилтио-1-дифенила.

Кеmр и другие (J. Org. Chem. , вып. 46, стр. 5441, 1981) сообщают о синтезе 4-метоксифенил-(4'-алкилфенил)бензолов.

Floyd и другие раскрывают в патенте США 4613611 -гидрокси--оксо-[1,1': 2', 1''-терфенил] -4-этансульфоновую кислоту в форме мононатриевой соли для лечения сахарного диабета.

Имеется сообщение о том, что орто-бис(диметоксифенил)-бензолкарбоксамиды можно использовать в качестве антагонистов фактора активации тромбоцитов (Tilley, и другие. J. Med. Chem. вып. 32, стр. 1814, 1989).

В заявке на Европатент 130045 А1, опубликованной 01.02.85 раскрываются замещенные бис-(метоксифенил)бензолы, пригодные для использования в качестве анальгетиков и противовоспалительных средств.

В патенте США 3624142 раскрываются 4-метилсульфонилдифенилуксусные кислоты, пригодные в качестве противовоспалительных средств.

Ни в одной из вышеуказанных ссылок не раскрываются или предлагаются метилсульфонилы настоящего изобретения. Таким образом, цель настоящего изобретения направлена на создание соединений, относящихся к ингибиторам синтеза простагландинсинтазы, в том числе соединений, являющихся селективными ингибиторами Сох 2, которые можно использовать в качестве новых противовоспалительных средств с улучшенным терапевтическим профилем для лечения ревматических и воспалительных заболеваний, а также в пирогенной терапии.

Настоящее изобретение относится к ортозамещенным фенильным соединениям формулы I, раскрываемым далее в описании, в качестве ингибиторов простагландинсинтазы, к лекарственным препаратам на их основе и способам использования указанных соединений в медицинской практике в качестве противовоспалительных и жаропонижающих средств.

Настоящее изобретение предлагает любое соединение формулы I: или их фармацевтическую соль или пролекарственную форму, где J, К, и L каждый независимо означает CR³, CR⁴ или N; Х означает простую связь (то есть радикал Х отсутствует), -(chr⁵)₂-, -CH=CR⁵-, -CR⁵=CH-, -(chr⁵)pZ-, -Z(chr⁵)_p-, -С(=O)СН₂ или -СН₂С(=O)-; Z означает О или S; R¹ означает: фенил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из радикала R⁷, 2-нафтил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из радикала R⁷, С₅-С₇ циклоалкил, замещенный 0-1 заместителями, выбранными из радикала R⁹, С₅-С₇ циклоалкенил при условии, что, когда R¹ связан непосредственно с гетероатомом, то указанный гетероатом не связан с атомом углерода, содержащим двойную связь в циклоалкеновом кольце, 5-10-членную гетероциклическую ароматическую систему, выбранную из группы фурила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, N-метилпирролила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, 3-пиридинила, пиразинила, бензофуранила, бензотиенила, бензотиазолила, бензоксазолила, бензотриазолила, бензоизотиазолила, бензизоксазолила, хинолинила, изохинолинила или липеридинила, причем указанная гетероциклическая ароматическая система замещена 0-2 заместителями, выбранными из радикала R⁷; R² означает: Y означает -СН₃ или NH₂.

R³ означает Н, F, Br, Cl, I, CN, C₁-C₄ алкил, замещенный 0-1 заместителями, выбранными из радикала R¹², C₁-C₄ галогеналкил, С₁-С₄ алкенил, замещенный 0-1 заместителями, выбранными из радикала R¹³, NО₂, NR¹⁵R¹⁶, SO_mR¹¹, SO₂NR^15aR¹⁶, -C(=O)R⁶, -COOR¹⁷, -C(=O)NR^15aR¹⁶, или OR¹⁸; R⁴ означает H, F, Br, Cl, I, C₁-C₂ алкил, C₁-C₂ алкокси, C₁-С₂ галогеналкил, -СF₃, -SR^10a; В альтернативном варианте, когда R³ и R⁴ означают заместители у соседних атомов углерода, то R³ и R⁴, взятые вместе атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют 5-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую систему, причем указанная гетероциклическая ароматическая система содержит от 1 до 3 гетеротомов, выбранных из N, О или S; R⁵ означает C₁-C₂ алкил, C₁-C₂ алкокси или C₁-С₂ галогеналкил; R⁶ означает водород, C₁-C₆ алкил, замещенный 0-1 заместителями, выбранными из радикала R¹⁴, фенил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из радикала R⁹, С₅-С₇ циклоалкил, замещенный 0-1 заместителями, выбранными из радикала R⁹, 5-10-членную гетероциклическую ароматическую систему, выбранную из группы фурила, тиенила, тиазолила, оксазолила, N-метилпирролила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, пиридинила, пиридазинила, пиразинила или пиримидинила, причем указанная гетероциклическая ароматическая система замещена 0-2 заместителями, выбранными из радикала R⁷; R⁷ означает заместитель у атома углерода, выбранный из группы, состоящей из Н, F, Br, Cl, I, C₁-C₄ алкила, фенила, СН₂ОН, СН₂ОСН₃, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ галогеналкила, -SR¹⁰, NR¹⁵R¹⁶, -C(=0)R^l0a, CH₂COOR¹⁷ или OR¹⁹; при условии, что когда Х означает простую связь, R⁷ не может быть в ортоположении относительно X.

R⁸ означает Н, F, Br, C1, I, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси; R⁹ означает Н, F, Br, C1, I, гидрокси, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ алкокси; R¹⁰ означает Н или C₁-C₄ алкил; R^10a означает C₁-C₄; R¹¹ означает C₁-C₄ алкил, C₁-C₂ фторалкил, фенил или бензил; R¹² означает F, OR¹⁸; NR¹⁵R¹⁶, фенил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из радикала R⁹, -CN, -C(=O)R⁶, -COOR¹⁷, -C(=O)NR^15aR¹⁶, или гетероциклическую ароматическую систему, выбранную из группы морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, фурила, тиенила, пиридинила, пиперидазинила, пиримидинила, пиразинила, или тетрагидропиридинила, причем указанная гетероциклическая ароматическая система замещена 0-2 заместителями, выбранными из радикала R⁹; R¹³ означает -CN, -C(=O)R⁶, -COOR¹⁷, -NO₂, или NR¹⁵R¹⁶; R¹⁴ означает F, ОН, C₁-C₄ алкокси, -NH₂, фенил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из радикала R⁹, алкилкарбонил, арилкарбонил, -COOR¹⁷ или -C(=O)NH₂; R¹⁵ означает Н, C₁-C₄ алкил, замещенный 0-1 заместителями, выбранными из радикала R²³, C₆-С₁₀ арил, С₃-С₇ циклоалкил, С₄-С₁₁ циклоалкилалкил, С₂-С₄ алкенил, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₆ алкилкарбонил, C₁-C₆ алкоксикарбонил, C₇-C₁₄ арилалкоксикарбонил, С₆-С₁₀ арилоксикарбонил, C₁-C₆ алкиламинокарбонил, C₆-С₁₀ арилкарбонил, C₁-C₆ алкилсульфонил, C₆-C₁₀ арилсульфонил, C₇-C₁₄ алкиларилсульфонил, С₇-C₁₄ арилалкилсульфонил; R^15a означает Н, C₁-C₄ алкил, замещенный 0-1 заместителями, выбранными из радикала R²³, С₆-С₁₀ арил, С₃-С₇ циклоалкил, С₄-С₁₁ циклоалкилалкил, С₂-С₄ алкенил или C₁-C₄ алкоксигруппу; R¹⁶ означает Н или C₁-C₄ алкил; или в альтернативном варианте, R¹⁵ и R¹⁶, взятые вместе, означают группу -(СН₂)₄-, -(СН₂)₅-, -(СН₂)₂O(СН₂)₂-, или -(CH₂)₂NR²¹(CH₂)₂-, R¹⁷ означает C₁-C₄ алкил или арилалкил; R¹⁸ означает C₁-C₄ алкил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из радикала R²⁴, C₆-C₁₀ арил, С₃-С₇ циклоалкил, C₁-C₆ алкилкарбонил, C₁-C₆ алкиламинокарбонил, C₇-C₁₄ арилалкилкарбонил или C₆-C₁₀ арилкарбонил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из радикала R⁹; R¹⁹ означает C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ алкоксиалкил, C₁-C₆ алкилкарбонил, C₁-C₆ алкиламинокарбонил, C₇-C₁₄ арилалкилкарбонил или С₆-С₁₀ арилкарбонил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из радикала R⁹; R²⁰ означает C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ алкоксиалкил, C₆-С₁₀ арил, С₃-С₇ циклоалкил, C₁-C₆ алкилкарбонил, C₁-C₆ алкиламинокарбонил, C₇-C₁₄ арилалкилкарбонил или C₆-C₁₀ арилкарбонил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из радикала R⁹; R²¹ означает C₁-С₄ алкил или бензил; R²² означает Н, R², R¹, C₁-C₄ алкил, С₄-С₁₀ циклоалкилалкил, C₇-C₁₄ арилалкил, или C₆-С₁₀ гетероарилалкил; R²³ означает Н, F, фенил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из радикала R⁹, -C(= O)R⁶, -COOR¹⁷, -C(=O)NHR¹⁶, или гетероциклическую ароматическую систему, выбранную из группы морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, фурила, тиенила или тетрагидропиридинила, причем указанная гетероциклическая ароматическая система замещена 0-2 заместителями, выбранными из радикала R⁹; R²⁴ означает Н, F, NR¹⁵R¹⁶, фенил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из радикала R⁹, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилкарбонилокси, -C(=O)R⁶, -COOR¹⁷, -C(=O)NHR¹⁵R¹⁶ или гетероциклическую ароматическую систему, выбранную из группы морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, фурила, тиенила или тетрагидропиридинила, причем указанная гетероциклическая ароматическая система замещена 0-2 заместителями, выбранными из радикала R⁹; m означает 0-2; а р означает 0-1, при условии, что когда J и L оба означают атом азота, а К означает CR⁴, то R⁴ не может принимать значение SR¹⁰.

К предпочтительным соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям или пролекарственным формам относятся соединения, где: J означает СН или N; К и L каждый независимо означает CR³ или CR⁴; Х означает простую связь, (то есть радикал Х отсутствует), или -(chr⁵)pZ-; R³ означает группу, состоящую из Н, F, Br, CN, C₁-C₄ алкила, замещенного 0-1 заместителями, выбранными из радикала R¹², C₁-C₄ галогеналкил, NO₂, SO_mR¹¹, -C(O=)R⁶ или OR¹⁸; R⁴ означает Н, F, СН₃ или в альтернативном варианте, когда R³ и R⁴ имеют заместители при соседних атомах углерода, R³ и R⁴, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют 5-7-членную карбоциклическую ароматическую систему; R⁶ означает водород, C₁-C₆ алкил, замещенный 0-1 заместителями, выбранными из радикала R¹⁴, или фенил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из радикала R⁹, a R⁷ означает заместитель при атоме углерода, выбранный из группы, состоящей из Н, F, Вr, С₁-С₄ алкила, СН₂ОН, СН₂ОСН₃, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ галогеналкила, NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)R¹⁰; в котором все другие заместители в структуре соединения формулы I имеют вышеуказанные значения.

К особенно предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, в которых: R⁸ означает Н; R⁹ означает Н; R¹² означает F, OR¹⁸, -CN, -COOR¹⁷; R¹³ означает -CN, -C(=O)R⁶, -COOR¹⁷, -NO₂, или NR¹⁵R¹⁶; R¹⁴ означает Н; R¹⁵ означает Н или C₁-C₄ алкил; R¹⁶ означает Н или C₁-C₄ алкил; R¹⁸ означает Н или C₁-C₄ алкил; R¹⁹ означает C₁-C₄ алкил.

К самым предпочтительным соединениям или их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам относятся соединения, выбранные из группы, состоящей из: (а) соединений формулы Iа: где: R¹X означает фенил, a R³ означает водород, R¹X означает фенил, а R³ означает 4-ОН, R¹X означает фенил, а R³ означает 4-NO₂ R¹X означает фенил, а R³ означает 5-NO₂, R¹X означает фенил, а R³ означает 4-СН₃С(=O), R¹X означает 4-фторфенил, а R³ означает Н, R¹X означает 4-метоксифенил, а R³ означает Н, R¹X означает 4-метилфенил, а R³ означает Н, R¹X означает 3-метоксифенил, а R³ означает Н, R¹X означает 3,4-диметоксифенил, а R³ означает Н, R¹X означает 4-гидроксиметилфенил, а R³ означает Н, R¹X означает 4-метоксиметилфенил, а R³ означает Н, R¹X означает 4-диметиламинофенил, а R³ означает Н, R¹X означает 4-формилфенил, а R³ означает Н, R¹X означает 2-нафтил, a R³ означает Н, R¹X означает 5-метокси-2-нафтил, а R³ означает Н, R¹X означает 3-хинолинил, а R³ означает Н, R¹X означает 2-хинолинил, а R³ означает Н, R¹X означает 5-бензотиенил, а R³ означает Н, R¹X означает 2-бензотиенил, а R³ означает Н, R¹X означает 3-пиридил, а R³ означает Н, R¹X означает а R³ означает Н, R¹X означает фенокси, а R³ означает Н, R¹X означает 1-циклогексенил, а R³ означает Н, R¹X означает циклогексил, а R³ означает Н, R¹X означает 4-фторфенокси, а R³ означает Н, R¹X означает циклогексилокси, а R³ означает Н, R¹X означает бензилокси, а R³ означает Н, R¹X означает 1-пиперидинил, а R³ означает Н, R¹X означает 1-пирролил, а R³ означает Н, (b) соединение формулы I, которое представляет собой 2-(4-метилсульфонилфенил)-3-фенилнафталин, (c) соединение формулы I, которое представляет собой 3-(4-метилсульфонилфенил)-2-фенилпиридин и (d) соединение формулы I, которое представляет собой 2-(4-аминосульфонилфенил)-1-дифенил.

Настоящее изобретение также предлагает лекарственные препараты, содержащие соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.

Соединения, раскрываемые выше, можно использовать в качестве противовоспалительных и жаропонижающих средств при введении их в форме лекарственных препаратов в организм млекопитающего в случае необходимости его лечения с использованием таких противовоспалительных и жаропонижающих средств. В объем настоящего изобретения входят лекарственные препараты, содержащие эффективное количество вышеуказанных соединений формулы I, обладающих эффектом ингибитора активности ПГНS₂, противовоспалительного или жаропонижающего средства. В объем настоящего изобретения входят также способы лечения артрита и других воспалительных болезней у млекопитающего, заключающийся в том, что в организм млекопитающего вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I, раскрываемого выше.

Соединения предлагаемого изобретения можно также вводить в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами. Назначение соединения формулы I предлагаемого изобретения в комбинации с таким дополнительным лекарственным средством имеет преимущество относительно раздельного их приема, поскольку позволяет повысить терапевтическую эффективность препарата и при этом использовать каждый из них в меньших дозах. Использование препарата в меньшей дозировке позволяет свести к минимуму возможность возникновения побочных эффектов, увеличивая тем самым порог его переносимости.

Под термином "терапевтически эффективное количество" следует понимать количество соединения формулы I, вводимого в чистом виде или в сочетании с дополнительным лекарственным средством в клетку или организм млекопитающего, которое является эффективным для ингибирования активности ПГНS₂, в такой степени, чтобы предупредить или облегчить состояния больного, обусловленное воспалительным процессом, или блокировать развитие болезни.

Под используемом в данном описании определении "принимаемый в сочетании" или "комбинированное лечение" следует понимать соединение формулы I и один или несколько дополнительных лекарственных средств, которые вводят параллельно в организм млекопитающего в ходе его лечения. При комбинированной терапии каждый компонент можно принимать одновременно или последовательно в любом порядке в разные интервалы времени. Таким образом, каждый компонент можно принимать по отдельности, но через достаточно близкий промежуток времени, чтобы получить желаемый лечебный эффект.

Предлагаемые соединения могут иметь асимметричные центры. Если не указано иначе, все хиральные, диастереизомерные и рацемические формы предлагаемых соединений включены в объем настоящего изобретения. Многие геометрические изомеры олефинов, сопряженные связи C=N и тому подобное могут также присутствовать в предлагаемых соединениях, и каждая из таких устойчивых изомерных форм рассматривается в объеме настоящего изобретения. Ясно, что соединения предлагаемого изобретения могут содержать ассиметрически замещенные атомы углерода, и их можно выделить в форме оптически активных или рацемических соединений. Специалисты в данной области техники хорошо знакомы с методами получения оптически активных соединений, например, путем разделения рацемических смесей или синтезом их из исходных оптически активных соединений. Если не оговорено особо, конкретная стереохимия или изомерная форма, все хиральные, диастереоизомерные, рацемические формы и все геометрические изомеры могут быть представлены в структуре предлагаемых соединений.

Если любая переменная появляется более 1 раза в любой составляющей или в любой формуле, определение ее при каждом появлении не зависит от ее определения при каждом другом появлении. Так, например, если указано, что группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из R⁶, то эта группа может необязательно иметь до трех заместителей, выбранных из R⁶, при этом значение R⁶ при каждом появлении переменной выбирают независимо от установленного перечня возможных значений R⁶. Можно привести также в качестве примера группу -N(R^5a)₂, каждый из двух заместителей радикала R^5a которой при атоме N выбирают самостоятельно из установленного перечня возможных значений радикала R^5a. Аналогичным образом, например в случае группы -C(R⁷)₂-, каждый из двух заместителей из R⁷ при атоме С выбирают самостоятельно из установленного перечня возможных значений радикала R⁷.

В случае когда указано, что связь с заместителем проходит через связь, соединяющую два атома в кольце, такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце.

Если заместитель приводится без указания атома, через который указанный заместитель связан с остальными группами углеродной цепи соединения формулы I, то указанный заместитель может быть связан через любой свой атом. Например, если заместитель означает пиперазинил, пиперидинил или тетразолил, то любая указанная пиперазинильная, пиперидинильная или тетразолильная группа, если не оговорено особо, может быть связана с остальными группами углеродной цепи соединения формулы I через любой свой атом.

Допускаются комбинации заместителей и/или переменных только при условии, что такие комбинации приведут с получению стабильных соединений. Под стабильным соединением или стабильной структурой следует понимать в данном описании соединение, которое обладает достаточной устойчивостью, чтобы выдержать операцию выделения его из реакционной смеси с требуемой степенью чистоты и последующую технологию приготовления из него эффективного лекарственного средства.

Под используемом в настоящей заявке термином "замещенный" следует понимать любой один или несколько атомов водорода при обозначенном атоме, замещенный группой, выбранной из установленного перечня значений при условии, что главная валентность обозначенного атома не является избыточной и что в результате такого замещения получают стабильное соединение. В случае когда заместитель означает кето-группировку (то есть =O), 2 атома водорода могут быть замещены при обозначенном атоме.

Используемый в данном описании термин "алкил" означает радикалы ряда насыщенных алифатических углеводородов как с разветвленной, так и нормальной цепью, содержащие определенное число атомов углерода (например, "C₁-С₁₀" означает алкил с 1-10 атомами углерода); термин "галогеналкил" означает радикалы ряда насыщенных алифатических углеводородов как с разветвленной, так и нормальной цепью, содержащие определенное число атомов углерода, замещенные 1 или несколькими атомами галогена (Например, C_vF_w, где v=1-3, a w=1-(2v+l)); "алкокси" означает алкильную группу с указанным количеством атомов углерода в цепи, связанных через кислородный мостик; "алкилтио" означает алкильную группу с указанным количеством атомов углерода в цепи, связанных через серный мостик; "диалкиламино" означает атом N, замещенный 2 алкильными группами с указанным количеством атомов углерода; "циклоалкил" означает радикалы ряда непредельных циклических углеводородов, в том числе моно-, би- или полициклические ароматические системы, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и адамантил; и "бициклоалкил" означает радикалы ряда предельных бициклических углеводородов, например [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2] бициклооктан и так далее. Под термином "алкенил" следует понимать цепи из атомов углерода как неразветвленной, так и разветвленной конфигурации с одной или несколькими ненасыщенными углерод-углеродными связями, которые могут присутствовать в цепи в любой устойчивой ее точке, например этенил, пропенил и тому подобные; и "алкинил" означает цепи из атомов углерода как неразветвленной, так и разветвленной конфигурации с одной или несколькими тройными углерод-углеродными связями, которые могут присутствовать в цепи в любой устойчивой ее точке, например этинил, пропинил и тому подобные.

Термины "алкилен", "алкенилен", "фенилен" и тому подобные означают алкильные, алкенильные и фенильные группы соответственно, которые связаны через двойные связи с остальным группам циклической структуры соединения формулы I. Так например, "алкилен", "алкенилен", "фенилен" и тому подобные в данном описании могут иметь как альтернативное, так и эквивалентное обозначения "-(алкил)-", "-(алкенил)-", "-(фенил)-" и тому подобное.

Используемые в данном описании термины "гало" или "галоген" означают фторо, хлоро, бромо и йодо; а "противоион" означает небольшие отрицательно заряженные молекулярные частицы, например, хлорид, бромид, гидроксид, ацетат, сульфат и тому подобные.

Используемый в данном описании термин "арил" или "остаток углеводорода ароматического ряда" означает фенил или нафтил; термин "арилалкил" означает арильную группу, связанную через алкильный мостик.

Используемый в данном описании термин "карбоцикл" или "карбоциклический радикал" означает любой устойчивый 3-7-членный моноциклический или бициклический карбоцикл, или 7-14-членный бициклический или трициклический карбоцикл, или полициклический карбоцикл, содержащий до 26 атомов углерода, каждый из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. В качестве примера таких карбоциклов могут служить, но не ограничивая их объема, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, дифенил, нафтил, инданил, адамантил или тетрагидронафтил(тетралин).

Под используемыми в данном описании терминами "гетероцикл" или "гетероарил" или "гетероциклический" следует понимать любой устойчивый 5-7-членный моноциклический или бициклический гетероцикл или 7-10-членный бициклический гетероцикл, каждый из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, состоящий из атомов углерода и 1 до 4 гетеротомов, независимо выбранных из группы N, О и S, при этом гетероатомы N и S могут быть при желании окислены, а атомы N кватернизованы, включая любую бициклическую группировку, в которой любой из вышеуказанных гетероциклов может быть конденсирован с бензольным кольцом. Гетероцикл может быть связан с боковой группой при любом гетероатоме или атоме углерода, обеспечивая тем самым получение стабильной структуры. Гетероциклы, раскрываемые в настоящем описании, могут быть замещены у атома углерода или азота при условии, что полученное соединение стабильно. В качестве примера таких гетероциклов могут служить, но не ограничивая их объема, пиридил (пиридинил), пиримидинил, фуранил (фурил), тиазолил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, пиранил, изобензофуранил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, 12-индазолил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил. пиразолинил, пиперидинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, морфолинил или оксазолидинил. В объем настоящего изобретения входят также соединения с конденсированным кольцом и спиро-соединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.

Под используемом в данном описании термином "фармацевтически приемлемые соли" следует понимать производные раскрываемых соединений, в которых любое полученное соединение формулы I модифицируют путем получения его в форме соли присоединения кислоты или основания. В качестве примера фармацевтически пригодных солей можно привести, но не ограничивая их объема, соли минеральных и органических кислот с остатками оснований, например аминов; щелочные или органические соли с остатками кислот, например карбоновых кислот; и тому подобное.

Под используемом в данном описании изобретения термином "Пролекарства" следует понимать любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают in vivo активное соединение формулы I из исходного лекарственного средства при введении указанной пролекарственной формы в организм млекопитающего. Пролекарственную форму соединений формулы I получают путем модификации содержащихся в них функциональных групп, при которой происходит трансформация их при расщеплении как вследствие рутинных манипуляций, так и in vivo, в исходные активные соединения. В объем пролекарственных форм входят соединения формулы I, гидроксильная, амино-, сульфгидрильная или карбоксильная группы которых связаны с любой группой, которая при введении в организм млекопитающего отщепляется с образованием свободной гидроксильной, амино-, сульфгидрильной или карбоксильной группы соответственно. В качестве примеров таких пролекарственных форм можно привести, но без ограничения их объема ацетатные, формиатные, бензоатные производные спирта и функциональные аминогруппы в соединениях формулы I и тому подобные.

В объем фармацевтически приемлемых