Производные пиперидина и фармацевтический препарат на их основе

Производные пиперидина и фармацевтический препарат на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным 4-гидроксипиперидина формулы I где Х обозначает -О-, -NH-, -СН₂-, -СН=, -СНОН- или -СО-; R¹-R⁴ независимо друг от друга обозначают водород, гидроксигруппу, (низший) алкилсульфониламиногруппу или ацетамидогруппу; R⁵-R⁸ независимо друг от друга обозначают водород, гидроксигруппу, (низший)алкил, галоген, (низший)алкоксигруппу, трифторметил или трифторметилоксигруппу; a и b могут обозначать двойную связь при условии, что когда a обозначает двойную связь, b не может обозначать двойную связь; n = 0-2; m = 1-3; p = 0 или 1, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям. Соединения по настоящему изобретению являются избирательными блокаторами подтипа NMDA-(N-метил-D-аспартат)-рецептора, который может принимать участие в медиирующих процессах, лежащих в основе развития ЦНС, включая формирование и функционирование способности к обучению и памяти. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к производным 4-гидроксипиперидина общей формулы где Х обозначает -О-, -NH-, -СН₂-, -СН=, -СНОН-, -СО-, -S-, -SO- или -SO₂-; R¹-R⁴ независимо друг от друга обозначают водород, гидроксигруппу, (низший)алкилсульфониламиногруппу, 1- или 2-имидазолил или ацетамидогруппу; R⁵-R⁸ независимо друг от друга обозначают водород, гидроксигруппу, (низший)алкил, галоген, (низший)алкоксигруппу, трифторметил или трифторметилоксигруппу; а и b могут обозначать двойную связь при условии, что когда "а" обозначает двойную связь, "b" не может обозначать двойную связь; n равно 0-2; m равно 1-3; р равно 0 или 1, и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.

Соединения формулы I и их соли обладают терапевтическими свойствами. Соединения по настоящему изобретению являются избирательными блокаторами подтипа NMDA-рецептора (N-метил-D-аспартат-рецептора), который обладает ключевой функцией в модуляции нейронной активности и пластичности, что делает их ключевыми участниками медиирующих процессов, лежащих в основе развития ЦНС, в том числе в формировании и функционировании способности к обучению и памяти.

В патологических условиях острой и хронической форм нейродегенерации избыточная активность NMDA-рецепторов является ключевым фактором, инициирующим гибель нервных клеток. NMDA-рецепторы состоят из представителей семейств двух субъединиц, называемых NR-1 (8 различных сплайсинг-вариантов) и NR-2 (от А до D), являющихся производными разных генов. Для представителей семейств двух субъединиц характерно определенное распределение в различных участках головного мозга. Гетеромерные комбинации представителей NR-1 с различными субъединицами NR-2 обусловливают проявление NMDA-рецепторами различных фармацевтических свойств. Возможные терапевтические показания по применению специфичных блокаторов подтипа NMDA-рецептора включают острые формы нейродегенерации, вызванные, например, ударом и травмой головного мозга, и хронические формы нейродегенерации, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), и нейродегенерацию, связанную с бактериальными или вирусными инфекциями.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям, рацемическим смесям и соответствующим энантиомерам, к получению вышеуказанных соединений, к содержащим их лекарствам и способам их изготовления, а также к применению вышеуказанных соединений для лечения или предупреждения заболеваний, прежде всего заболеваний и расстройств указанных выше типов, или при изготовлении соответствующих лекарств.

Следующие определения общих понятий, используемых в настоящем описании, применимы независимо от того, рассматриваются ли эти понятия отдельно или в комбинации.

В контексте данного описания понятие "(низший)алкил" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил и трет-бутил.

Понятие "галоген" включает хлор, йод, фтор и бром.

Понятие "(низший)алкокси" обозначает группу, где алкильный радикал имеет значения, указанные выше.

Понятие "уходящая группа" имеет общепринятое значение и относится, например, к галогену, алкилсульфонилокси-, арилсульфонилоксигруппе и т.п. Наиболее предпочтительной уходящей группой в данном случае является галоген.

Понятие "фармацевтически приемлемые аддитивные соли" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, хорошо известными специалисту в данной области техники, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых Х обозначает -О-, -NH-, - СНОН- или -СН₂-.

Примерами предпочтительных соединений, в которых Х обозначает -О-, являются: (RS)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол, (RS)-4-бензил-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперидин -4-ол, (RS)-4-(4-фторбензил)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ол, (RS)-4-(4-этилбензил)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил) пиперидин-4-ол, (S)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол, (S)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ол, (RS)-N-[2-{ 4-хлор-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-илметил]-2,3-дигидробензофуран-5-ил]метансульфонамид и (RS)-N-[2-{4-гидрокси-4-(4-метилбен зил)пиперидин-1-илметил}- 2,3-дигидробензофуран-5-ил] метансульфонамид.

Примерами предпочтительных соединений, в которых Х обозначает -СНОН-, являются: (1RS, 2RS)- и (1RS, 2SR)-2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-илметил] индан-1,5-диол, (1RS, 2RS)-1-(1,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол и (1RS, 2RS)-2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-илметил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол.

Другими примерами предпочтительных соединений, в которых Х обозначает -СН₂-, являются: (RS)-1-(5-гидроксииндан-2-илметил)-4- (4-метилбензил) пиперидин-4-ол и (RS)-1-(6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-4-(4-метилбензил) пиперидин-4-ол.

Кроме того, другим предпочтительным соединением, в котором Х обозначает -NH-, является (RS)-2-14-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-илметил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ол.

Соединения формулы I по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены методами, хорошо известными в данной области техники, например описанными ниже способами, включающими: а) взаимодействие соединения формулы где R¹-R⁴, X, a, b, n и m имеют указанные выше значения и L обозначает ОН или уходящую группу, например галоген или -О-тозил, с соединением формулы где R⁵-R⁸ и р имеют указанные выше значения, или б) взаимодействие соединения формулы где заместители имеют указанные выше значения, с соединением формулы в присутствии параформальдегида с получением соединения формулы где m равно 1 и другие заместители имеют указанные выше значения, или в) дегидратацию соединения формулы с получением соединения формулы где m равно 1 и другие заместители имеют указанные выше значения, г) восстановление соединения формулы IA с получением соединения формулы IB, или д) дебензилирование соединения формулы е) взаимодействие соединения формулы I, где один из радикалов R¹-R⁴ обозначает аминогруппу, с (низший)алкилсульфонилгалогенидом с получением соединения формулы I, где один из радикалов R¹-R⁴ обозначает (низший)алкилсульфониламиногруппу, или ж) гидрирование изолированной двойной связи в соединении формулы I, или з) удаление гидрокси- или аминозащитных(ной) групп(ы), присутствующих(ей) в виде заместителей(я) R¹-R⁴ или в виде группы X', означающей -N(защитная группа)-, или и) окисление соединения формулы I, в котором Х обозначает -S- или -SO-, с получением соответствующего сульфонильного (-SO₂-) соединения и к) при необходимости превращение полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую аддитивную соль.

В соответствии с вариантом а) указанного выше способа смесь соединения формулы II и соединения формулы III, где уходящая группа L в соединении формулы II представляет собой, например, бром, растворяют в пригодном растворителе, например, в ДМФ, и нагревают приблизительно до 80-90^oС. Эту реакцию проводят в присутствии основания, предпочтительно триэтиламина. Затем соединение формулы I выделяют общепринятым способом. Когда один из радикалов R¹-R⁴ в формуле II представляет собой гидроксигруппу, эти группы защищают с помощью обычно применяемых для этой цели защитных групп.

Примеры таких групп описаны у Green Т., Protective Groups in Organic Synthesis, глава 7, John Wiley and Sons, Inc. (1981), стр. 218-287. Наиболее предпочтительны бензилокси- и алкоксигруппы. Эта реакция может быть осуществлена известными способами, например, гидрированием в присутствии Pd/C (10%) или раствора трибромид бора-дихлорметан.

В варианте б) способа описан процесс получения соединений формулы I, в которых Х обозначает группу -СО-.

Соединение формулы IV нагревают в пригодном растворителе, например в ДМФ, вместе с соединением формулы IIIA в присутствии параформальдегида. Эту реакцию проводят общепринятым способом при температуре приблизительно 80^oС.

В соответствии с вариантом в) указанного выше способа соединение формулы IB может быть дегидратировано общепринятым способом в присутствии этанольного раствора НС1. При этом получают соединения формулы I, в которых "а" обозначает двойную связь.

В варианте г) описан способ восстановления соединений формулы IA с получением соединений формулы IB. Эту реакцию проводят общепринятым способом, предпочтительно в присутствии LiA1H₄ в ТГФ и при температуре приблизительно 5-10^oС.

В соответствии с вариантом д) указанного выше способа получают соединение формулы I, в котором один из радикалов ¹-R⁴ обозначает гидроксигруппу. Этот процесс осуществляют с помощью дебензилирования соединения формулы V при условии, что ни один из радикалов R⁵-R⁸ не обозначает галоген. Дебензилирование проводят общепринятым способом. Например, соединение формулы V растворяют в пригодном растворителе или в смеси растворителей, таких как этанол и этилацетат, и гидрируют в присутствии палладия на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении.

В соответствии с вариантом е) указанного выше способа может быть получено соединение формулы I, в котором один из радикалов R¹-R⁴ обозначает (низший)алкилсульфониламиногруппу. Эту реакцию проводят при комнатной температуре путем обработки соединения формулы I, в котором один из радикалов R¹-R⁴ обозначает аминогруппу, (низший)алкилсульфонилгалогенидом, таким как метансульфонилхлорид, в пригодном растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии пиридина.

Гидрирование соединения формулы I, в котором один из символов "а" или "b" обозначает двойную связь, в соответствии с вариантом ж) указанного выше способа проводят общепринятым способом, например, в присутствии Pd/C в этилацетате в атмосфере водорода в течение приблизительно 24 часов при комнатной температуре. Защитные группы, например гидроксизащитная группа, могут быть удалены описанными выше методами. Пригодные защитные группы и способы их удаления должны быть известны специалисту в данной области техники, хотя, как очевидно, следует применять только те защитные группы, которые могут быть удалены в условиях, которые не оказывают воздействия на другие структурные элементы в соединениях.

Окисление соединений формулы I, в которых Х обозначает -S- или -SO-, проводят общепринятым способом. В соответствии с вариантом и) указанного выше способа соединения формулы I, в котором Х обозначает -S- или -SO-, окисляют с получением соответствующего сульфонильного (SO₂) соединения. Окисление может быть осуществлено в присутствии Oxone (тройная соль моноперсульфата калия) при комнатной температуре или в присутствии метахлорпербензойной кислоты.

Аддитивные соли соединений формулы I наиболее пригодны для фармацевтического применения.

Исходные продукты для получения соединений формулы I являются известными или могут быть получены известными методами, например, в соответствии с приведенными ниже реакционными схемами. Эти реакции более детально описаны в примерах 33-75.

Как указано ранее, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают полезными фармакодинамическими свойствами. Они являются избирательными блокаторами подтипа NMDA-рецептора, который обладает ключевой функцией в модуляции нейронной активности и пластичности, что делает их основными участниками медиирующих процессов, лежащих в основе развития ЦНС, а также в формировании способности к обучению и памяти.

Соединения исследовали в соответствии с приведенными ниже тестами.

Метод 1 Связывание ³Н-Ro 25-6981 (Ro 25-6981 обозначает [R-(R*,S*)]-a-(4-гидроксифенил)-b-метил-4-(фенилметил)-1-пиперидинпропанол) Использовали самцов крыс-альбиносов линии Fullinsdorf весом 150-200 г. Мембраны получали гомогенизацией всего головного мозга без мозжечка и продолговатого мозга с помощью центрифуги типа Polytron (10000 об/мин, 30 с) в 25 объемах холодного буфера, содержащего 50 мМ Трис-HCl, 10 мМ ЭДТК, рН 7,1. Гомогенат центрифугировали при 48000xg в течение 10 минут при 4^oС. Дебрис ресуспендировали с помощью Polytron в таком же объеме буфера и гомогенат инкубировали при 37^oС в течение 10 минут. После центрифугирования дебрис гомогенизировали в этом же буфере и выдерживали при -80^oС в течение по крайней мере 16 часов, но не более 10 дней. Для анализа связывания гомогенат оттаивали при 37^oС, центрифугировали и дебрис промывали трижды, как указано выше, в 5 мМ Трис-НСl холодного буфера, рН 7,4. Образовавшийся в результате дебрис ресуспендировали в этом же буфере и использовали в конечной концентрации 200 мкг протеина/мл.

Эксперименты по связыванию ³Н-Ro 25-6981 проводили, используя 50 мМ буфер Трис-HCl, рН 7,4. Для экспериментов по замещению применяли 5 нМ ³H-Ro 25-6981 и неспецифическое связывание оценивали с использованием 10 мкМ тетрагидроизохинолина, и обычно его содержание составляло до 10% от общего количества. Время инкубации при 4^oС составляло 2 часа, и опыт прекращали с помощью фильтрации через стекловолоконные фильтры типа Whatmann GF/B (Unifilter-96, фирма Packard, Цюрих, Швейцария). Фильтры промывали 5 раз холодным буфером. Радиоактивность на фильтре подсчитывали с помощью микропланшетного сцинтилляционного счетчика типа Packard Top-count после добавления 40 мл микросцинтилляционной жидкости 40 (фирма Canberra Packard, Цюрих, Швейцария).

Воздействия соединений оценивали, используя минимум 8 концентраций и повторяя опыт по крайней мере еще один раз. Суммированные нормализованные значения анализировали, используя программу для расчета по методу нелинейной регрессии, позволяющую получить значения IС₅₀ с 95%-ными верхними и нижними доверительными пределами (RS1, BBN, США).

Метод 2 Связывание ³Н-празозина Использовали самцов крыс-альбиносов линии Fullinsdorf весом 150-200 г. Мембраны получали гомогенизацией всего головного мозга без мозжечка и продолговатого мозга с помощью центрифуги типа Polytron (10000 об/мин, 30 с) в 25 объемах холодного буфера, содержащего 50 мМ Трис-HCl, 10 мМ ЭДТК, рН 7,1. Гомогенат центрифугировали при 48000xg в течение 10 минут при 4^oС. Дебрис ресуспендировали с помощью Polytron в таком же объеме буфера и гомогенат инкубировали при 37^oС в течение 10 минут. После центрифугирования дебрис гомогенировали в этом же буфере и выдерживали при -80^oС в течение по крайней мере 16 часов, но не более 10 дней. Для анализа связывания гомогенат оттаивали при 37^oС, центрифугировали и дебрис промывали трижды, как указано выше, в 5 мМ холодном буфере Трис-HCl, рН 7,4. Образовавшийся в результате дебрис ресуспендировали в этом же буфере и использовали в конечной концентрации 200 мкг протеина/мл.

Эксперименты по связыванию ³Н-празозина проводили, используя 50 мМ буфер Трис-HCl, рН 7,4. Для экспериментов по замещению применяли 0,2 нМ ³Н-празозина и неспецифическое связывание оценивали с использованием 100 мкМ хлорпромазина. Время инкубации при комнатной температуре составляло 30 минут, и опыт прекращали с помощью фильтрации через стекловолоконные фильтры типа Whatmann GF/B (Unifilter-96, фирма Packard, Цюрих, Швейцария). Фильтры промывали 5 раз холодным буфером. Радиоактивность на фильтре подсчитывали с помощью микропланшетного сцинтилляционного счетчика типа Packard Top-count после добавления 40 мл микросцинтилляционной жидкости 40 (фирма Canberra Packard, Цюрих, Швейцария).

Воздействия соединений оценивали, используя минимум 8 концентраций и повторяя опыт по крайней мере еще один раз. Суммированные нормализованные значения анализировали, используя программу для расчета по методу нелинейной регрессии, позволяющую получить значения IС₅₀ с 95%-ными верхними и нижними доверительными пределами (RS1, BBN, США).

Метод 3 Электрофизиологическое исследование на рекомбинантных NMDA-рецепторах Клоны кДНК, кодирующие субъединицы NR1C и NR2A NMDA-рецептора (данные о номенклатуре субъединиц NMDA-рецептора см. у Hollmann и Heinemann, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17: 31), выделяли из библиотеки кДНК gt11 головного мозга крысы, как описано у Sigel и др. (1994, J. Biol. Chem. 269: 8204). Клон для субъединицы NR2B NMDA-рецептора головного мозга крысы получали от S. Nakanishi (Киото, Япония). кДНК, кодирующие субъединицы NR1C, NR2A и NR2B крысы, субклонировали в векторе экспрессии pBC/CMV (Bertocci и др., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1416), осуществляя транскрипцию кДНК под контролем промотора из цитомегаловируса человека. Очищенные с помощью CsCl плазмиды экспрессии смешивали в соотношении 1:3 с NR1С:NR2A или NR1C:NR2B в буфере для инъекции (88 мМ NaCl, 1 мМ КС1, 15 мМ HEPES, рН 7,0). Для экспрессии либо комбинации субъединиц NR1C и NR2A, либо субъединиц NR1C и NR2B использовали ооциты южноафриканской шпорцевой лягушки (Xenopus laevis). От 12 до 120 пг смеси 1:3 (NR1C:NR2B) соответствующих видов кДНК инъецировали в ядро каждого ооцита. В течение двух следующих дней поток ионов через каналы NMDA-рецептора измеряли в экспериментах с фиксацией напряжения (описания методов экспрессии кДНК в ооцитах и фиксации напряжения см., например, у Bertrand и др., 1991, Methods in Neurosciences 4: 174). Мембранный потенциал фиксировали на уровне -80 мВ и рецепторы активировали, добавляя модифицированный раствор Рингера, содержащий такие агонисты NMDA-рецептора, как L-глутамат (Glu) и глицин (Gly). Для каждой комбинации субъединиц выбирали различные концентрации агониста с целью определить различные уровни чувствительности к агонистам двух типов рецепторов (2,7 мкМ Glu плюс 0,9 мкМ Gly для NR1C+NR2A и 1,3 мкМ Glu плюс 0,07 мкМ Gly для NR1C+NR2B). Агонисты вносили с интервалом 15 с каждые 2,5 мин путем быстрой суперфузии ооцита раствором, содержащим агонист, и амплитуду вызванного агонистом потока измеряли непосредственно перед концом каждой обработки. После серии начальных контрольных обработок тестируемый антагонист добавляли как к основному раствору Рингера, так и к раствору, содержащему агонист. Концентрация антагониста, которым обрабатывали ооциты, экспрессирующие субъединицу NR2A, составляла 10 мкмоль/л, а ооциты, экспрессирующие NR2B, обрабатывали концентрацией 0,1 мкмоль/л. Для каждого соединения и подтипа NMDA-рецептора тестировали от 4 до 6 ооцитов. Ооциты обрабатывали соединениями в течение 5-30 мин в зависимости от времени, необходимого для достижения равновесного ингибирования потока ионов через NMDA-рецептор. Для каждого ооцита уменьшение амплитуды потока выражали в виде процента от амплитуды контрольного потока, измеренной перед обработкой соединением. Данные в таблицах представляют собой средние арифметические значения этих процентов.

Определенная таким образом активность некоторых соединений по изобретению представлена в табл.1 (см. в конце описания).

Путем скрининга среди соединений формулы I могут быть выявлены избирательные блокаторы подтипа NMDA-рецептора, и для некоторых соединений с помощью электрофизиологического метода с использованием экспрессируемых ооцитами клонированных подтипов NMDA-рецептора может быть продемонстрировано предпочтительное действие по отношению к NMDAR-2В-субъединицам.

Соединения формулы I и их соли по настоящему изобретению могут быть включены в стандартные фармацевтические дозируемые формы, предназначенные, например, для орального или парентерального введения, вместе с обычными фармацевтическими адъювантами, например органическими или неорганическими инертными носителями, такими как вода, желатин, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, смолы, полиалкенгликоли и т.п. Фармацевтические препараты могут применяться в твердой форме, например в виде таблеток, суппозиториев, капсул, или в жидкой форме, например в виде растворов, суспензий или эмульсий. Можно добавлять фармацевтические адъюванты, которые могут включать консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, соли для изменения осмотического давления или действующие в качестве буферов. Фармацевтические препараты также могут содержать другие терапевтически активные соединения.

Суточная доза вводимого соединения формулы I изменяется в зависимости от конкретного используемого соединения, выбранного пути введения и реципиента. Характерными способами применения соединений формулы формулы I являются оральный или парентеральный пути введения. Композицию для орального применения соединения формулы I предпочтительно назначают взрослым в дозе от 150 мг до 1,5 г в день. Композицию для парентерального применения соединения формулы I предпочтительно назначают взрослым в дозе от 5 до 500 мг в день.

Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах. Все температуры указаны в градусах Цельсия.

Пример 1 1-(6-гидрокси-3,4-дигидронафталин-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол (1RS, 2RS)(1-1,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-4(4-метилбензил)пиперидин-4-ол (286 мг, 0,75 ммоль) растворяли в EtOAc (25 мл) и обрабатывали 6,4 н. НС1 в EtOH при комнатной температуре. Затем смесь в течение 1 ч кипятили с обратным холодильником. После охлаждения добавляли Н₂О (25 мл) и смесь нейтрализовали 10%-ным раствором NаНСО₃. Затем реакционную смесь экстрагировали EtOAc (250 мл), промывали насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушили над Na₂SО₄, фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества розового цвета (238,8 мг, 0,657 ммоль, 87%); МС: m/e=363,2 (M+H⁺).

Пример 2 Гидрохлорид (RS)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2- илметил)-4-(4-метилбензил) пиперидин-4-ола (RS)-1-(5-бензилокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол (1,0 г, 2,2 ммоль) в МеОН (100 мл) гидрировали в присутствии Pd/C (10%) (200 мг) в течение 17 ч при температуре окружающей среды. После удаления катализатора и упаривания получали пену желтого цвета (720 мг, 2,0 ммоль, 92%). Затем этот продукт (618 мг, 1,75 ммоль) растворяли в EtOH (20 мл) и обрабатывали 1,45 н. НС1/ЕtOН (1,1 экв.) при 0-5^oС, получая гидрохлорид (RS)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола в виде белой/бежевой пены, смесь E/Z-изомеров (679 мг, количественный выход), МС: т/е=354,2 (M+H⁺).

По способу, описанному в примере 2, получали соединения из примеров 3-12.

Пример 3 Гидрохлорид (RS)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(4-метоксибензил) пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение [МС: т/е=370,2 (М+Н⁺)] получали из (RS)-1-(5-бензилокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ола.

Пример 4 Гидрохлорид (RS)-4-бензил-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил) пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение [МС: m/e=340,2 (M+H⁺)] получали из (RS)-4-бензил-1-(5-бензилокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил) пиперидин-4-ола.

Пример 5 Гидрохлорид (RS)-4-(4-фторбензил)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение [МС: m/e=358,2 (M+H⁺)] получали из (RS)-4-(4-фторбензил)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ола.

Пример 6 Гидрохлорид (RS)-4-(3,4-диметилбензил)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил) пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение [МС: m/e=368,2 (M+H⁺)] получали из (RS)-4-(3,4-диметилбензил)-1-(5-бензилокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ола.

Пример 7 Гидрохлорид (RS)-4-(4-этилбензил)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение [МС: т/е=368,2 (M+H⁺)] получали из (RS)-4-(4-этилбензил)-1-(5-бензилокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ола.

Пример 8 Гидрохлорид (RS)-4-(4-изопропилбензил)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил) пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение [МС: m/e=382,2 (М+Н⁺)] получали из (RS)-4-(4-изопропилбензил)-1-(5-бензилокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил) пиперидин-4-ола.

Пример 9 Гидрохлорид (RS)-4-(2-метилбензил)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение [МС: m/e=354,2 (М+Н⁺)] получали из (RS)-4-(2-метилбензил)-1-(5-бензилокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ола.

Пример 10 Гидрохлорид (RS)-4-(2,4-дифторбензил)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение [МС: m/e=376,2 (М+Н⁺)] получали из (RS)-4-(2,4-дифторбензил)-1-(5-бензилокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ола.

Пример 11 Гидрохлорид (RS)-4-(4-трифторметоксибензил)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение [МС: m/e=424,2 (М+Н⁺)] получали из (RS)-4-(4-трифторметоксибензил)-1-(5-бензилокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ола.

Пример 12 Гидрохлорид (RS)-4-(3-трифторметилбензил)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение [МС: m/e=408,2 (М+Н⁺)] получали из (RS)-4-(3-трифторметилбензил)-1-(5-бензилокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ола.

Пример 13 Гидрохлорид (S)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(4-метилбензил) пиперидин-4-ола (S)-1-(5-метокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(4-метилбензил) пиперидин-4-ол (2,10 г, 5,71 ммоль), растворенный в 50 мл СН₂Сl₂, охлаждали до -78^oС и по каплям в атмосфере аргона добавляли 1М раствор BBr₃-CH₂Cl₂ (12,5 мл, 2,2 экв.). Суспензии бежевого цвета давали нагреться до температуры окружающей среды в течение 30 мин, а затем перемешивали в течение еще 1 ч, в течение которого образовывался клейкий твердый осадок желтого цвета. Далее для прекращения реакции добавляли МеОН (10 мл), а затем дистиллированную Н₂О (100 мл) и насыщенный раствор NаНСО₃ (25 мл); после этого смесь интенсивно перемешивали в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, затем к водной фазе добавляли насыщенный раствор NaCl (100 мл) и экстрагировали СН₂Сl₂ (250 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SО₄, а затем фильтровали и упаривали. Образовавшуюся желтую пену хроматографировали на SiO₂ (Merck, 230-400 меш), элюируя CH₂Cl₂, a затем МеОН-СН₂Сl₂ (3:97), далее МеОН-СН₂Сl₂ (7:93), получая (S)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(метилбензил)пиперидин-4-ол (1,7 г, 4,81 ммоль, выход 84%). Это соединение (1,62 г, 4,58 ммоль) суспендировали в EtOH и обрабатывали 1,1 экв. этанольного раствора НС1 при 0-5^oС, получая гидрохлорид (S)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола, смесь E/Z-изомеров, в виде пены белого цвета (1,74 г, 4,46 ммоль, 97%), МС: m/e=354,2 (M+H⁺) []²⁰_D =+57,8^o (с=1,0, EtOH).

По описанному в примере 13 способу получали соединения из примеров 14 и 15.

Пример 14 Гидрохлорид (S)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(4-хлор6ензил)пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение [MC: m/e=374,2 (M+H⁺) []²⁰_D =+32,4^o (с= 1,0, ДМФ)] , выход >99% е.е. получали с помощью ЖХВР с хиральной фазой из (S)-1-(5-метокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ола.

Пример 15 Гидрохлорид (R)-1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил) -4-(метилбензил) пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение, представляющее собой смесь E/Z-изомеров, в виде пены белого цвета (1,64 г, 4,20 ммоль, 100%) [МС: m/e=354,2 (M+H⁺) []²⁰_D =-58,0^o (с= 1,0, ЕtOН)] получали из (R)-1-(5-метокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(метилбензил)пиперидин -4-ола.

Пример 16 Фумарат (1RS, 2RS)- и (1RS,2SR)-2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил) пиперидин-1-илметил] индан-1,5-диола (1RS,2RS)- и (1RS,2SR)-2-[4-бензилокси-4-(4-метилбензил) пиперидин-1-илметил] индан-1,5-диол (674 мг, 1,84 ммоль) растворяли в ЕtOН (20 мл), добавляли фумаровую кислоту (106 мг, 0,92 ммоль), смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и после выпаривания растворителя получали фумарат (1RS, 2RS)- и (1RS,2SR)-2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-илметил] индан-1,5-диола в виде пены белого цвета (0,78 г, количественный выход), МС: m/e=368,2 (M+H⁺).

Пример 17 (1RS,2RS)- и (1RS,2SR)-2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил) пиперидин-1-илметил] индан-1,5-диол Раствор, содержащий (1RS,2RS)- и (1RS,2SR)-2-14-бензилокси-4-(4-метилбензил) пиперидин-1-илметил]индан-1,5-диол (0,83 г, 1,82 ммоль) в МеОН (100 мл) и 10%-ный Pd/C (100 мг), интенсивно перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 ч при температуре окружающей среды. После удаления катализатора и выпаривания растворителя получали указанное в заголовке соединение: (1RS, 2RS)- и (1RS, 2SR)-2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-илметил] индан-1,5-диол (664 мг, 1,81 ммоль, 99%) в виде аморфной пены белого цвета, смесь (1:1) диастереоизомеров, МС: m/е=368,2 (M+H⁺).

Пример 18 Гидрохлорид (RS)-1-(5-гидроксииндан-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола (RS)-1-(5-гидроксииндан-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол (177 мг, 0,503 ммоль) растворяли в EtOH, добавляли этанольный раствор НС1 (1,7 экв. ) и через 15 мин продукт осаждали, добавляя при охлаждении до 4^oС диэтиловый эфир. Таким путем получали продукт, гидрохлорид (RS)-1-(5-гидроксииндан-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола (95,7 мг, 0,246 ммоль, 49%), в виде вспененного твердого вещества белого цвета, t_пл 88-90^oС. МС: m/е=352,2 (М+Н⁺).

Пример 19 (RS)-1-(5-гидроксииндан-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол 1-(6-гидрокси-1Н-инден-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол (256 мг, 0,732 ммоль) и 10%-ный Pd/C (50 мг) в EtOAc (15 мл) интенсивно перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 ч при комнатной температуре. После удаления катализатора и выпаривания растворителя получали (RS)-1-(5-гидроксииндан-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол в виде бесцветного масла (235 мг, 0,667 ммоль, 91%), МС: m/е= 352,2 (М+Н⁺).

Пример 20 1-(6-гидрокси-1Н-инден-2-илметил)-4-(4-метил6ензил)пиперидин-4-ол (1RS, 2RS)- и (1RS,2SR)-2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-илметил] индан-1,5-диол (310 мг, 0,84 ммоль) и этанольный раствор НС1 (5 экв.) выдерживали в EtOAc (30 мл) при 65^oС в течение 1,5 ч. Добавляли дистиллированную Н₂О (30 мл) и 10%-ный раствор NаНСО₃ (30 мл) и смесь встряхивали, а затем водную фазу экстрагировали EtOAc (220 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и фильтровали. После выпаривания растворителя получали 1-(6-гидрокси-1Н-инден-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол в виде твердого вещества бежевого цвета (308 мг, 0,84 ммоль, 100%), t_пл 154-157^oС, МС: m/e=350,2 (M+H⁺).

Пример 21 (RS)-2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-илметил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ол К раствору (RS)-1-(5-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола (131 мг, 0,357 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли при -78^oС в течение 5 мин 1М ВВr₃-СН₂Сl₂ (2,14 мл, 2,74 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем добавляли МеОН (20 мл), а затем 10%-ный раствор NаНСО₃ (20 мл), после чего водную фазу экстрагировали СН₂Сl₂ (250 мл) и объединенные экстракты промывали насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. После очистки неочищенного продукта на SiO₂ (Merck, 230-400 меш), элюируя СН₂Сl₂-МеОН (9: 1), получали (RS)-2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-илметил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ол в виде твердого вещества коричневого цвета (64,6 мг, 0,183 ммоль, 51%), t_пл 90-94^oС, МС: m/е=353,3 (М+Н⁺).

Пример 22 Гидрохлорид (RS)-N-{ 2-[4-(4-хлорбензил)-4-гидроксипиперидин-1-илметил] -2,3-дигидробензофуран-5-ил} метансульфонамида (RS)-N-(2-бромметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метансульфонамид (600 мг, 1,96 ммоль), 4-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ол (514 мг, 1,96 ммоль), Еt₃N (400 мг, 3,96 ммоль) растворяли в ДМФ (50 мл) и выдерживали при 60^oС в течение 90 ч. Затем ДМФ выпаривали и остаток растворяли в CH₂Cl₂ и промывали Н₂О. Органическую фазу сушили над Na₂SО₄ и концентрировали. Остаток хроматографировали на SiO₂ (Merck, 230-400 меш), элюируя CH₂Cl₂-MeOH-NH₄ОH (65:10:1), с получением пены бежевого цвета, которую растворяли в ТГФ (50 мл) и обрабатывали 1,2 н. НС1 (1 мл), получая гидрохлорид (RS)-N-{2-[4-(4-хлорбензил)-4-гидроксипиперидин-1-илметил] -2,3-дигидробензофуран-5-ил} метансульфонамида, смесь E/Z-изомеров, в виде пены белого цвета. МС: m/е=451,3 (М+Н⁺).

По способу, описанному в примере 22, получали соединение из примера 23.

Пример 23 Гидрохлорид (RS)-N-(2-[4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-илметил] -2,3-дигидробензофуран-5-ил] метансульфонамида Указанное в заголовке соединение [МС: m/e=431,5 (M+H⁺)] получали из (RS)-N-(2-бромметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метансульфонамида и 4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола.

Пример 24 Гидрохлорид (RS)-1-(6-гидоокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола (RS)-1-(6-метокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол (1,24 г, 3,37 ммоль), растворенный в 35 мл СН₂Сl₂, охлаждали до -8^oС и по каплям в атмосфере аргона добавляли 1М раствор BBr₃-CH₂Cl₂ (6,8 мл, 2 экв.). Суспензии фиолетового цвета давали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до 0^oС и для прекращения реакции добавляли МеОН (9 мл), а затем насыщенный раствор NаНСО₃ (50 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (250 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, затем фильтровали и упаривали. Образовавшуюся пену желтого цвета хроматографировали на SiO₂ (Merck, 230-400 меш), элюируя MeOH-CH₂Cl₂ (1: 19), а затем МеОН-СН₂Сl₂ (1:9), с получением пены желтого цвета, которую растворяли в МеОН (5 мл) и обрабатывали 1 н. НС1 (3,4 мл), получая гидрохлорид (RS)-1-(6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола (0,92 г, 70%), смесь E/Z-изомеров, в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 203-205^oС, МС: m/е=354,3 (М+Н⁺).

По описанному в примере 24 способу получали соединение из примера 25.

Пример 25 Гидрохлорид 1-(6-гидроксибензофуран-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола Указанное в заголовке соединение [t_пл 214^oС, МС: m/е=352,2 (М+Н⁺)] получали из 1-(6-метоксибензофуран-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола.

Пример 26 Гидрохлорид (RS)-4-бензил-1-(6-гидроксихроман-2-илметил) пиперидин-4-ола (RS)-4-бензил-1-(6-бензилоксихроман-2-илметил) пиперидин-4-ол (0,58 г, 1,31 ммоль) растворяли в ЕtOАс (30 мл) и добавляли 10%-ный Pd/C (135 мг), смесь помещали в атмосферу водорода и интенсивно перемешивали в течение 17 ч при температуре окружающей среды. После удаления катализатора и хроматографирования на SiO₂ (Merck, 230-400 меш), элюируя CH₂Cl₂-MeOH-NH₄ОH (100:5: 0,25), получали пену белого цвета (0,37 г, 1,04 ммоль, 80%), которую растворяли в EtOH (10 мл) и при 0-5^oС добавляли HCl/EtOH (1,1 экв.). После удаления растворителя получали гидрохлорид (RS)-4-бензил-1-(6-гидроксихроман-2-илметил) пиперидин-4-ола в виде пены белого цвета (0,38 г, 0,98 ммоль, 95%), МС: m/е=354,4 (М+Н⁺).

Пример 27 Фумарат (1RS, 2RS)-1-(1,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ола (1RS, 2RS)-1-(1,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-4-(4-метилбен