Амиды аминотиофенкарбоновой кислоты, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция

Амиды аминотиофенкарбоновой кислоты, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к амидам аминотиофенкарбоновой кислоты I, в которой R¹, R² каждый независимо друг от друга обозначает Н, А, причем один из остатков R¹ или R² во всех случаях имеет значение, отличное от Н; R¹ и R² вместе обозначают также алкилен с 3-5 С-атомами, R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает Н или С₁-С₄-алкокси; R³ и R⁴ вместе обозначают также -О-СН₂-О- или -О-СН₂-СН₂-О-; А обозначает алкил с 1-6 С-атомами, R⁵ обозначает -Х-Y, Х обозначает СО, Y представляет собой фенил или циклогексил, незамещенный монозамещенный СООН или СООА, n обозначает 1, 2 или 3, а также их физиологически приемлемые соли. Соединения обладают ингибирующим действием по отношению к фосфодиэстеразе V и могут применяться для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и для терапии нарушений потенции. Описаны также способы получения соединений и фармацевтическая композиция на их основе. 4 с.. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к амидам аминотиофенкарбоновой кислоты, способам их получения и фармацевтической композиции на их основе.

Хиназолины с ингибирующей цГМФ-фосфодиэстеразу активностью описаны, например, в Journ. Med. Chem. 36, 3765 (1993) и в 37, 2106 (1994).

Пиразолопиримидоны, пригодные для лечения нарушений потенции, описаны, например, в международной заявке WO 94/28902.

В основу изобретения положена задача получить новые соединения с ценными свойствами, прежде всего такие, которые могли бы применяться для изготовления лекарственных средств.

Объектом изобретения являются амиды аминотиофенкарбоновой кислоты формулы в которой R¹, R² каждый независимо друг от друга обозначает Н или А, причем один из остатков R¹ или R² во всех случаях имеет значение, отличное от Н, R¹ и R²вместе обозначают также алкилен с 3-5 С-атомами, R³, R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает Н или С₁-С₄алкокси, R³ и R⁴ вместе обозначают также -О-СН₂-О- или -О-СН₂-СН₂-О-, А обозначает алкил с 1-6 С-атомами, R⁵ обозначает -X-Y, Х обозначает СО, Y представляет собой фенил или циклогексил, незамещенный или монозамещенный СООН или СООА, n обозначает 1, 2 или 3, а также их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения формулы I выбраны из группы, включающей а) 4-{ 3-[(бензо[1,3] диоксол-5-илметил)карбамоил] -4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]бензойную кислоту, б) 4-[3-(бензилкарбамоил)-5-метилтиофен-2-илкарбамоил]бензойную кислоту, в) 4-[3-[(бензо[1,3] диоксол-5-илметил)карбамоил] -5-метилтиофен-2-илкарбамоил}бензойную кислоту, г) 4-[3-[(бензо[1,3] диоксол-5-илметил)карбамоил] -5-метилтиофен-2-илкарбамоил}циклогексанкарбоновую кислоту, д) 4-[3-[(3-хлор-4-метоксибензил)карбамоил] -4,5,6,7-тетрагидробензо[b] тиофен-2-илкарбамоил]бензойную кислоту, е) 4-[3-[(3-хлор-4-метоксибензил)карбамоил]-5-метилтиофен-2-илкарбамоил) бензойную кислоту, ж) 4-{3-[(3-хлор-4-метоксибензил)карбамоил]-5-этилтиофен-2-илкарбамоил} бензойную кислоту, з) 4-{ 3-[(3-хлор-4-метоксибензил)карбамоил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b] тиофен-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновую кислоту, и) 4-[3-[(3-хлор-4-метоксибензил)карбамоил]-5-метилтиофен-2-илкарбамоил} циклогексанкарбоновую кислоту и их физиологически приемлемые соли.

Другим объектом изобретения являются способы получения соединений формулы I.

Один из способов получения соединений формулы I и их солей, заключается в том, что соединение формулы II в которой R¹, R², R³, R⁴ А и n имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III L-R⁵, III где R⁵ имеет указанное выше значение, a L представляет собой Сl, Вг, I, ОН либо реакционноспособно этерифицированную ОН-группу, с последующим необязательным омылением сложного эфира, представленного остатком R⁵, и полученное при этом кислое соединение формулы I при желании путем обработки основанием переводят в его соль.

Другой способ получения соединений формулы I и их солей заключается в том, что соединение формулы IV в которой R¹, R², R⁵ и А имеют указанные выше значения, L представляет собой Сl, Вr, I, ОН либо реакционноспособно этерифицированную ОН-группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы где R³, R⁴ и n имеют указанные выше значения, с последующим необязательным омылением сложного эфира, представленного остатком R⁵, и полученное при этом кислое соединение формулы I при желании путем обработки основанием переводят в его соль.

Объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием по отношению к фосфодиэстеразе V, содержащая в своем составе по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей.

Было установлено, что соединения формулы I и их соли наряду с хорошей совместимостью обладают ценными фармакологическими свойствами. Прежде всего они проявляют специфическое ингибирующее действие по отношению к цГМФ-фосфодиэстеразе (PDE V) (где цГМФ обозначает циклогуанозинмонофосфат).

Биологическая активность соединений формулы I может определяться с помощью методов, описанных, в частности, в международных заявках WO 93/06104 и WO 94/28902.

Сродство соединений по изобретению к цГМФ- и цАМФ-фосфодиэстеразе выявляют, определяя их IC₅₀-показатели (концентрации ингибитора, требуемые для 50%-ного подавления активности ферментов). Для проведения соответствующих исследований могут использоваться ферменты, выделенные по известным методам (например, описанным у W.J. Thompson и др. в Biochem. 1971, 10, 311). При проведении опытов можно использовать модифицированный "batch"-метод Томпсона и Эпплмана (W.J. Thompson и М.М. Appleman, Biochem. 1979, 18, 5228).

Указанные соединения пригодны поэтому для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, прежде всего сердечной недостаточности, а также для терапии нарушений потенции.

Соединения формулы I могут применяться в качестве биологически активных веществ в лекарственных средствах, предназначенных для использования в медицине и ветеринарии. Кроме того, они могут служить промежуточными продуктами для получения других биологически активных веществ в лекарственных средствах.

В целом описаны соединения формулы I, в которой R¹, R² каждый независимо друг от друга обозначает Н, А, ОА, алкенил, алкинил, СF₃ или Hal, причем один из остатков R¹ или R² во всех случаях имеет значение, отличное от Н, R¹и R² вместе обозначают также алкилен с 3-5 С-атомами, R³, R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает Н, А, ОА, NO₂, NH₂ или Hal, R³ и R⁴ вместе обозначают также -О-СН₂-СН₂-, -О-СН₂-О- или -О-СН₂-СН₂-О-, А, А' каждый независимо друг от друга обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами, R⁵ обозначает -X-Y, X обозначает CO, CS или SO₂, Y представляет собой незамещенное либо одно- или двукратно замещенное СООН, СООА, CONH₂, CONAA', CONHA, CN, NHSO₂А, N(SO₂A)₂ или SO₂A насыщенное либо ненасыщенное 5-7-членное изоциклическое или гетероциклическое кольцо, Hal обозначает F, Cl, Вг или I и n обозначает О, 1, 2 или 3.

Выше и в последующем, если не указано иное, остатки R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, L и п имеют те же значения, что и в формулах I, II, III, IV и V.

А и А' каждый независимо друг от друга обозначают предпочтительно Н или алкил с 1-6 С-атомами.

В приведенных выше формулах алкил предпочтительно является неразветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5 либо 6 С-атомов, предпочтительно 1, 2, 3. 4 либо 5 С-атомов и представляет собой предпочтительно метил, этил или пропил, кроме того, также предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, а также н-пентил, неопентил или изопентил.

Алкилен предпочтительно является неразветвленным и представляет собой предпочтительно пропилен, бутилен или пентилен.

Из остатков R¹ и R² один из них представляет собой предпочтительно Н, тогда как другой обозначает предпочтительно пропил или бутил, но особенно предпочтительно этил или метил. Далее, R¹ и R² оба вместе обозначают также предпочтительно пропилен, бутилен или пентилен.

Hal обозначает предпочтительно F, Cl или Вг, а также I.

Алкенил представляет собой предпочтительно винил, 1- либо 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил, втор-бутенил, предпочтительны далее 1-пентенил, изопентенил или 1-гексенил.

Алкинил представляет собой предпочтительно этинил, пропин-1-ил, кроме того, бутин-1-, бутин-2-ил, пентин-1-, пентин-2- или пентин-3-ил.

Остатки R³ и R⁴ могут быть идентичными или разными и находятся в фенильном кольце предпочтительно в положении 3 либо 4. Они обозначают, например, каждый независимо друг от друга Н, алкил, алкокси, нитро, амино, алкиламино, как, например, метиламино, диалкиламино, как, например, диметиламино, F. Cl, Br либо I или же оба вместе обозначают этиленокси, метилендиокси либо этилендиокси. Предпочтительно они обозначают соответственно также алкокси, как, например, метокси, этокси либо пропокси.

Остаток Y представляет собой незамещенный либо одно- или двукратно замещенный СООН, СООСН₃, СООС₂H₅, CONH₂, СОN(СH₃)₂, СОNНСН₃. CN, NHSO₂CH₃, N(SO₂CH₃)₂ или SO₂CH₃ циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил, 2- либо 3-фурил, 2- либо 3-тиенил, 1-, 2- либо 3-пирролил, 1-, 2-, 4- либо 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- либо 5-пиразолил, 2-, 4- либо 5-оксазолил, 3-, 4- либо 5-изоксазолил, 2-, 4- либо 5-тиазолил, 3-, 4- либо 5-изотиазолил, 2-, 3- либо 4-пиридил, 2-, 4-, 5- либо 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- либо -5-ил, 1,2,4-триазол, 1-, 3- либо -5-ил, 1- либо 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- либо -5-ил, 1,2,4-оксадиазол -3- либо -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- либо -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- либо -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- либо -5-ил, 3- либо 4-пиридазинил или пиразинил.

Прежде всего Y представляет собой, например, 4-метоксикарбонилфенил, 4-карбоксифенил, 4-метоксикарбонилциклогексил, 4-карбоксициклогексил, 4-метилсульфонамидофенил, 4 - метилсульфонамидоциклогексил, 4 -аминокарбонилфенил или 4-аминокарбонилциклогексил.

Х обозначает предпочтительно СО, а также CS или SO₂.

В контексте настоящего описания все представленные остатки могут быть идентичными либо разными, т. е. иметь соответствующие значения независимо друг от друга.

С учетом вышеизложенного объектом изобретения являются прежде всего те соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из названных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые из предпочтительных групп соединений могут быть представлены следующими формулами Iа-Iе, подпадающими под формулу I, в которых не обозначенные более подробно остатки имеют указанное в формуле I значение, но имеются и определенные отличия, а именно, в la Y представляет собой незамещенное либо одно- или двукратно замещенное СООН, СООА, CONH₂, CONAA'. CONHA, CN, NHSO₂A, N(SO₂A)₂или SO₂A фенильное или циклогексильное кольцо; в Ib R¹, R² каждый независимо друг от друга обозначает Н, А, ОА, NO₂, СF₃ или Hal, причем по меньшей мере один из остатков R¹ или R² во всех случаях имеет значение, отличное от Н, R³ и R⁴ вместе обозначают -О-СН₂-СН₂-, -O-СН₂-О- или -O-СН₂-СН₂-O-, Х обозначает СО, Y представляет собой незамещенное либо одно- или двукратно замещенное СООН, СООА, СОNН₂, CONAA'. CONHA, CN, NHSO₂A, N(SO₂A)₂ или SO₂A фенильное или циклогексильное кольцо и n обозначает 1; в Ic R¹, R² каждый независимо друг от друга обозначает Н, А, ОА, NO₂, СF₃ или Hal, причем по меньшей мере один из остатков R¹ или R² во всех случаях имеет значение, отличное от Н, R³, R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает Н, А, ОА, Hal, NO₂ или NH₂ X обозначает СО, Y представляет собой незамещенное либо одно- или двукратно замещенное СООН, СООА, CONH₂, CONAA', CONHA, CN, NHSO₂A, N(SO₂A)₂ или SO₂A фенильное или циклогексильное кольцо и n обозначает 1; в Id R¹ и R² вместе представляют собой алкилен с 3-5 С-атомами; R³ и R⁴ вместе обозначают -O-СН₂-СН₂-, -O-СН₂-O- или -O-СН₂-СН₂-O, Х обозначает СО, Y представляет собой незамещенное либо одно- или двукратно замещенное СООН. СООА, CONH₂, CONAA', CONHA, CN, NHSO₂A, N(SO₂A)₂ или SO₂A фенильное или циклогексильное кольцо и n обозначает 1; в Ie R¹ и R вместе представляют собой алкилен с 3-5 С-атомами, R³, R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает Н, А, ОА, Hal, NO₂ или NH₂, X обозначает СО, Y представляет собой незамещенное либо одно- или двукратно замещенное СООН, СООА, CONH₂, CONAA'. CONHA, CN. NHSO₂A, N(SO₂A)₂ или SO₂A фенильное или циклогексильное кольцо и n обозначает 1.

Соединения формулы I, равно как и исходные вещества для их получения в остальном получают по известным методам, описанным в литературе (например, в таких общеизвестных публикациях, как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, изд-во Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), а именно, при соблюдении условий, известных и пригодных для осуществления указанных выше реакций. При этом можно использовать также известные, не описанные более подробно варианты.

В соединениях формул II, III, IV и V R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и п имеют указанные выше значения и прежде всего предпочтительные из этих значений.

В тех случаях, когда L обозначает реакционноспособно этерифицированную ОН-группу, последняя представляет собой предпочтительно алкилсульфонилокси с 1-6 С-атомами (предпочтительно метилсульфонилокси) либо арилсульфонилокси с 6-10 С-атомами (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси, а также 2-нафталинсульфонилокси).

Исходные вещества при необходимости можно образовывать также in situ, не выделяя их из реакционной смеси, а используя непосредственно для последующего превращения в соединения формулы I. В то же время реакцию можно осуществлять и по стадийному механизму.

Соединения формулы I можно предпочтительно получать взаимодействием соединений формулы II с соединениями формулы III.

Исходные вещества формулы II частично известны. Если же они не известны, их можно получать по известным методам. Так, амиды формулы II могут быть получены согласно Houben-Weyl Е6а, 320 из альдегидов, соответственно кетонов и замещенных цианацетамидов в присутствии серы.

Более конкретно, взаимодействие соединений формулы II с соединениями формулы III осуществляют в присутствии либо при отсутствии инертного растворителя при температурах в интервале от приблизительно -20 до приблизительно 150, предпочтительно от 20 до 100^oС. Целесообразным может оказаться введение добавок связывающего кислоту агента, например гидроксида, карбоната либо бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или же какой-либо другой соли слабой кислоты щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно калия, натрия или кальция, либо введение добавок органического основания, такого как триэтиламин, диметиламин, пиридин или хинолин, либо аминного компонента в избыточном количестве.

В качестве инертных растворителей пригодны, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или -моноэтиловый эфир (метилгликоль или этилгликоль), этиленгликольдиметиловый эфир (диглимы); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФ); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или же смеси указанных растворителей.

Другая возможность получения соединений формулы I заключается в том, что соединения формулы IV подвергают взаимодействию с соединениями формулы V. Исходные соединения формул IV и V в принципе известны. Если же они не известны, то их можно получать по известным методам.

Взаимодействие соединений формулы IV с соединениями формулы V осуществляют в условиях, касательно продолжительности реакции, температуры и использования растворителей, аналогичных тем, которые рекомендуются для проведения взаимодействия соединений формулы II с соединениями формулы III.

Кроме того, можно также один из остатков R³ и/или R⁴ в соединении формулы I трансформировать в другой остаток R³ и/или R⁴, например, путем восстановления нитрогрупп (в частности гидрированием в присутствии никеля Ренея либо Pd на угле в инертном растворителе, таком как метанол или этанол) до аминогрупп или путем гидролиза цианогрупп с получением СООН-групп. СООА-группы могут подвергаться омылению, например, с помощью NaOH или КОН в воде, в смеси вода - ТГФ либо вода - диоксан при температурах в интервале от 0 до 100^oС.

Далее, свободные аминогруппы можно по обычной технологии ацилировать хлорангидридом либо ангидридом кислоты или алкилировать незамещенным либо замещенным алкилгалогенидом, предпочтительно в инертном растворителе. таком как дихлорметан или ТГФ и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температурах в интервале от -60 до +30^oС.

Кислоту формулы I можно переводить с помощью основания в соответствующую кислотно-аддитивную соль, например, взаимодействием эквивалентных количеств кислоты и основания в инертном растворителе, таком как этанол, и последующим упариванием. Для осуществления этой реации могут использоваться прежде всего такие основания, с помощью которых получают физиологически приемлемые соли. Так, в частности, кислоту формулы I с помощью основания (например, гидроксида либо карбоната натрия или калия) можно перевести в соответствующую соль металла, прежде всего щелочного либо щелочноземельного металла, или же в соответствующую аммониевую соль.

С другой стороны, возможен и другой вариант, а именно: основание формулы I переводят с помощью кислоты в соответствующую кислотно-аддитивную соль, например, взаимодействием эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, и последующим упариванием. Для осуществления этой реакции могут использоваться прежде всего такие кислоты, с помощью которых образуются физиологически приемлемые соли. Так, в частности, в этих целях могут использоваться неорганические кислоты, как, например, серная кислота, азотная кислота, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, кроме того, органические кислоты, прежде всего алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- либо многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- либо этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и -дисульфокислоты, лаурилсерная кислота. Соли физиологически проблематичных кислот, например пикраты, могут использоваться для выделения и/или очистки соединений формулы I.

Соединения формулы I и/или их физиологически приемлемые соли могут применяться для получения фармацевтических композиций, прежде всего нехимическим путем. При этом из них совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и при необходимости в сочетании с одним либо несколькими другими активными веществами могут изготавливаться соответствующие дозированные формы.

Фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей, могут применяться в качестве лекарственных средств в медицине и ветеринарии. В качестве носителей в них могут рассматриваться органические или неорганические вещества, пригодные для энтерального (например, орального), парентерального или местного применения и не вступающие в реакцию с новыми соединениями, например вода, масла растительного происхождения, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелины. Для орального введения пригодны прежде всего таблетки, пилюли, драже, капсулы, порошки, грануляты, сиропы, микстуры или капли; для ректального применения рекомендуются суппозитории, для парентерального введения - растворы, предпочтительно масляные либо водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, для местного применения пригодны мази, кремы или пудры. Новые соединения можно подвергать также лиофилизации и полученные лиофилизаты использовать, например, для приготовления инъекционных препаратов. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать в своем составе вспомогательные вещества, такие как смазки, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферные вещества, красители, вкусовые добавки и/или несколько других активных веществ, например один либо несколько витаминов.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут применяться для лечения заболеваний, при которых повышение уровня цГМФ (циклогуанозинмонофосфата) способствует подавлению или предотвращению воспалительных процессов и релаксации мышц. Особое применение соединения согласно изобретению могут найти при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы и при терапии нарушений потенции.

При этом субстанции, как правило, назначают предпочтительно в дозировках от порядка 1 до 500 мг, прежде всего от 5 до 100 мг на одну унифицированную дозу. Суточная дозировка составляет предпочтительно от порядка 0,02 до 10 мг/кг веса тела. Однако назначаемая конкретно тому или иному пациенту доза зависит от самых разных факторов, в частности от эффективности применяемого в каждом случае соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, от особенностей питания, времени и метода введения, скорости выделения, комбинации лекарственных средств и степени тяжести соответствующего заболевания, для которого предназначена терапия. Предпочтительным является введение оральным путем.

Все температуры выше и в последующем указаны в ^oС. Под указанным в нижеследующих примерах понятием "обычная переработка" имеется в виду, что при необходимости добавляют воду, при необходимости, в зависимости от состава и структуры конечного продукта, устанавливают значения рН в пределах от 2 до 10, экстрагируют этилацетатом либо дихлорметаном, отделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают и очищают посредством хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации.

Масс-спектрометрия (МО: EI (ионизация электронным ударом) M⁺; FAB (бомбардировка ускоренными атомами) (M + Н)⁺.

Пример 1 Раствор из 1,5 г (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амида 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b] тиофен-3-карбоновой кислоты [получение взаимодействием циклогексанона с N-бензо[1,3] диоксол-5-илметил-2-цианоацетамидом в присутствии серы] в 50 мл дихлорметана и 2 мл пиридина смешивают с 1,0 г метоксикарбонилбензоилхлорида (далее обозначено как соединение "А") и в течение 2 часов перемешивают при комнатной температуре. Затем растворитель удаляют и далее проводят обычную переработку. В результате получают 1,3 г метилового эфира 4- {3- [(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил] -4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)бензойной кислоты с t_пл 165^oС.

Аналогичным путем взаимодействием соединения "А" с (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амидом 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-{3-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил] -5-метилтиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты, t_пл 138^oС; с (бензо[1,3] диоксол-5-илметил)амидом 2-амино-5,б-диметилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил] -5,6-диметилтиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амидом 2-амино-5-хлортиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3- [(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил] -5-хлортиофен-2-илкарбамоил} бензойной кислоты; с (бензо[1,3] диоксол-5-илметил)амидом 2-амино-4,5-циклопентенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- [3-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил] - 4,5-циклопентенотиофен -2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с (бензо [1,3]диоксол-5-илметил)амидом 2-амино-4,5-циклогептенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- [3- [(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил]-4,5-циклогептенотиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты; с (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амидом 2-амино-5-этилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3- [(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил] -5-этилтиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с (бензо[1,3] диоксол-5-илметил)амидом 2-амино-5-пропилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-{ 3-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил] -5-пропилтиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с (бензо[1,3] диоксол-5-илметил)амидом 2-амино-5-изопропилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил] -5-изопропилтиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амидом 2-амино-5-бутилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3- [(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил] -5-бутилтиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N - бензиламидом 2-амино -4,5,6,7 -тетрагидробензо[b]тиофен - 3 - карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(бензилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты; с N-бензиламидом 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(бензилкарбамоил)-5-метилтиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты, t_пл170^oС; с N-бензиламидом 2-амино-5-изопропилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(бензилкарбамоил)-5-изопропилтиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты, t_пл170-172^oС; с N-бензиламидом 2-амино-5-хлортиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(бензилкарбамоил)-5-хлортиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты; с N-бензиламидом 2-амино-4,5-циклопентенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(бензилкарбамоил)-4,5-циклопентенотиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты; с N-бензиламидом 2-амино-4,5-циклогептенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(бензилкарбамоил)-4,5-циклогептено-тиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты; с N-бензиламидом 2-амино-5-этилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(бензилкарбамоил)-5-этилтиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты; с N-(3-хлор-4-метоксибензил)амидом 2-амино-4,5, б,7-тетрагидробензо[b] тиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-{3-[(3-хлор-4-метоксибензил)карбамоил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты; с N-(3-хлор-4-метоксибензил)амидом 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3-[(3-хлор-4-метоксибензил)карбамоил] -5-метилтиофен-2-илкарбамоил) бензойной кислоты; с N-(3-хлор-4-метоксибензил)амидом 2-амино-5-хлортиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- [3- [(3-хлор-4-метоксибензил)карбамоил] -5-хлортиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты; с N- (3-хлор-4-метоксибензил)амидом 2-амино-4,5-циклопентенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-{3-[(3-xnop-4-метоксибензил) карбамоил] -4,5 -циклопентенотиофен - 2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N- (3-хлор-4-метоксибензил)амидом 2-амино-4,5-циклогептенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3- [(3-хлор-4-метоксибензил) карбамоил] -4,5-циклогептенотиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N-(3-хлор-4-метоксибензил)амидом 2-амино-5-этилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3- [(3-хлор-4-метоксибензил) карбамоил] -5-этилтиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты; с N-(3,4-диметоксибензил)амидом 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3- [(3,4-диметоксибензил) карбамоил] -4,5,6,7 -тетрагидробензо[b] тиофен - 2 - илкарбамоил}бензойной кислоты; с N- (3,4-диметоксибензил)амидом 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3- [(3,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-метилтиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты, t_пл175^oС; с N- (3,4-диметоксибензил)амидом 2-амино-5-хлортиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-{3-[(3,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-хлортиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N- (3,4-диметоксибензил)амидом 2-амино-4,5-циклопентенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- [3- [(3,4-диметоксибензил)карбамоил] -4,5-циклопентенотиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты; с N-(3,4-димeтoкcибeнзил)aмидoм 2-амино-4,5-циклогептенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- (3- [(3,4-диметоксибензил) карбамоил] - 4,5 - циклогептенотиофен - 2 -илкарбамоил) бензойной кислоты; с N- (3,4-диметоксибензил)амидом 2-амино-5-этилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-{3-[(3,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-этилтиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты; с N-(4-фторбензил) амидом 2-амино-4,5,б,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3- [(4-фторбензил) карбамоил] -4,5,6,7-тетрагидробензо [b]тиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N-(4-фторбензил)амидом 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-{3-[(4-фторбензил)карбамоил]-5-метилтиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N-(4-фторбензил)амидом 2-амино-5-хлортиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-{ 3-[(4-фторбензил)карбамоил] -5-хлортиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N-(4-фторбензил)амидом 2-амино-4,5-циклопентенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-{3-[(4-фторбензил)карбамоил]-4,5-циклопентенотиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N-(4-фторбензил)амидом 2-амино-4,5-циклогептенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3-[(4-фторбензил) карбамоил] -4.5-циклогептенотиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты; с N-(4-фторбензил)амидом 2-амино-5-этилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3-[ (4-фторбензил) карбамоил] -5-этилтиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N-(3-нитробензил)амидом 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-{3-[(3-нитробензил)карбамоил] -4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты; с N-(3-нитробензил)амидом 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3- [(3-нитробензил)карбамоил] -5-метилтиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N-(3-нитробензил)амидом 2-амино-5-хлортиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-[(3-нитробензил)карбамоил]-5-хлортиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N-(3-нитробензил)амидом 2-амино-4,5-циклопентенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- [3-[(3-нитробензил)карбамоил]-4,5-циклопентенотиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N-(3-нитробензил)амидом 2-амино-4,5-циклогептенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-{3-[(3-нитробензил)карбамоил]-4,5-циклогептенотиофен-2-илкарбамоил} бензойной кислоты; с N-(3-нитробензил)амидом 2-амино-5-этилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3- [(3-нитробензил)карбамоил] -5-этилтиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N-фенетиламидом 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо [b]тиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(фенетилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N-фенетиламидом 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(фенетилкарбамоил)-5-метилтиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N-фенетиламидом 2-амино-5-хлортиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(фенетилкарбамоил)-5-хлортиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N-фенетиламидом 2-амино-4,5-циклопентенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(фенетилкарбамоил)-4,5-циклопенте-нотиофен-2-илкарбамоил}бензойной кислоты; с N-фенетиламидом 2-амино-4,5-циклогептенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(фенетилкарбамоил)-4,5-циклогептенотиофен-2-илкарбамоил]бензойной кислоты; с N-фенетиламидом 2-амино-5-этилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(фенетилкарбамоил)-5-этилтиофен-2-илкарбамоил) бензойной кислоты.

Пример 2 Аналогично примеру 1 взаимодействием (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амида 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с хлорангидридом 4-метоксикарбонилциклогексанкарбоновой кислоты ("В") получают соединение - метиловый эфир 4-{3-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил] -4,5,6,7-тетрагидробензо[b] тиофен-2-илкарбамоил} циклогексанкарбоновой кислоты с t_пл 173^oС.

Аналогичным путем взаимодействием соединения "В" с (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амидом 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-{3-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил] -5-метилтиофен-2-илкарбамоил} циклогексанкарбоновой кислоты, масло; с (бензо[1,3] диоксол-5-илметил)амидом 2-амино-5,6-диметилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3- [(бензо[1,3]диоксол-5-илметил) карбамоил] -5,6 -диметилтиофен - 2- илкарбамоил]циклогексанкарбоновой кислоты; с (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амидом 2-амино-5-хлортиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил) карбамоил] -5-хлортиофен-2-илкарбамоил}циклогексанкарбоновой кислоты; с (бензо[1,3] диоксол-5-илметил)амидом 2-амино-4,5-циклопентенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3- [(бензо[1,3]диоксол-5-илметил) карбамоил] -4,5-циклопентенотиофен-2-илкарбамоил}циклогексанкарбоновой кислоты; с (бензо[1,3] диоксол-5-илметил)амидом 2-амино-4,5-циклогептенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- {3- [(бензо[1,3]диоксол-5-илметил) карбамоил] -4,5-циклогептенотиофен-2-илкарбамоил}циклогексанкарбоновой кислоты; с (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амидом 2-амино-5-этилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- [3- [(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил] -5-этилтиофен-2-илкарбамоил} циклогексанкарбоновой кислоты, масло; с N-бензиламидом 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(бензилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновой кислоты; с N-бензиламидом 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(бензилкарбамоил)-5-метилтиофен-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновой кислоты; с N-бензиламидом 2-амино-5-хлортиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(бензилкарбамоил)-5-хлортиофен-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновой кислоты; с N-бензиламидом 2-амино-4,5-циклопентенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(бензилкарбамоил)-4,5-циклопентенотиофен-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновой кислоты; с N-бензиламидом 2-амино-4,5-циклогептенотиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(бензилкарбамоил)-4,5-циклогептенотиофен-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновой кислоты; с N-бензиламидом 2-амино-5-этилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-(бензилкарбамоил)-5-этилтиофен-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновой кислоты; с N-(3-хлор-4-метоксибензил)амидом 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b] тиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4-[3-[(3-хлор-4 - метоксибензил) карбамоил] -4,5,6,7 -тетрагидробензо[b] тиофен-2 -илкарбамоил} циклогексанкарбоновой кислоты; с N-(3-хлор-4-метоксибензил)амидом 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- [3- [(3-хлор-4-метоксибензил) карбамоил] -5-метилтиофен-2-илкарбамоил}циклогексанкарбоновой кислоты; с N-(3-хлор-4-метоксибензил)амидом 2-амино-5-хлортиофен-3-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 4- [3-[(3-хлор-4-метоксибензил)карбамоил]-5-хлортиофен-2-илкарбамоил}циклогексанкарбоновой кислоты; с N-(3-хлор-4-метоксибензил)амидом 2-амино-4,5-циклопентенотиофен-3-карбоново