Производные спиропиперидина, лекарственное средство, способ профилактики или лечения

Производные спиропиперидина, лекарственное средство, способ профилактики или лечения

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным спиропиперидина общей формулы (I), где R¹ представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из атомов галогена, низших алкильных групп, галогеннизших алкильных групп, низших алкоксигрупп, низших алкоксикарбонильных групп, гидроксильных групп, низших алифатических ациламиногрупп, цианогрупп, или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 атома кислорода, серы и/или азота, которая может быть необязательно конденсирована с фенильной группой; R² представляет фенильную группу, которая замещена 1-3 атомами фтора или хлора; А представляет карбонильную группу; В представляет простую связь; D представляет атом кислорода или серы; Е представляет C_1-4алкеленовую группу; представляет группу формулы (II), где G представляет С_5-8алкановое кольцо, которое замещено гидроксильной группой; Ar представляет фенильное кольцо; n представляет целое число 1 или 2, или их фармакологически приемлемые соли. Лекарственное средство, обладающее антагоническим действием по отношению к NK₁, NK₂ и NK₃ рецепторам, содержащее в качестве эффективного ингредиента соединение формулы I или его фармакологически приемлемую соль и эксципиент. Предлагаемые соединения могут использоваться для лечения или профилактики заболевания, которое лечится или предупреждается средствами, обладающими антагонистическим действием по отношению к NK₁, NK₂ и NK₃ рецепторам, путем введения теплокровному животному эффективного количества соединения формулы 1 или его фармакологически приемлемую соль. Технический результат - новые производные спиропиперидина. 3 с. и 9 з. п.ф-лы, 3 табл.

[Область техники] Изобретение относится к новым производным спиропиперидина, которые проявляют антагонистическое действие по отношению к рецепторам тахикинина (NK₁, NK₂ и NК₃).

[Уровень техники] Как известно, NK₁ рецепторы, NK₂ рецепторы и NК₃ рецепторы действуют как рецепторы тахикинина. Известен ряд соединений, проявляющих антагонистическое действие по отношению к одному из этих рецепторов. Недавно соединения, которые тормозят столько же подтипов, сколько возможно среди этих трех подтипов, привлекли пристальное внимание для использования в способах для профилактики или лечения болезней, вызванных тахикинином. Исследуются соединения, проявляющие антагонистическое действие по отношению как к NK₁, так и NK₂ рецепторам.

Например, соединение А, показанное ниже, раскрыто в ЕР-776893 в качестве соединения, обладающего антагонистической активностью по отношению как к NK₁, так и NK₂ рецепторам. Однако не сообщается, что это соединение проявляет антагонистическую активность по отношению к NK₃ рецептору.

[Сущность изобретения] Настоящее изобретение относится к: (1) соединению, представленному формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли, сложному эфиру или другому производному { где R¹ и R² являются одинаковыми или различными и каждый представляет арильную группу, гетероарильную группу, арильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из Замещающей Группы А, или гетероарильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из Замещающей Группы А, А представляет метиленовую группу, карбонильную группу или сульфонильную группу, В представляет одинарную связь, С_1-4алкиленовую группу или С_2-4алкениленовую группу, D представляет атом кислорода или атом серы, Е представляет С_1-4алкиленовую группу или С_2-4алкениленовую группу, где G представляет С_5-8циклоалкеновый цикл, С_5-8циклоалкановый цикл, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из Замещающей Группы В, или циклоалкеновый цикл, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из Замещающей Группы В, Аr представляет арильный цикл, гетероарильный цикл, арильный цикл, замещенный от 1 до 3 группами, выбранными из Замещающей Группы А, или гетероарильный цикл, замещенный от 1 до 3 группами, выбранными из Замещающей Группы А, R³ представляет низшую алкильную группу, и n представляет целое число от 1 до 3; при условии, что G не включает группу, замещенную только оксогруппой}; [Замещающая Группа А] атомы галогена, низшие алкильные группы, галогеннизшие алкильные группы, низшие алкоксигруппы, низшие алкоксикарбонильные группы, карбоксильные группы, гидроксильные группы, низшие алифатические ацильные группы, низшие алифатические ациламиногруппы, аминогруппы и цианогруппы; [Замещающая Группа В] оксогруппы, гидроксильные группы, карбоксильные группы или тиольные группы; и, в качестве заместителей атома азота, низшие алкильные, арильные, аралкильные, низшие алифатические ацильные и низшие алкансульфонильные группы, каждая из которых может быть замещена группой, выбранной из Замещающей Группы А.

Среди них предпочтительными соединениями являются: (2) соединения, где R¹ представляет арильную группу, гетероарильную группу или арильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из Замещающей Группы А, (3) соединения, где R¹ представляет арильную группу или арильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из Замещающей Группы А¹, определенной ниже, (4) соединения, где R² представляет арильную группу или арильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из Замещающей Группы А, (5) соединения, где R² представляет арильную группу, замещенную, по крайней мере, одной группой, выбранной из Замещающей Группы А, (6) соединения, где А представляет карбонильную группу, (7) соединения, где В представляет простую связь, (8) соединения, где D представляет атом кислорода, (9) соединения, где Е представляет С_1-4алкиленовую группу, (10) соединения, где Е представляет С_2-3алкиленовую группу, (11) соединения, где (12) соединения, где G представляет циклопентановый или циклопентеновый цикл, замещенный одной или двумя группами, выбранными из Замещающей Группы В, (13) соединения, где G представляет циклопентановый или циклопентеновый цикл, замещенный гидроксигруппой, (14) соединения, где п представляет 1 или 2, и (15) соединения, где п представляет 2; и их фармакологически приемлемые соли, сложные эфиры или другие производные.

[Замещающая Группа А¹] низшие алкильные группы, галогеннизшие алкильные группы и низшие алкоксигруппы.

Из вышеописанных соединений, соединения, которые включают комбинацию факторов, выбранных из восьми групп, состоящих из (2) и (3); (4) и (5); (6); (7); (8); (9) и (10); от (11) по (13); и (14) и (15) являются также предпочтительными.

(16) Более предпочтительными соединениями являются: 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил] этил}спиро[(2-гидрокси)индан-1,4'-пиперидин], 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил] этил}спиро[(3-гидрокси)индан-1,4'-пиперидин], 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил] этил}спиро[(1Н-инден-1,4'-пиперидин], 1-{2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,5-диметоксибензоил)морфолин-2-ил]этил} спиро[(2-гидрокси)индан-1,4'-пиперидин], 1-{2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,5-диметоксибензоил)морфолин-2-ил]этил} спиро[(3-гидрокси)индан-1,4'-пиперидин], и 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил] этил}спиро[(1Н-инден-1,4'-пиперидин], и их фармакологически приемлемые соли, сложные эфиры и другие производные.

(17) Наиболее предпочтительными являются соединения: 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил] этил}спиро[(2-гидрокси)индан-1,4'-пиперидин] и 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил] этил}спиро[(3-гидрокси)индан-1,4'-пиперидин], и их фармакологически приемлемые соли, сложные эфиры и другие производные.

Новое лекарственное средство настоящего изобретения включает в качестве эффективного ингредиента соединение, выбранное из любого одного из соединений, описанных выше в (1)-(17), или его фармакологически приемлемую соль, сложный эфир или другое производное и может применяться особенно в качестве профилактического средства или лекарства от астмы и/или бронхита, ринита, аллергии и недержания мочи.

В формуле (I) примеры "арильной группы" в определениях R¹ и R², арильная группа "n арильной группы, замещенной от 1 до 3 группами, выбранными из Замещающей Группы А" в определениях ¹ и R², и "арильная группа" "арильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из Замещающей Группы А" в определении "Замещающей группы В", включают С_5-8ароматические углеводородные группы, такие как фенил, инденил, нафтил, фенантренил и антраценил, из которых фенильные группы являются предпочтительными.

В данном случае вышеописанная "арильная группа" может образовывать конденсированное ядро с С_3-10циклоалкильной группой, и примеры таких групп включают 5-инданильные группы.

"Гетероарильная группа" в определениях R¹ и R² и "гетероарильная группа" "гетероарильной группы, замещенной от 1 до 3 группами, выбранными из Замещающей Группы А" в определениях R¹ и R², означает 5-7-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов серы, атомов кислорода и/или атомов азота. Примеры включают группы фурила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, триазолила, тетразолила, тиадиазолила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила. Среди таких 5-7-членных ароматических гетероциклических групп наиболее предпочтительными являются группы, каждая из которых содержит по крайней мере один атом азота и кроме него дополнительно может содержать атом кислорода или атом серы. Примеры включают группы пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, триазолила, тетразолила, тиадиазолила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила, из которых более предпочтительными группами являются группы пиридила, имидазолила, оксазолила, пиразинила и тиазолила.

Кроме того, вышеописанная "гетероарильная группа" может образовывать конденсированное ядро с другой циклической группой. Примеры таких групп включают индолил, бензофурил, бензотиенил, бензоксазолил, бензоимидазолил, изохинолил, хинолил и хиноксалил.

Примеры "низшей алкильной группы" в определении R³, [Замещающая Группа А] и [Замещающая Группа А'] и "низшей алкильной группы" "низшей алкильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из Замещающей Группы А", в определении [Замещающая Группа В] включают в C_1-6алкильные группы с линейной или разветвленной цепью, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 2-этилбутил, среди которых С_1-4алкильные группы с линейной или разветвленной цепью являются предпочтительными.

Примеры "С_1-4алкиленовой группы" в определениях В и Е включают C_1-4алкиленовые группы с линейной или разветвленной цепью, такие как метилен, метилметилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, 1-метилтриметилен, 2-метилтриметилен и 3-метилтриметилен.

Относительно В предпочтительными являются C_1-3алкиленовые группы с линейной или разветвленной цепью.

Относительно Е предпочтительными являются C_1-3алкиленовые группы с линейной или разветвленной цепью, из которых более предпочтительными являются этиленовая и триметиленовая группы, а этиленовая группа является наиболее предпочтительной.

Примеры "С_2-4алкениленовой группы" в определениях В и Е включают С_2-4алкениленовые группы с линейной или разветвленной цепью, такие как этенилен, 2-пропенилен, 1-метил-2-пропенилен, 2-метил-2-пропенилен, 2-этил-2-пропенилен и 2-бутенилен, из которых этениленовая, 2-пропениленовая и 3-бутениленовая группы являются предпочтительными, а группы этенилена и 2-пропенилена более предпочтительны.

Примеры "С_5-8циклоалкенового цикла" и "С_5-8циклоалкенового цикла", "С_5-8циклоалкенового цикла, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из Замещающей Группы В" в определении G, включают циклопентеновый, циклогексеновый, циклогептеновый и циклооктеновый циклы, из которых "С_5-6циклоалкеновый цикл" является предпочтительным, а циклопентеновые циклы являются более предпочтительными.

Примеры "С_5-8циклоалканового цикла" "С_5-8циклоалканового цикла, замещенного 1 или 2 группами, выбранными из Замещающей Группы В", представляющие G, включают циклопентановый, циклогексановый, циклогептановый и циклооктановый циклы, из которых "С_5-6циклоалкановый цикл" является предпочтительным, а циклопентановые циклы являются более предпочтительными.

Примеры "арильного цикла" и "арильного цикла" "арильного цикла, замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из Замещающей Группы А" в определении Аr, включают С_6-14ароматические углеводородные циклы, такие как бензольный, инденовый, нафталиновый, фенантреновый и антраценовый циклы, из которых бензольные циклы являются предпочтительными.

"Гетероарильный цикл" и "гетероарильный цикл" "гетероарильного цикла, замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из Замещающей группы А", каждый в определении Аr, обозначают 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 атомов серы, атомов кислорода или/и атомов азота. Примеры включают такие циклы, как фуран, тиофен, пиррол, азепин, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, 1,2,3-оксадиазол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиран, пиридин, пиридазин, пиримидин и пиразин. Среди этих 5-7-членных ароматических гетероциклов предпочтительными являются циклы, которые содержат по крайней мере, один атом азота и которые могут также содержать еще атом кислорода или атом серы, и примеры включают такие циклы, как пиррол, азепин, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, 1,2,3-оксадиазол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин и пиразин, из которых более предпочтительными являются циклы пиридина, имидазола, оксазола, пиразина и тиазола.

Соответственно, примеры группы, представленные следующей формулой: включают 2-гидроксииндан-1,1-диил (в частности, 2S-гидроксииндан-1,1-диил), 3-гидроксииндан-1,1-диил, 2,3-дигидроксииндан-1,1-диил и инден-1,1-диил.

"Атомы галогена" в определении [Замещающая Группа А] включают атомы фтора, хлора, брома и иода, из которых атомы фтора и хлора являются предпочтительными.

"Галогеннизшие алкильные группы" в определении [Замещающая Группа А] и [Замещающая Группа А'] обозначает группы, в которых вышеописанный "атом галогена" присоединен к "низшей алкильной группе". Примеры включают трифторметил, трихлорметил, дифторметил, дихлорметиль, дибромметил, фторметил, 2,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил и 2,2-дибромэтил, из которых трифторметил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил и 2-фторэтил являются предпочтительными.

"Низшие алкоксигруппы" в определениях [Замещающая Группа А] и [Замещающая Группа А'] и "низшие алкоксигруппы" "низшей алкоксикарбонильной группы" в определении [Замещающая Группа А] означают группу, в которой вышеописанная "низшая алкильная группа" присоединена к атому кислорода. Примеры включают C_1-6алкоксигруппы с линейной или разветвленной цепью, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, н-гексоилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси и 2,3-диметилбутокси, из которых С_1-4алкоксигруппы с линейной или разветвленной цепью являются предпочтительными.

Каждая из "низших алифатических ацильных групп", "низших алифатических ацильных групп", "низших алифатических ациламиногрупп" в определении [Замещающая Группа А] обозначает С_2-7алифатические ацильные группы. Примеры включают формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пентаноильную, пивалоильную, валерильную и изовалерильную группы, из которых ацетильная и пропионильная группы являются предпочтительными.

R¹ является, предпочтительно, арильной группой, гетероарильной группой или арильной группой, замещенной 1-3 группами, выбранными из Замещающей Группы А; более предпочтительно является арильной группой или арильной группой, замещенной 1-3 группами, выбранными из Замещающей Группы А; еще более предпочтительно является арильной группой, замещенной 1-3 группами, выбранными из Замещающей Группы А'; и самое предпочтительное является арильной группой, замещенной 1-3 низшими алкоксигруппами.

R² является предпочтительно арильной группой, замещенной от 1 до 3 группами, выбранными из Замещающей Группы А; более предпочтительно является арильной группой, замещенной 1-3 группами, выбранными из Замещающей Группы А; еще более предпочтительно является арильной группой, замещенной 1-3 атомами галогена; и, что самое предпочтительное, является фенильной группой, замещенной 1-3 атомами галогена.

Следующая формула предпочтительно представляет группу, в которой атом углерода, соседний с атомом углерода, образующим спиросвязь между группой G и пиперидиновым кольцом, и соседний с ним атом углерода составляют часть циклической группы Аr, а также часть циклической группы G Так как соединения (I) настоящего изобретения могут образовывать соль, "их фармакологически приемлемые соли" представляют такую соль.

Предпочтительные примеры солей, включающие соединения (I) изобретения и кислоту, включают соли неорганических кислот, такие как соли галогенводородной кислоты (например, гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид и т.д.), нитраты, перхлораты, сульфаты, фосфаты и подобные; соли органических кислот, такие как низшие алкансульфонаты (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат и т.д.), арилсульфонаты (например, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.д.), соли уксусной кислоты, малоновой кислоты, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат, малеат и подобные; и соли аминокислот, такие как глициновые соли, лизиновые соли, аргининовые соли, орнитиновые соли, глутамат, аспартат и подобные; из которых более предпочтительны соли галогенводородной кислоты и соли органической кислоты, еще более предпочтительны соли галогенводородной кислоты, а гидрохлорид является самым предпочтительным.

С другой стороны, предпочтительные примеры соли, образуемой соединением (I) изобретения и основанием, включают соли металла, например соли щелочных металлов, такие как соли калия, соли натрия и соли лития, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния, соли алюминия и соли железа; соли амина, например неорганические соли, такие как соли аммония, и органические соли, такие как трет-октиламиновые соли, дибензиламиновые соли, морфолиновые соли, глюкозаминовые соли, соли сложного фенилглициналкилового эфира, соли этилендиамина, соли N-метилглюкамина, соли гуанидина, соли диэтиламина, соли триэтиламина, соли дициклогексиламина, соли N,N-дибензилэтилендиамина, соли хлоропрокаина, соли прокаина, соли диэтаноламина, соли N-бензилфенэтиламина, соли пиперазина, соли тетраэтиаммония и соли трис(гидроксиметил)аминометана; соли аминокислот, такие как соли глицина, лизина, аргинина, орнитина, глутаминовой кислоты и соли аспарагиновой кислоты.

Так как соединения (I) данного изобретения могут превращаться в соответствующие четвертичные соли путем модификации атома азота пиперидиновой группы в молекуле с группой R³, соли между таким катионосодержащим соединением и анионом (здесь нет особых ограничений на анион, при условии, что он служит в качестве аниона, а примеры включают анионы галогена, такие как хлорид анион и иодид анион) также охватываются настоящим изобретением.

Кроме того, соединения (I) настоящего изобретения абсорбируют воду и содержат эту абсорбированную воду, добавленную к ним, или становятся гидратами, когда их оставляют стоять на воздухе. Такие соли также охватываются настоящим изобретением.

"Сложный эфир или другое его производное" означает соединение, в котором функциональная группа (например, гидроксигруппа, карбоксигруппа или аминогруппа) видоизменена защитной или ей подобной группой, и которая может превращаться в соединение (I) настоящего изобретения после введения его в живой организм. Является ли соединение таким производным, может быть установлено путем введения его экспериментальному животному, такому как крыса или мышь, внутривенно, исследования жидкости организма животного после введения и обнаружения исходного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Так как соединения (I) данного изобретения могут превращаться в соответствующие сложные эфиры, то "сложные эфиры" и означает такие эфиры. Примеры сложных эфиров включают "эфиры гидроксильной группы" и "эфиры карбоксильной группы". Это означает сложный эфир, в котором эфирный остаток является "традиционной защитной группой", или "защитную группу, которая может быть удалена in vivo биологическим способом, таким как гидролиз".

"Традиционная защитная группа" означает защитную группу, которая может быть удалена химическим способом, таким как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз.

Предпочтительные примеры "традиционной защитной группы" для "сложного эфира гидроксильной группы" включают вышеописанные "низшие алифатические ацильные группы"; вышеописанные "ароматические ацильные группы"; "тетрагидропиранильную или тетрагидротиопиранильную группы", такие как тетрагидропиранил-2-ил, 3-бром-тетрагидропиранил-2-ил, 4-метокситетрагидропиранил-4-ил, тетрагидротиопиранил-2-ил и 4-метокситетрагидротиоопиранил-4-ил; "тетрагидрофуранильную или тетрагидротиофуранильную группы", такие как тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидротиофуран-2-ил; "силильные группы", например, три(низший алкил)силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилсилил, метилдиизопропилсилил, метил-ди-трет-бутилсилил и триизопропилсилил и три(низший алкил) силильные группы, замещенные 1 или 2 арильными группами, такие как дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил; "алкоксиметильные группы", например низшие алкоксиметильные группы, такие как метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил и трет-бутоксиметил, низшие алкоксиметильные группы, замещенные низшими алкоксигруппами, такие как 2-метоксиэтоксиметильные группы и (галоген низший алкокси)метильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтоксиметил и бис(2-хлорэтокси)метил; "замещенные этильные группы", например этильные группы, замещенные низшей алкоксигруппой, такие как 1-этоксиэтил и 1-(изопропокси)этил и галогенированные этильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтильные группы; "аралкильные группы", например низшие алкильные группы, замещенные 1-3 арильными группами, такие как бензил, -нафтилметил, -нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, -нафтилдифенилметил и 9-антрилметильная группа, и низшие алкильные группы, каждая из которых замещена от 1 до 3 арильными группами, имеющими арил, замещенный низшей алкильной, галоген(низшей алкильной), низшей алкокси, нитро, галоген или цианогруппой, такие как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 3,5-ди(трифторметил)бензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил и 4-цианобензил; и вышеописанные "низшие алкоксикарбонильные группы".

Предпочтительные примеры "традиционной защитной группы" для сложного эфира карбоксильной группы включают вышеописанные "низшие алкильные группы"; низшие алкенильные группы, такие как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил; низшие алкинильные группы, такие как этинил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 3-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил; вышеописанные "галогеннизшие алкильные группы"; гидрокси "низшие алкильные группы", такие как 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидроксипропил, 3,4-дигидроксибутил и 4-гидроксибутил; "низшие алифатические ацильные" - "низшие алкильные группы", такие как ацетилметильные группы; вышеописанные "аралкильные группы" и вышеописанные "силильные группы".

"Защитные группы, которые могут быть расщеплены in vivo биологическим способом, таким как гидролиз" означают защитную группу, которая удаляется in vivo биологическим способом, таким как гидролиз, и образует свободную кислоту или ее соль. Является ли сложный эфир таким производным, может быть установлено при внутривенном введении этого эфира экспериментальному животному, такому как крыса или мышь, исследовании жидкости организма такого животного после введения и обнаружении исходного соединения или его фармакологически приемлемой соли.

Предпочтительные примеры "защитных групп, которые могут быть удалены in vivo биологическим способом, таким как гидролиз" для "сложного эфира гидроксильной группы" включают 1-(ацилокси) "низшие алкильные группы", например 1-("низший алифатический ацил"окси), "низшие алкильные группы", такие как формилоксиметил, ацетоксиметил, диметиламиноацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, гексаноилоксиметил, 1-формилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутирилоксиэтил, 1-пивалоилоксиэтил, 1-валерилоксиэтил, 1-изовалерилоксиэтил, 1-гексаноилоксиэтил, 1-формилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-пропионилоксипропил, 1-бутирилоксипропил, 1-пивалоилоксипропил, 1-валерилоксипропил, 1-изовалерилоксипропил, 1-гексаноилоксипропил, 1-ацетоксибутил, 1-пропионилоксибутил, 1-бутирилоксибутил, 1-пивалоилоксибутил, 1-ацетоксипентил, 1-пропионилоксипентил, 1-бутирилоксипентил, 1-пивалоилоксипентил и 1-пивалоилоксигексил, 1-("циклоалкил"карбонилокси) "низкие алкильные группы", такие как циклопентилкарбонилоксиметил, циклогексилкарбонилоксиметил, 1-циклопентилкарбонилоксиэтил, 1-циклогексилкарбонилоксиэтил, 1-циклопентилкарбонилоксипропил, 1-циклогексилкарбонилоксипропил, 1-циклопентилкарбонилоксибутил и 1-циклогексилкарбонилоксибутил, и 1-("ароматический ацил"окси) "низшие алкильные группы", такие как бензоилоксиметильные группы; (низшие алкоксикарбонилокси)алкильные группы, такие как метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, пентилоксикарбонилоксиметил, гексилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилокси(циклогексил)метил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-(пропоксикарбонилокси)этил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(бутоксикарбонилокси)этил, 1-(изобутоксикарбонилокси)этил, 1-трет-бутоксикарбонилокси)этил, 1-пентилоксикарбонилокси)этил, 1-(гексилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)пропил, 1-циклогексилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)бутил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил, 2-(метоксикарбонилокси)этил, 2-этоксикарбонилокси)этил, 2-(пропоксикарбонилокси)этил, 2-(изопропоксикарбонилокси)этил, 2-(бутоксикарбонилокси)этил, 2-(изобутоксикарбонилокси)этил, 2- (пентилоксикарбонилокси)этил, 2-(гексилоксикарбонилокси)этил, 1-метоксикарбонилокси)пропил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил, 1-(пропоксикарбонилокси)пропил, 1-(изопропоксикарбонилокси)пропил, 1-(бутоксикарбонилокси)пропил, 1-(изобутоксикарбонилокси)пропил, 1-(пентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(гексилоксикарбонилокси)пропил, 1-метоксикарбонилокси)бутил, 1-(этоксикарбонилокси)бутил, 1-(пропоксикарбонилокси)бутил, 1-(изопропоксикарбонилокси)бутил, 1-(бутоксикарбонилокси)бутил, 1-(изобутоксикарбонилокси)бутил, 1-(метоксикарбонилокси)пентил, 1-(этоксикарбонилокси)пентил, 1-(метоксикарбонилокси)гексил и 1-(этоксикарбонилокси)гексил; и оксодиоксоленилметильные группы, такие как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, [5-(4-метилфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и (5-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил; "фталидильные группы", такие как фталидил, диметилфталидил и диметоксифталидил; вышеописанные "низшие алифатические ацильные группы", вышеописанные "ароматические ацильные группы"; "соль полуэфирного остатка янтарной кислоты"; "остатки фосфатной соли"; "сложный эфир - образующие остатки, подобные аминокислотам"; карбамоильные группы; карбамоильные группы, замещенные 1 или 2 низшими алкильными группами; и "1-(ацилокси)алкилкарбонильные группы", такие как пивалоилоксиметилоксикарбонил, из которых "карбонилоксиалкильные группы" являются предпочтительными.

Предпочтительные примеры "защитной группы, которая может быть удалена in vivo биологическим способом, таким как гидролиз" для "сложного эфира карбоксигруппы" включает "алкоксинизшие алкильные группы", например (низший алкокси)(низшие алкильные) группы, такие как метоксиэтил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-(изопропокси)этил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1,1-диметил-1-метоксиэтил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил и трет-бутоксиметил, (низший алкокси)низшие алкильные группы, замещенные низшим алкокси, такие как 2-метоксиэтоксиметил, "арил"окси"низшие алкильные группы", такие как феноксиметильные группы, и (галогенированный низший алкокси) (низшие алкильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтоксиметил и бис(2-хлорэтокси)метильные группы; ""низший алкокси"карбонил <<низшие алкильные группы>>>>, такие как метоксикарбонилметильные группы; <<циано>>низшие алкильные группы>>>>, такие как цианометил и 2-цианоэтил; <<<<низший алкил>>тиометильные группы>>, такие как метилтиометил и этилтиометил; ""арил"тиометильные группы", такие как фенилтиометил и нафтилтиометил; "низший алкил"сульфонил "низшие алкильные группы", которые могут быть замещены галогеном", такие как 2-метансульфонилэтил и 2-трифторметансульфонилэтильные группы; ""арил"сульфонил "низшие алкильные группы"", такие как 2-бензилсульфонилэтил и 2-толуолсульфонилэтил; вышеописанные "1-(ацилокси) "низшие алкильные группы""; вышеописанные "фталидильные группы"; вышеописанные "арильные группы"; вышеописанные "низшие алкильные группы"; "карбоксиалкильные группы", такие как карбоксиметил; и "амидообразующие остатки аминокислот", такие как фенилаланин.

Когда соединения (I) настоящего изобретения содержат амино и/или карбоксильную группу, они могут превращаться в производные, отличающиеся от вышеописанных "фармакологически приемлемых солей" и "их сложных эфиров". "Другие производные" означают такие производные. Примеры таких производных включают производные амида.

Соединения (I) настоящего изобретения содержат асимметрический атом углерода в своей молекуле, и стереоизомеры, чей асимметрический атом имеет R- или S- конфигурацию, присутствуют. Стереоизомеры и их смесь в любом отношении также включены в настоящее изобретение.

[Варианты осуществления изобретения] Производные спиропиперидина настоящего изобретения могут быть получены нижеописанным способом.

[Способ А] В вышеприведенной схеме реакции, R¹, R², А, В, D, Е, М и n принимают те же самые вышеописанные значения.

Y' может быть любой группой, способной к удалению, как нуклеофильный остаток, и особо не ограничена. Предпочтительные примеры таких групп включают атомы галогена, такие как хлор, бром и иод; тригалометоксигруппы, такие как трихлорметокси; низший алкансульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилокси- и этансульфонилоксигруппы; (галогено низший алкил)сульфонилоксигруппы, такие как трифторметансульфонилокси и пентафторэтансульфонилоксигруппы; и арилсульфонилоксигруппы, такие как бензолсульфоилокси-, п-толуолсульфонилокси- и п-нитрофенилсульфонилоксигруппы, из которых атомы галогена и низшие алкансульфонилоксигруппы являются еще более предпочтительными.

Стадия А1 является стадией получения соединения (I) настоящего изобретения взаимодействием соединения (II) с соединением (III) в растворителе в присутствии основания.

На природу используемого растворителя нет особых ограничений, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию и способен, по крайней мере, в некоторой степени растворять исходные материалы.

Предпочтительные примеры включают алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; нитросоединения, такие как нитроэтан и нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метилпирролидинон и гексаметилфосфотриамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан, из которых предпочтительными являются амиды, простые эфиры и нитрилы, а амиды являются самими предпочтительными.

На природу используемого основания нет особых ограничений, при условии, что основание используется в обычных реакциях. Предпочтительные примеры включают сочетания иодида металла (например, иодида калия) и неорганического основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития), гидрокарбонат щелочного металла (например, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития), гидрид щелочного металла (например, гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия), гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария или гидроксид лития) или фторид щелочного металла (например, фторид натрия или фторид калия); или органическое основание, такое как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N, N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N, N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундек-7-ен (DBU), из которых более предпочтительной является комбинация иодида металла и неорганического основания, а наиболее предпочтительным является сочетание иодида металла и г