Производное 8-азабицикло [3.2.1]окт-2-ена, способы его получения, фармацевтическая композиция

Производное 8-азабицикло [3.2.1]окт-2-ена, способы его получения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение к новому производному 8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ена формулы (1), где R - H, алкил, циклоалкил, фенил или бензил, R¹ представляет собой где R² - H, алкил, циклоалкил, или фуранил, тиенил, оказолил, изоксазолил, пиридил или тиазолил, причем указанная гетероарильная группа может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, алкокси, галогена, CF₃, OCF₃, CN, амино, нитро, фенила или фуранила; или нафтил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, тиено [3,2-b] тиенил или тиено[2,3-b]тиенил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкокси, галоген, CF₃, OCF₃, CN, амино, нитро, фенил. Соединения пригодны в качестве лигандов никотиновых АцХ-рецепторов. 4 с. и 3 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым производным 8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ена и -октана, которые являются холинергическими лигандами на никотиновых АцХ (ацетилхолиновых) рецепторах. Соединения по настоящему изобретению используют при лечении состояния или расстройств или заболеваний, в которые вовлечена холинергическая система центральной нервной системы, боли, воспалительных заболеваний, заболеваний, вызванных сокращением гладких мышц, и как помощь при прекращении злоупотребления химическими веществами.

Предпосылки изобретения Эндогенный холинергический нейромедиатор ацетилхолин оказывает свое биологическое действие через два типа холинергических рецепторов: мускариновые АцХ-рецепторы и никотиновые АцХ-рецепторы. Так как полностью установлено, что мускариновые АцХ-рецепторы доминируют количественно над никотиновыми АцХ-рецепторами в области головного мозга, важными для памяти и познавательной способности, большое количество исследований, направленных на развитие агентов для лечения расстройств, связанных с памятью, направлено на синтез модуляторов мускаринового АцХ-рецептора. Недавно, однако возник интерес к разработке модуляторов никотинового АцХ-рецептора. Некоторые заболевания связаны с дегенерацией холинергической системы, например сенильная деменция Альцгеймеровского типа, васкулярная деменция и ухудшение познавательной способности из-за органического поражения мозга, непосредственно связанного с алкоголизмом. Действительно, серьезные расстройства ЦНС могут быть отнесены к холинергической недостаточности, дофаминергической недостаточности, адренергической недостаточности или серотонинергической недостаточности. Болезнь Альцгеймера характеризуется полной потерей памяти и функции познавательной способности, вызванной серьезным истощением холинергических нейронов, то есть нейронов, высвобождающих ацетилхолин. Уменьшение числа никотиновых АцХ-рецепторов также наблюдается с прогрессированием болезни Альцгеймера. Считается, что нейроны в коре головного мозга, которые погибают по мере прогрессирования болезни Альцгеймера, погибают из-за недостаточной стимуляции никотиновых АцХ-рецепторов. Высказывается предположение, что лечение пациентов с болезнью Альцгеймера модуляторами никотинового АцХ-рецептора будет не только улучшать память пациентов, но в дополнение к этому способствовать сохранению этих нейронов живыми. Как ни странно, оказывается, что курение защищает индивидуумов от нейродегенерации, и соединения, чувствительные к этому рецептору, могут, весьма вероятно, иметь в общем случае нейрозащитный эффект.

Однако дегенерация холинергической системы не ограничена индивидуумами, страдающими, например, болезнью Альцгеймера. Она также наблюдается у здоровых пожилых взрослых и у крыс. Поэтому предполагается, что холинергическая система вовлечена и частично ответственна за расстройства памяти, наблюдаемые у взрослых животных и людей. Поэтому модулятор никотинового рецептора может быть полезен при лечении болезни Альцгеймера, потери памяти, нарушении памяти, деменции, связанной со СПИДом, сенильной деменции или нейродегенеративных расстройств.

В болезнь Паркинсона, по-видимому, вовлечена дегенерация дофаминергических нейронов. Одним из наблюдаемых симптомов болезни является потеря никотиновых рецепторов, ассоциированных с дофаминергическими нейронами, возможно, мешающая процессу высвобождения дофамина. Поскольку длительное введение никотина увеличивает число присутствующих рецепторов, то введение модуляторов никотиновых рецепторов может облегчить симптомы болезни Паркинсона. Другим состоянием, или расстройством, или заболеванием, приписываемым недостаточности дофаминергической системы, является токсикомания, депрессия, ожирение и нарколепсия.

Синдром Туретта является нейропсихиатрическим расстройством, включающим в себя ряд неврологических и поведенческих симптомов. Считается, что вовлечена дисфункция нейромедиаторов, хотя патофизиология еще неизвестна. Считается, что никотин будет полезен при лечении данного заболевания (Devor et al. The Lancet, vol. 8670, p. 1046, 1989).

Шизофрения является серьезным психиатрическим заболеванием. При лечении этого заболевания применяют нейролептические соединения. Считается, что влияние соединений состоит во взаимодействии с дофаминергической системой. Предполагается, что никотин является эффективным при лечении шизофрении (Merriam et al. Psychiatr. annals, vol. 23, р. 171-178, 1993 и Adler et al., Biol. Psychiatry, vol. 32, p. 607-616, 1992).

Известно, что никотин оказывает влияние на высвобождение нейромедиаторов в некоторых системах. Известно о высвобождении ацетилхолина и дофамина нейронами при введении никотина (J. Neurochem., vol.43, 1593-1598, 1984), о высвобождении норэпинефрина (Hall et al. , Biochem. Pharmacol., vol. 21, 182901838, 1972), о высвобождении серотонина (Негу et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., vol. 296, р.296, р. 91-97, 1977), о высвобождении глутамата (Toth et al., Neurochem, Res., vol. 17, p. 265-271, 1992).

Полагают, что система серотонина и дисфункции серотонинергической системы вовлечены в заболевания, или состояния, или расстройства, такие как тревога, депрессия, расстройство приема пищи, обсессивно-компульсивное расстройство, панические расстройства, злоупотребление химическим веществом, алкоголизм, боль, дефицит памяти и тревога, псевдодеменция, синдром Ганзера, мигрень, булимия, ожирение, предменструальный синдром или синдром поздней лютеальной фазы, злоупотребление табаком, посттравматический синдром, социофобия, синдром хронической усталости, преждевременная эякуляция, затруднение эрекции, нервная анорексия, расстройства сна, аутизм, мутизм или трихотилломания.

Никотин улучшает способность концентрировать внимание и выполнять задачи. Поэтому соединения, проявляющие свойства модулирования никотинового рецептора, вероятно, могут быть полезны при лечении дефицита способности к обучению, дефицита познавательной способности, дефицита внимания, гиперактивности при дефиците внимания и дислексии.

Употребление табака и особенно курение сигарет признаны серьезной проблемой здоровья. Однако симптомы синдрома отмены никотина, связанные с прекращением курения, затрудняют ломание этой привычки. Симптомы синдрома отмены включают в себя злость, тревогу, трудности в концентрации внимания, беспокойство, пониженную частоту сердечных сокращений, повышенный аппетит и увеличение веса. Было показано, что сам никотин частично снимает симптомы синдрома отмены.

Синдром отмены веществ, к которым возникло пристрастие, то есть опиатов, бензодиазепинов, этанола, табака или никотина, является, как правило, травматическим случаем, который характеризуется тревогой и фрустрацией. Установлено, что никотин эффективен в снижении злости, раздражительности, фрустрации и напряженного состояния и при этом не вызывает общей ответной депрессии, сонливости или седативного эффекта. Соединения, имеющие такие же характеристики, как у никотина, вероятно, будут иметь такое же воздействие.

Боль от слабой до умеренной обычно лечат НПВЛС (нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами), в то время как опиаты применяют преимущественно при боли от умеренной до сильной. Опиаты имеют хорошо известные побочные эффекты, включая химическую зависимость и злоупотребление, а также депрессивное воздействие на респираторную и желудочно-кишечную систему. Таким образом, существует настоятельная потребность в анальгетических соединениях, которые не обладают подобными побочными эффектами и которые могут ослаблять слабую, умеренную и сильную боль острого, хронического или повторяющегося характера, а также боль при мигрени и послеоперационную боль, фантомную боль.

Эпибатидин, соединение, выделенное из кожи ядовитой лягушки, является очень сильным анальгетиком с приблизительной действенностью в 500 раз выше, чем действенность морфия. На анальгетический эффект не влияет нолаксон, что является показателем незначительного сродства к опиатным рецепторам. Эпибатидин является агонистом никотинового холинергического рецептора, поэтому весьма вероятно, что соединения, обладающие модулирующим этот рецептор характером, будут также проявлять сильный анальгетический ответ. Доказано, что соединения по настоящему изобретению пригодны для модулирования сокращений гладких мышц и могут, таким образом, быть использованы при лечении или предупреждении состояний, или расстройств, или заболеваний, зависящих от сокращений гладких мышц, таких как конвульсивные расстройства, стенокардия, преждевременные роды, судороги, диарея, астма, эпилепсия, поздняя дискинезия, гиперкинезия.

Кроме того, хорошо известно, что никотин влияет на аппетит, и предполагается, что модуляторы АцХ-рецептора могут быть использованы в качестве агентов, подавляющий аппетит, при лечении ожирения и расстройств приема пищи.

Холинергические рецепторы играют важную роль в функционировании мышц, органов и, как правило, в центральной нервной системе. Существуют также сложные взаимодействия между холинергическими рецепторами и функцией рецепторов других нейромедиаторов, таких как дофамин, серотонин и норадреналин.

Вероятно, что соединения-модуляторы никотинового рецептора могут быть эффективны при предупреждении или лечении состояний, или расстройств, или заболеваний, таких как воспаление, воспалительные состояния кожи, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, диарея, нейродегенерация, периферическая невропатия, амиотрофический латеральный склероз, ноцицепция, эндокринные расстройства, тиреотоксикоз, феохромоцитома, гипертензия, аритмия, мания, маниакальная депрессия, болезнь Хантингтона, нарушение суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов.

Соединения по настоящему изобретению являются модуляторами никотинового рецептора и имеют потенциал проявлять никотиновую фармакологию, предпочтительно без побочных эффектов, связанных с самим никотином. Дополнительно ожидается, что соединения обладают потенциалом улучшать секрецию нейромедиаторов и подавлять симптомы, связанные с низкой активностью нейромедиаторов.

Аналоги, структурно близкие соединениям по настоящему изобретению, описаны в ЕР 122580, в котором описаны пиримидиновые производные в качестве ингибиторов дигидрофолат-редуктазы, полезные против бактериальных инфекций и малярии.

В GB 2298647 раскрыты мостиковые пиперидины, которые активируют высвобождение гормона роста.

В WO 97/13770 раскрыты ингибиторы обратного захвата нейромедиаторных моноаминов.

В ЕР 0498331 раскрыты N-(арилоксиалкил)-гетероарил-8-азабицикло[3.2.1] октаны в качестве антипсихотических агентов и в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина.

В J. Med. Chem. 1995, 38, 1998-2008, описаны -лиганды, обладающие анксиолитической активностью.

В J. Org. Chem. 1994, 59, 2164-2171, описаны представители, родственные Ибогаину.

Таким образом, существует большая потребность в разработке модуляторов никотинового АцХ-рецептора с более благоприятным фармакологическим профилем. Благоприятный фармацевтический профиль означает например: - высокую селективность связывания для подтипов рецепторов нейрональных нАцХР (нейрональных ацетилхолиновых рецепторов), например 7-подтипа; - низкое сродство для мышечного подтипа; - индуцирование выживаемости клеток; - пероральную эффективность in vivo (модель крысы) возбуждения/внимания; - низкую токсичность in vivo: - немутагенное соединение.

Согласно настоящему изобретению предложены чрезвычайно полезные модуляторы никотиновых холинергических рецепторов. Некоторые соединения, которые являются антагонистами никотинового АцХ-рецептора, могут быть полезны для лечения преходящей гипоксии и индуцированной нейродегенерации.

Задачи изобретения Задача настоящего изобретения заключается в создании новых производных 8-азабицикло[3.2.1] окт-2-ена и -октана, которые пригодны для лечения ряда заболеваний или состояний или расстройств, характеризующихся пониженной холинергической функцией или реагирующих на активность модуляторов никотинового АцХ-рецептора.

Задача настоящего изобретения заключается также в создании новых фармацевтических композиций, содержащих эти соединения, а также способов их приготовления и способов лечения ими.

Задача настоящего изобретения заключается также в создании новых соединений, которые имеют некоторые, если не все из следующих благоприятных характеристик: - высокая селективность связывания для подтипов рецепторов нейрональных нАцХР, например подтипа 7; - низкое сродство для мышечного подтипа; - индуцирование выживаемости клеток; - пероральная эффективность in vivo (модель крысы) возбуждения/внимания; - низкая токсичность in vivo, - немутагенное соединение.

Другие задачи станут понятны специалистам из нижеследующего.

Настоящее изобретение В контексте настоящего изобретения термин "лечение" охватывает лечение, предупреждение, профилактику или частичное снятие симптомов, а термин "заболевание" охватывает заболевание, или расстройство, или состояние.

В контексте настоящего изобретения термин "модулятор" охватывает агонисты, частичные агонисты, антагонисты или аллостерические модуляторы.

В контексте настоящего изобретения расстройства центральной системы включают в себя, например, нейродегенеративные расстройства, дисфункцию познавательной способности или памяти, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз, синдром Жиль де ла Туретта, гиперактивность при нарушении внимания, тревогу, депрессию, манию, маниакальную депрессию, шизофрению, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства приема пищи, такие как нервная анорексия, булимия и ожирение, нарколепсию, ноцицепцию, потерю памяти, нарушение памяти, деменцию при СПИДе, сенильную деменцию, периферическую невропатию, дефицит способности к обучению, дефицит познавательной способности, дефицит внимания, аутизм, дислексию, позднюю дискинезию, гиперкинезию, эпилепсию, булимию, послетравматический синдром, социофобию, синдром хронической усталости, расстройства сна, синдром Ганзера, предменструальный синдром, синдром поздней лютеальной фазы, синдром хронической усталости, преждевременную эякуляцию, затруднение эрекции, мутизм и трихотилломанию.

В контексте настоящего изобретения воспалительные состояния включают в себя, например, воспалительные состояния кожи, такие как акне и розовые угри, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, диарея.

Заболевания, связанные с сокращениями гладких мышц, включают в себя, например, конвульсивные расстройства, стенокардию, преждевременные роды, диарею, астму, эпилепсию, позднюю дискинезию, гиперкинезию.

В контексте настоящего изобретения боль включает в себя, например, хроническую, острую и повторяющуюся боль, послеоперационную боль, боль при мигрени или фантомную боль.

Злоупотребление химическими веществами включает в себя курение, а также и использование других содержащих никотин продуктов, употребление опиоидов, таких как героин, кокаин и морфин, употребление бензодиазепинов или алкоголя. В этом контексте "лечение" включает в себя лечение, предупреждение, профилактику и частичное снятие симптомов синдрома отмены, а также лечение, приводящее к сознательному сокращению приема вещества, вызвавшего пристрастие.

Далее настоящее изобретение, среди прочего, включает в себя следующее, одно или в сочетании: - Cоединение, имеющее формулу любой из его энантиомеров или любая их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль; где является простой или двойной связью: R является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом; и R¹ представляет собой где R² является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, амино; или арил, который может быть замещен один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкокси, тиоалкокси, тиоциклоалкокси, метилендиокси, арилокси, галогена, СF₃, ОСF₃, CN, амино, аминоацила, нитро, арила и моноциклической 5-6-членной гетероарильной группы; моноциклическую 5-6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкокси, тиоалкокси, тиоциклоалкокси, метилендиокси, арилокси, галогена, СF₃, ОСF₃, CN, амино, нитро, арила и моноциклической 5-6-членной гетероарильной группы; или бициклическую гетероарильную группу, состоящую из моноциклической 5-6-членной гетероарильной группы, конденсированной с бензольным кольцом или конденсированной с другим моноциклическим 5-6-членным гетероарилом, причем все они могут быть замещены один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкокси, тиоалкокси, тиоциклоалкокси, метилендиокси, арилокси, галогена, CF₃, ОСF₃, CN, амино, нитро, арила и моноциклической 5-6-членной гетероарильной группы.

Предпочтительным воплощением данного изобретения является соединение формулы (1), где R является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом; и R¹ представляет собой где R² является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, амино; или арил, который замещен один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкокси, тиоалкокси, тиоциклоалкокси, метилендиокси, арилокси, ОСF₃, CN, амино, аминоацила, нитро, арила и моноциклической 5-6-членной гетероарильной группы; моноциклическую 5-6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкокси, тиоалкокси, тиоциклоалкокси, метилендиокси, арилокси, галогена, СF₃, ОСF₃, CN, нитро, арила и моноциклической 5-6-членной гетероарильной группы; или бициклическую гетероарильную группу, состоящую из моноциклической 5-6-членной гетероарильной группы с одним гетероатомом, конденсированную с бензольным кольцом или конденсированную с другим моноциклическим 5-6-членным гетероарилом, причем все они могут быть замещены один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкокси, тиоалкокси, тиоциклоалкокси, метилендиокси, арилокси, галогена, CF₃, ОСF₃, CN, амино, нитро, арила и моноциклической 5-6-членной гетероарильной группы.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения является соединение формулы (1), где R является водородом, метилом, этилом или бензилом; R¹ является ацетилом, 2-метоксифенилом, 2-нафтилом, 3-ацетамидофенилом, 2-селенофенилом, 3-пиридилом, 3-(6-метокси)пиридилом, 3-(6-хлор)пиридилом, 2-тиазолилом, 3-тиенилом, 2-тиенилом, 2-(3-метоксиметил)тиенилом, 2-фурилом, 3-фурилом, 2-(3-бром)тиенил, 3-хлортиен-2-илом, 3-(3-фурил)-2-тиенилом, 3-хинолинилом, 3-бензофурилом, 2-бензофурилом, 3-бензотиенилом, 2-бензотиенилом, 2-бензотиазолилом, 2-тиено(3.2-b]тиенилом, тиено[2.3-b]тиенилом, 2-(3-бром)бензофурилом или 2-(3-бром)бензотиенилом.

Еще одним воплощением данного изобретения является соединение, как указано выше, которое является ()-8-бензил-3-(3-пиридил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-8-метил-3-(3-пиридил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-8-метил-3-(3-хинолинил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-(3-бензофурил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-(3-бензотиенил)-8-метил-8-азабицикло(3.2.1]окт-2-еном, ()-3-(2-тиазолил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-8-метил-3-(2-метоксифенил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-8-метил-3-(3-тиенил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-8-метил-3-(2-нафтил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, экзо-8-метил-3-(3-пиридил)-8-азабицикло[3.2.1]октаном, ()-8-Н-3-(3-пиридил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-8-метил-3-[3-(6-метокси)-пиридил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-ацетил-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-8-метил-3-[3-(6-хлор)-пиридил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-(2-бензофурил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-(2-бензотиенил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-(3-ацетамидофенил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-(3-аминофенил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-(2-тиенил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-[2-(3-метоксиметилтиенил)]-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-(2-бензотиазолил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-(2-фурил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-(2-тиено[3.2-b]тиенил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-(2-тиено[2.3-b]тиенил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-(2-селенофенил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-(2-бензофурил)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-[3-(3-фурил)-2-тиенил]-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-(2-бензофурил)-8-этил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-[2-(3-бромтиенил)]-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-[2-(3-бромбензофурил)]-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, ()-3-[2-(3-бромбензотиенил)]-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, 3-[2-(3-хлортиенил)]-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном или ()-3-[3-(3-фурил)-2-тиенил]-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-еном, или их фармацевтически приемлемой солью присоединения.

- Фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения, такого как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

- Применение соединения, такого как указано выше, для изготовления лекарства для лечения или предупреждения состояния, или расстройства, или заболевания у живого животного организма, в том числе человека, которое реагирует на активность модуляторов никотинового АцХ-рецептора.

- Применение соединения, такого как указано выше, где заболевание, которое будут лечить, представляет собой боль, заболевание центральной нервной системы, заболевание, вызванное сокращением гладких мышц, нейродегенерацию, воспаление, злоупотребление химическим веществом или симптомы синдрома отмены, вызванного прекращением приема химического вещества.

Применение, как указано выше, где заболевание представляет собой заболевание центральной нервной системы, причем указанным заболеванием является болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, дисфункция памяти или гиперактивность при дефиците внимания.

Применение, как указано выше, где заболевание, которое будут лечить, представляет собой злоупотребление химическим веществом или симптомы синдрома отмены, вызванного прекращением приема химического вещества, причем указанным злоупотреблением химическим веществом являются курение или употребление других содержащих никотин продуктов и симптомы синдрома отмены, вызванные прекращением употребления содержащих никотин продуктов.

- Способ получения соединений, таких как указано выше, при котором осуществляют а) стадию взаимодействия соединения, имеющего формулу где R является таким, как определено выше, с соединением формулы R¹-Li, где R¹ является таким, как определено выше, с последующей дегидратацией полученного соединения: б) стадию взаимодействия соединения, имеющего формулу где R является таким, как определено выше, с соединением формулы R¹-X, где R¹ является таким, как определено выше, и Х является галогеном, бороновой кислотой или триалкилстаннилом; или в) стадию восстановления соединения, имеющего формулу где R¹ является таким, как определено выше.

- Способ лечения заболевания у живого животного организма, в том числе человека, которое реагирует на активность модуляторов никотинового АцХ-рецептора, при котором такому живому животному организму, в том числе человеку, нуждающемуся в этом, вводят терапевтически эффективное количество соединения, такого как указано выше.

- Способ, как указано выше, при котором лечат боль, заболевание центральной нервной системы, нейродегенерацию, воспаление, злоупотребление химическим веществом, симптомы синдрома отмены из-за прекращения употребления веществ, вызвавших пристрастие, или заболевание, вызванное сокращениями гладких мышц.

Способ, как указано выше, при котором лечат злоупотребление химическим веществом или симптомы синдрома отмены, вызванного прекращением приема химического вещества, причем указанное злоупотребление химическим веществом представляет собой курение или употребление других содержащих никотин продуктов и симптомы синдрома отмены, вызванного прекращением употребления содержащих никотин продуктов.

Способ, как указано выше, при котором лечат заболевание центральной нервной системы, причем указанное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, дисфункцию памяти или гиперактивность при дефиците внимания.

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают в себя неорганические и органические соли присоединения, такие как гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, нитраты, перхлораты, сульфаты, цитраты, лактаты, тартраты, малеаты, фумараты, манделаты, бензоаты, аскорбаты, циннаматы, бензолсульфонаты, метансульфонаты, стеараты, сукцинаты, глутаматы, гликоляты, толул-п-сульфонаты, формиаты, малонаты, нафталин-2-сульфонаты, салицилаты и ацетаты. Такие соли получают способами, хорошо известными специалистам.

Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, не будучи сами фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы при получении солей, которые пригодны в качестве промежуточных продуктов при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

Алкил означает прямую цепь или разветвленную цепь из атомов углерода в количестве от одного до шести, включая, но не ограничивая ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил. Метил, этил, пропил и изопропил являются предпочтительными группами.

Циклоалкил означает циклический алкил из атомов углерода в количестве от трех до семи, включая, но не ограничивая ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Алкенил означает группу из атомов углерода в количестве от двух до шести, включающую в себя по меньшей мере одну двойную связь, например, но не ограничивая этими примерами, этенил, 1,2- или 2,3-пропенил, 1,2-, 2,3- или 3,4-бутенил.

Алкинил означает группу из атомов углерода в количестве от двух до шести, включающую в себя по меньшей мере одну тройную связь, например, но не ограничивая этими примерами, этинил, 1,2- или 2,3-пропинилом, 1,2- или 2,3- или 3,4-бутинил.

Циклоалкилалкил означает циклоалкил, такой как указано выше, означающий например циклопропилметил.

Алкокси представляет собой O-алкил, где алкил является таким, как определено выше.

Циклоалкокси представляет собой O-циклоалкил, где циклоалкил является таким, как определено выше.

Тиоалкокси представляет собой S-алкил, где алкил является таким, как определено выше.

Тиоциклоалкокси представляет собой S-циклоалкил, где циклоалкил является таким, как определено выше.

Амино представляет собой NH₂ или NH-алкил или N-(алкил)₂, где алкил является таким, как определено выше.

Ацил представляет собой (C=O)-R^o или (C=S)-R^o, где R^o является алкилом, алкокси, арилом или арилокси, где алкил и алкокси определены выше, а арил и арилокси определены ниже.

Аминоацил представляет собой -NН-ацил, где ацил определен выше.

Моноциклическая 5-6-членная гетероарильная группа, содержащая один, два, три или четыре гетероатома, включает в себя например оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил, 1,2,5-оксадиазол-4-ил, 1,2,5-тиадиазол-3-ил, 1,2,5-тиадиазол-4-ил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил и 3-пиразинил, 1-пиразолил, 3-пиразолил и 4-пиразолил, тетразолил.

Бициклическая гетероарильная группа, состоящая из 5-6-членной моноциклической гетероарильной группы и конденсированного бензольного кольца или другой 5-6-членной моноциклической гетероарильной группы, означает моноциклическую 5-6-членную гетероарильную группу, такую как указано выше, которая конденсирована с бензоловым кольцом или конденсирована с 5-6-членным гетероарилом, как указано выше, включая например 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-бензофуранил, 1-, 2-, 4-, 5-бензимидазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-хинолинил и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-изохинолинил, тиено[3.2-b]тиенил, тиено[2.3-b]тиенил.

Арил является ароматическим углеводородом, таким как фенил и нафтил.

Арилокси представляет собой -O-арил, где арил является таким, как определено выше.

Далее соединения по данному изобретению могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. В общем сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам для целей данного изобретения.

Специалистам должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению содержат несколько хиральных центров и что такие соединения существуют в форме изомеров (то есть энантиомеров). Данное изобретение включает в себя все такие изомеры и любые их смеси, в том числе рацемические смеси.

Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например, разделением их диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты и выделением в свободном состоянии оптически активного аминного соединения обработкой основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Рацемические соединения по настоящему изобретению могут быть разделены на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизацией их d- или l-солей (тартратов, манделатов или камфорасульфонатов). Соединения по настоящему изобретению могут быть разделены также путем образования диастереоизомерных амидов в результате взаимодействия соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, такой как кислота, производная от (+) или (-) фенилаланина, (+) или (-) фенилглицина, (+) или (-) камфановой кислоты, или путем образования диастереоизомерных карбаматов в результате взаимодействия соединений по настоящему изобретению с оптически активным хлороформиатом или подобным.

Могут быть использованы дополнительные способы разделения оптических изомеров, известные специалистам, и они должны быть очевидны специалисту средней квалификации. Такие способы включают в себя способы, которые обсуждают J.Jaques, A. Collet и S. Willen в "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).

Оптически активные соединения могут быть получены также из оптически активных исходных веществ.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены любым общепринятым способом, пригодным для получения аналогичных соединений, и так, как описано в примерах ниже.

Исходные вещества для способов, описанных в настоящей патентной заявке, известны или могут быть получены известными способами из коммерчески доступных веществ.

Соединение по изобретению может быть превращено в другое соединение по изобретению с использованием стандартных способов.

Продукты реакций, описанных в этом документе, выделяют традиционными методами, такими как экстракция, кристаллизация, дистилляция, хроматография и т.п.

Биология Никотиновые АцХ-рецепторы в головном мозге являются пентамерными структурами, состоящими из субъединиц, отличающихся от субъединиц, обнаруженных в скелетных мышцах. Описано существование восьми -субъединиц (₂-₉) и трех -субъединиц (₂-₄) в головном мозге млекопитающих.

Преимущественный подтип с высоким сродством к никотину состоит из трех ₂ и двух ₂ субъединиц.

Сродство соединений по настоящему изобретению к никотиновым АцХ-рецепторам исследовали в трех тестах на ингибирование in vitro связывания ³H-эпибатидина, связывания ³H--бунгаротоксина и связывания ³H-цистеина, как описано ниже.

Ингибирование связывания in vitro ³H-цистеина Преимущественный подтип с высоким сродством к никотину состоит из ₄ и ₄ субъединиц. нАцХР последнего типа могут быть селективно помечены модулятором никотина 3Н-цитизином.

Получение препаратов ткани. Получение препаратов осуществляют при 0-4^oС, если не указано иначе. Церебральные кортикальные слои (кору головного мозга) от самцов крыс линии Wistar (150-250 г) гомогенизируют в течение 20 секунд в 15 мл Трис, HCl (50 мМ, рН 7,4), содержащих 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1 мМ MgCl₂ и 2,5 мМ CaCl₂, используя гомогенизатор Ultra-Turrax. Гомогенат центрифугируют при 27000g в течение 10 минут. Супернатант отделяют, осадок ресуспендируют в свежем буфере и центрифугируют второй раз. Конечный осадок ресуспендируют в свежем буфере (35 мл на г исхо