Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины, способ их получения и средство, ингибирующее na+/h+-обмен

Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины, способ их получения и средство, ингибирующее na+/h+-обмен

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к замещенным бензилоксикарбонилгуанидинам общей формулы I, где R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, (С₁-С₈)-алкил, F, Cl, Br, I, OR(25), R(31)SO_l-, где R(25) обозначает пиридил, хинолинил, изохинолинил; "l"= 2, R(31) обозначает -(С₁-С₈)-алкил; R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или -NR(67)R(68); где R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl; R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород; Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами. Описан способ их получения. Соединения являются эффективными ингибиторами клеточного натрий-протонного антипорта (Na⁺/H⁺-обмен) и пригодны в качестве антиаритмических средств. 3 c. и 3 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к бензилоксикарбонилгуанидинам формулы (I) где R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -У-/4-R(8)-фенил/; -У-/3-R(8)-фенил/ или -У-/2-R(8)-фенил/; причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью 1-2-х заместителей из группы, состоящей из F, Cl, -СF₃, метила, гидроксила, метоксигруппы и NR(96)R(97), где R(96) и R(97) независимо друг от друга обозначают водород или -СН₃; У обозначает связь, СН₂, кислород, -S- или NR(9), где R(9) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; R(8) обозначает SО_а/NR(98)/_б NR(99)R(10), где "а"=1 или 2; "б"=0 или 1; "а+б"=2; R(98), R(99) и R(10) независимо друг от друга обозначают -(C₁-C₈)-алкил, бензил, -(С₂-С₈)алкилен-NR(11)R(12), (C₂-C₈)-алкилен-NR(13)-(С₂-С₈)-алкилен-NR(37)R(38) или (С₀-С₈)-алкилен-СR(39)R(40)-CR(41)R(42) (C₀-C₈)-алкилен-NR(43)R(44); где R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) и R(44) независимо друг от друга обозначают водород, -(С₁-С₈)-алкил или бензил; R(39), R(40), R(41) и R(42) независимо друг от друга обозначают -(C₁-C₈)-алкил или -(C₀-C₃)-алкилен-фенил, причем фенил незамещен или замещен 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, -СF₃, метила и метоксигруппы; или R(99) и R(10) вместе обозначают 4-6 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена кислородом, серой, -NН-, -N-СН₃ или -N-бензилом; или R(8) обозначает SO_a/NR(98)/_б NR(95)-С/=N-R(94) /-NR(93)R(92); где R(92), R(93), R(94) и R(95) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают пиррол-1-ил, пиррол-2-ил или пиррол-3-ил, который незамещен или замещен 1-4-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -СN, (C₂-C₈)-алканоила, (С₂-С₈)-алкоксикарбонила, формила, карбоксила, -СF₃, метила, метоксигруппы; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, -(C₁-C₈)-алкил, -(С₂-С₈)-алкенил или -(CH₂)_m R(14), где "m"=0, 1 или 2; R(14) обозначает -(С₃-С₈) циклоалкил или фенил, который незамещен или замещен 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F и Сl, -СF₃, метила, метоксигруппы и -NR(15)R(16), причем R(15) и R(16) обозначают водород или -СН₃; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -Q -4-/(СН₂)_к-СНR (17)-(С= O)R (20)/-фенил; -Q-3-(СH₂)_к-СНR(17)-(С=O)R (20)/-фенил или -Q-2-(CH₂)_к -chr (17)-(С=O)R (20/-фенил, причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен 1-2-мя заместителями из группы, состоящей из F, Сl, -СF₃, метила, гидроксила, метоксигруппы, или -NR(35)R(36), где R(35) и R(36) независимо друг от друга обозначают водород или -СН₃; Q обозначает связь, кислород, -S- или -NR (18): R (18) обозначает водород или -(С₁-С₄)-алкил; R(17) обозначает -ОR(21) или -NR(21)R(22), где R(21) и R(22) независимо друг от друга обозначают водород, -(C₁-C₈)-алкил, -(C₁-C₈)-алканоил, -(C₁-C₈)-алкоксикарбонил, бензил, бензилоксикарбонил; или R(21) обозначает тритил (трифенилметил); R(20) обозначает -OR(23) или -NR(23) R(24), где R(23) и R(24) независимо друг от друга обозначают водород, -(C₁-C₈)-алкил или бензил; "к"=0, 1, 2, 3 или 4; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают (С₁-С₈)-гетероарил, который связан через С или N и который незамещен или замещен с помощью 1-3-х заместителей из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, СН₃, метоксигруппы, гидроксила, аминогруппы, метиламиногруппы или диметиламиногруппы; или R(1), R(2) и R(3) обозначают - SR(25), -ОR(25), -NR(25)R(26), -СR(25)R(26)R(27); где R(25) обозначает -C_fH_2f-(С₁-С₉)-гетероарил, который незамещен или замещен 1-3-мя заместителями из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, СН₃, метоксигруппы, гидроксила, аминогруппы, метиламиногруппы и диметиламиногруппы; "f"=0, 1 или 2; R(26) и R(27) независимо друг от друга имеют указанное для R(25) значение или обозначают водород или (С₁-С₄)-алкил; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают (С₁-С₉)-гетероарил-N-оксид, который связан через С или N и который незамещен или замещен 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, СН₃, метоксигруппы, гидроксила, амино-, метиламино- и диметиламиногруппы; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают - SR(28), OR(28), -NR(28)R(29) или -СR(28)R(29)R(30); где R(28) обозначает -C_gH_2g-(С₁-С₉) -гетероарил-N-оксид, который незамещен или замещен 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, СН₃, метоксигруппы, гидроксила, амино-, метиламино- и диметиламиногруппы; "g"=0, 1 или 2; R(29), R(30) независимо друг от друга имеют указанное для R(28) значение, или обозначают водород или (С₁-С₄) -алкил; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, F, Сl, Вr, I; -CN; Т-(СН₂)_h -(С_iF_2i+1); R(31)SO_l-; R(32)R(33)N-СО-; R(34)-СО- или R(45)R(46)N-SO₂, причем перфторалкильная группа является линейной или разветвленной; Т обозначает связь, кислород, -S- или -NR(47); "l"=0, 1 или 2; "h"=0, 1 или 2; "i"=1, 2, 3, 4, 5 или 6; R(31); R(32), R(34) и R(45) независимо друг от друга обозначают -(C₁-C₈)-алкил, -(С₃-С₆)алкенил, (СН₂)_nR(48) или -CF₃; "n"=0, 1, 2, 3 или 4; R(47) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами; R(48) обозначает -(С₃-C₇)-циклоалкил или фенил, который незамещен или замещен 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, -СF₃, метила, метоксигруппы и -NR(49)R(50); где R(49) и R(50) обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(32), R(34) и R(45) обозначают водород; R(33) и R(46) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(32) и R(33), а также R(45) и R(46) обозначают вместе 5 или 6 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена кислородом, -S -, -NН-, -NСН₃ или -N-бензилом; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают R(51)-A-G-D; где R(51) обозначает основной протонируемый остаток, т. е. аминогруппу -NR(52)R(53), амидиногруппу R(52)R(53)N-C/= N- R(54)/- или гуанидиногруппу R(52)R(53)-N-C/=N-R(54)/-NR(55)-; где R(52), R(53), R(54) и R(55) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(52) и R(53) обозначают группу CH₂, где =4, 5, 6 или 7; причем в случае, где =5, 6 или 7, один С-атом группы CH₂ может быть заменен на гетероатомную группу О, SO_d или NR (56); или R(53) и R(54) или R(54) и R(55) или R(52) и R(55) обозначают группу С_уН_2у, где "у" обозначает 2, 3, 4 или 5, причем в случае, где "у"=3, 4 или 5, один С-атом группы С_уН_2у может быть заменен гетероатомной группой О, SO_d или NR(56); "d"=0, 1 или 2; R(56) обозначает водород или метил; или R(51) обозначает основную гетероароматическую циклическую систему с 1-9 С-атомами; А обозначает группу С_eН_2e, где "е"=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, причем в группе С_eН_2e один С-атом может быть заменен одной из группировок: -О-, -СО-, -CH/OR(57)/-, -SO_r-, -NR(57)-, -NR(57)-СО-, -NR(57)-СО-NН-, -NR(57)-СО-NН-SО₂-, или -NR(57)-SO₂-; где "r"=0, 1 или 2; G обозначает фениленовый остаток, где R(58) и R(59) независимо друг от друга обозначают водород, метил, метоксигруппу, F, Cl, Вr, У, СF₃ или -SO₃- R(60); где R(60) обозначает метил или NR(61)R(62), причем R(61) и R(62) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; D обозначает -С_vН_2v-Е_w-, где "v"=0, 1, 2, 3 или 4; Е обозначает -О-, -СО-, -СН/OR(63)/-, -SO_aa- или -NR(63); "w"=0 или 1; "аа"=0, 1 или 2; R(63) обозначает водород или метил; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -СF₂R(64), -CF/R(65)//R(66)/, -СF/(СF₂)_q -СF₃//R(65)/, -С/(СF₂)_р -СF₃/=СR(65)R(66); где R(64) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами; R(65) и R(66) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; "q"=0,1 или 2; "р"=0,1 или 2; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или - NR(67)R(68); где R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами; или R(67) и R(68) обозначают вместе 4, 5, 6 или 7 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена кислородом, -S-, SO₂, -NН, -NСН₃ или N-бензилом; R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, -OR(69), -NR(70)R(71) или -С_zF_2z+1; где R(69), R(70) и R(71) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами; "z"=1, 2, 3 или 4; R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; а также к их фармацевтически приемлемым солям; причем, однако, исключаются соединения, в которых остатки R(1)-R(7), а также R(72) обозначают водород.

Предпочтительны соединения формулы (I), в которых: R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -У-/4-R(8)-фенил/, -У-/3-R(8)-фенил/, причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, СF₃ метила, метоксигруппы и -NR(96)R(97); где R(96) и R(97) независимо друг от друга обозначают водород или -СН₃; У обозначает связь, кислород, -S- или -NR(9) ; где R(9) обозначает водород или метил; R(8) обозначает SO_a/NR(98)/_б R(99)R(10), где "а"=1 или 2; "б"=0 или 1; "а+б"=2; R(98) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами или бензил; R(99) и R(10) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1 или 2 С-атомами, бензил, -(С₂-С₃) -алкилен-NR(11)R(12), (С₂-С₃)-алкилен-NR(13)- (C₂-C₃)-алкилен-NR(37) R(38) или (С₀-С₂)-алкилен-CR(39)R(40)-CR(41)-R(42) (С₀-С₂)-алкилен-NR(43)R(44), где R(11), R(12), R(13), R(38), R(37), R(43) и R(44) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил; R(39), R(40), R(41) и R(42) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или бензил; причем фенил незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, -СF₃, метила и метоксигруппы; или R(99) и R(10) обозначают вместе 4 или 6 метиленовых групп, из которых одна СН₂- группа может быть заменена кислородом, -S-, -NН- или -N-СН₃; или R(8) обозначает SО_a/NR (98)/_б NR(95)-C/=N-R(94)/-NR (93)R (92), где R (95) обозначает водород, R (92), R(93) и R(94) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(1) и R(3) независимо друг от друга обозначают пиррол-1-ил, пиррол-2-ил или пиррол-3-ил, который незамещен или замещен 1-2-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, Вr, I, -СN, (С₂-С₅)-алканоила, (С₂-С₅)-алкоксикарбонила, формила, карбоксила, -СR₃ и метила; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -Q-4-/(CH₂)_к-CH(NR(21)R(22))-(С=O)R(20)/-фенил; -Q-3/(СН₂)_к-СН(NR(21)R(22))-(С= O)R(20)/-фенил или -Q-2-/(СН₂)_к-СН(NR(21)R(22))-(C= O)R(20)/-фенил, причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью 1-2-х заместителей из группы, состоящей из F, Cl, -СF₃, метила, гидроксила, метоксигруппы или -NR(35)R(36); где R(35) и R(36) независимо друг от друга обозначают водород или -СН₃; Q обозначает связь, кислород, -S- или -NR(18), где R(18) обозначает водород или -(С₁-С₄)-алкил; R(21) и R(22) независимо друг от друга обозначают водород, -(C₁-C₅) -алкил, -(С₁-С₅)-алканоил, -(С₁-С₅)-алкоксикарбонил, бензил, бензилоксикарбонил; или R(21) обозначает тритил; R(20) обозначает -OR(23) или -NR(23)R(24), где R(23) и R(24) независимо друг от друга обозначают водород, -(С₁-С₄) -алкил или бензил; "к"=0, 1 или 2; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают (С₁-С₉)-гетероарил, который связан через С или N и который незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, СН₃, метоксигруппы и диметиламиногруппы; или R(1), R(2) и R(3) обозначают -SR(25), -OR(25), -R(25)R(26), -СR(25)R(26)R(27); где R(25) обозначает -C_fH_2f -(С₁-С₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, СН₃, метоксигруппы, диметиламиногруппы; "f"=0, 1 или 2; R(26) и R(27) независимо друг от друга имеют указанное для R(25) значение или обозначают водород или метил; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают (С₁-С₉)-гетероарил-N-оксид, который связан через С или N и который незамещен или замещен с помощью 1-2-х заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, CH₃ метоксисигруппы, гидроксила, амино-, метиламино- и диметиламиногруппы; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -SR(28), -OR(28), NR(28)R(29) или -CR(28)R(29) R(30); где R(28) обозначает -С_gН_2g- (С₁-С₉)-гетероарил-N-оксид, который незамещен или замещен с помощью 1-2-х заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Сl, СF₃ СН₃, метоксигруппы, гидроксила, аминогруппы, метиламино- и диметиламиногруппы; "g"=0 или 1; R(29) и R(30) независимо друг от друга имеют указанное для R(28) значение или обозначают водород или метил; или R(1) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, СF₃, R(31) SO₂ -, R(32)R(3/)N-CO-, R(34)-СО- или R(45)R(46)N -SO₂; где R(31) и R(34) независимо друг от друга обозначают метил или -СF₃; R(32), R(33), R(45) и R(46) независимо друг от друга обозначают водород или метил; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают R(51) -A-G-D; R(51) обозначает - NR(52) R(53), аминогруппу R(52) R(53) N-С/=N-R(54)/ или гуанидиногруппу R(52) R(53) N-C/=N-R(54)/-NR(55); где R(52), R(53), R(54) и R(55) независимо друг от друга обозначают водород, или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(52) и R(53) обозначают группу CH₂, где = 4, 5, 6 или 7, причем, в случае, где = 5, 6 или 7, один С-атом группы CH₂ может быть заменен гетероатомной группой О, SO_d или NR(56); или R(53) и R(54) обозначают группу С_yН_2у, где "y"=2, 3, 4 или 5; причем в случае, где "y"=3, 4 или 5, один С-атом группы С_yН_2y может быть заменен гетероатомной группой О, SO_d или NR(56); где "d"=0 или 2; R(56) обозначает водород или метил; или R(51) обозначает имидазолил, пиридил, хинолинил или изохинолинил; А обозначает группу С_eН_2e, где "е"=0, 1, 2, 3, 4 или 5; причем в группе С_eН_2e один С-атом может быть заменен одной из группировок: -О-, -СО-, -СН/OR(57)/-, -SO_r -, -NR(57)-, -R(57) -СО-, -NR(57) -СО-NН-, -NR(57) -CO-NH-SO₂- или -NR(57)-SO₂-; где "r"=0 или 2; G обозначает фениленовый остаток: где R(58) и R(59) независимо друг от друга обозначают водород, метил, F, Сl, СF₃, или - SO₂-R(60); причем R(60) обозначает метил или NR(61) R(62); где R(61) и R(62) независимо друг от друга обозначают водород или метил; D обозначает -С_vН_2v-Е_w-; где "v"=0, 1, 2, 3, или 4; "w"=0 или 1; Е обозначает -О-, -СО-, -СН/ОR(63)/-, -SO_aa- или -NR(63)-; где "аа"=0 или 2 и R(63) обозначает водород или метил; или R(2) обозначает -СF₂R(64), -CF/R(65)// R(66)/, -СF(СF₃)/R(65)/, -С(СF₃)= СR(65)R(66); где R(64) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами; R(65) и R(66) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -ОR(67) или -NR(67)R(68), где R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами; или R(67) и R(68) обозначают вместе 4, 5 или 6 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена кислородом, -S-, - SO₂-, -NН- или -NСН₃; R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, F, Сl, -OR(69), -NR(70)R(71) или -СF₃; где R(69), R(70) и R(71) независимо друг от друга обозначают водород или метил; R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород или метил; Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или метил; а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно преподчтительны соединения формулы (I), в которых, R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -O-/4-R(8)-фенил/, причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, метила и метоксигруппы; R(8) обозначает SO_a/NR(98)/_б NR(99)R(10); где "а"=1 или 2; "б"=0 или 1; "a+б"=2; R(98) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; R(99) и R(10) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1 или 2 С-атомами, бензил, -(С₂-С₃)-алкилен-NR(11) R(12), (С₂-С₃)-алкилен-NR(13)-(С₂-С₃)-алкилен-NR (11)R(12), (С₂-С₃)-алкилен-NR(13) -(C₂-C₃)-алкилен-NR(37) R(38) или (С₀-С₂)-алкилен-СR(39) R(40)-СR(41)-R(42) (C₀-C₂) -алкилен NR(43)R(44); где R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) и R(44) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил; R(39), R(40), R(41) и R(42) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или бензил; причем фенил незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, -СF₃, метила и метоксигруппы; или R(99) и R(10), обозначают вместе 4, 5 или 6 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -NН-или -N-СН₃; или R(8) обозначает SО_а/NR(98)/_б NR(95)-С/=N-R(94)/-NR(93)R(92); где R(95) обозначает водород; R(92), R(93) и R(94) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(1) и R(3) независимо друг от друга обозначают пиррол-1-ил, который незамещен или замещен 1-2-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -СN-, ацетила, (С₂-С₅)-алкоксикарбонила, -СF₃ и метила; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -Q-4-/(СН₂)_к -СН(NR(21)R(22))-/С=O/R(20)/- фенил; причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, -СF₃, метила, гидроксила или метоксигруппы; Q обозначает связь или кислород; R (21) и R(22) независимо друг от друга обозначает водород, метил, -(C₁-C₅)-алканоил, -(С₁-С₅)-алкоксикарбонил, бензил или бензилоксикарбонил; R(20) обозначает -OR(23) или -NR(23)R(24); где R(23) и R(24) независимо друг от друга обозначают водород, -(С₁-С₄)-алкил или бензил; "к"=0, 1 или 2; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают имидазолил, который связан через С или N и который незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, СН₃ или метоксигруппы; или R(1), R(2) и R(3) обозначают -SR(25), -OR (25), -NR(25)R(26), -СR(25)R(26)R(27); где R(25) обозначает -(С₁-С₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Сl, СF₃ СН₃ или метоксигруппы; R(26), R(27) независимо друг от друга обозначают водород или метил; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -SR(28), OR(28), -NR(28)R(29) или -СR(28)R(29)R(30); где R(28) обозначает -(С₁-С₉)-гетероарил-N-оксид, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, СН₃ и метоксигруппы; R(29) и R(30) независимо друг от друга обозначают водород или метил; или R(1) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, F, Сl, СF₃, R(31)SO₂-, R(32)R(33)N-СО-, R(34)-СО- или R(45)R(46)N-SO₂; где R(31) и R(34) независимо друг от друга обозначают метил или СF₃; R(32), R(33), R(45) и R(46) независимо друг от друга обозначают водород или метил; или R(2) обозначает R(51)-A-G-D, где R(51) обозначает -NR(52)R(53), амидиногруппу R(52)R(53)N-C/=N-R(54)/- или гуанидиногруппу R(52) R(53)N-С/=NR(54)/-NR(55)-; где R(52), R(53), R(54) и R(55) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(52) и R(53) обозначают группу CH₂, где = 4, 5, 6 или 7; причем в случае, где = 5, 6 или 7, один С-атом группы CH₂ может быть заменен гетероатомной группой О, SO_d или NR(56); или R(53) и R(54) обозначают группу С_уН_2у, где "y"=2, 3, 4 или 5; причем в случае, где "y"=3, 4 или 5, один С-атом группы С_уН_2у может быть заменен гетероатомной группой О, SO_d или NR(56); где "d"=0 или 2, а R(56) обозначает водород или метил; или R(51) обозначает имидазолил, пиридил, хинолинил или изохинолинил; А обозначает С_eН_2e; где "е"=0, 1, 2, 3, 4 или 5; причем в группе С_eН_2e один С-атом может быть заменен одной из группировок: -О-, -СО-, -СН/ОR(57)/-, -SO_r-, -NR(57), -NR(57)-СО-, -NR(57)-СО-NН-, -NR(57)-CO-NH-SO₂- или -NR(57)-SO₂-, где "r"=0 или 2; G обозначает фениленовый остаток, где R(58) и R(59) независимо друг от друга обозначают водород, метил, F, Cl, СF₃ или - SO₂-R(60), где R(60) обозначает метил или NR(61)R(62), причем R(61) и R(62) независимо друг от друга обозначают водород или метил; D обозначает - С_vН_2v - Е_w, где "v"=0, 1, 2, 3 или 4; "w"=0 или 1; Е обозначает -О-, -СО-, -CH/OR(63)/-, -SO_aa - или -NR(63)-, где "аа"=0 или 2, а R(63) обозначает водород или метил; или R(2) обозначает -СF₂R(64), -CF/R(65)//R(66)/, -СF(СF₃)/R(65)/, -С(СF₃)= СR(65)R(66); где R(64) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами; R (65) и R (66) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -ОR(67) или - NR(67)R(68), где R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами; или R(67) и R(68) обозначают вместе 4, 5 или 6 метиленовых групп из которых одна СН₂-группа может быть заменена на кислород, -S-, -SO₂, -NН- или -NСН₃; R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, F, Cl, -OR(69), -NR(70)R(71) или -СF₃; где R(69), R(70) и R(71) независимо друг от друга обозначают водород или метил; R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород или метил; Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или метил; а также их фармацевтически приемлемые соли.

В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), в которых: R(2) обозначает -O-/4-R(8)-фенил/, причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью одного заместетиля, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, -СF₃, метила и метоксигруппы; R(8) обозначает SO_а/NR(98)/_б NR (99)R(10), где "а"=1 или 2; "б"=0 или 1; "а+б"=2; R(98) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; R(99) и R(10) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1 или 2 С-атомами, -(С₂-С₃)-алкилен-N-R(11)R(12), (С₂-С₃)-алкилен-NR(13) -(С₂-С₃)-алкилен-NR(37)R(38) или (С₀-С₂)-алкилен-СR(39)R(40)-СR(41)R(42) (С₀-С₂)-алкилен-NR(43)R(44); где R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) и R(44) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил; R(39), R(40), R(41) и R(42) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или бензил; причем фенил незамещен или замещен одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из метила и метоксигруппы; или R(99) и R(10) обозначают вместе 5 или 6 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -NН- или -N-СН₃; или R (8) обозначает SO_a/NR (98)/_б NR(95)-C/=N-R(94) /-NR(93)R(92); где R(95) обозначает водород; R(92), R(93) и R(94) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(1) обозначает пиррол-1-ил, который незамещен или замещен 1-2-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, Вr, I, -СN, ацетила, -СF₃ и метила; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(2) обозначает -O-4-/CH₂-CH(NR(21) R(22))-(C=O)R(20)/-фенил, причем фенил незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, -СF₃, метила, гидроксила и метоксигруппы; где R(21) и R(22) независимо друг от друга обозначают водород, метил, -(С₁-С₅)-алканоил, -(С₁-С₅)-алкоксикарбонил, бензил или бензилоксикарбонил; R(20) обозначает -OR(23) или -NR(23)R(24); где R(23) и R(24) независимо друг от друга обозначают водород или -(С₁-С₄)-алкил; или R (2) обозначает имидазолил, который связан через С или N и который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, СН₃ или метоксигруппы; или R(2) обозначает -SR(25) или -OR(25); где R(25) обозначает пиридил, хинолинил или изохинолинил, которые, смотря по обстоятельствам, незамещены или замещены с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, СН₃ и метоксигруппы; или R(2) обозначает -SR(28) или -OR(28); где R(28) обозначает пиридил-N-оксид, хинолинил-N-оксид или изохинолинил-N-оксид, которые, смотря по обстоятельствам, незамещены или замещены с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, CH₃ и метоксигруппы; или R(1) обозначает водород, F, Сl, СF₃, R(31)SO₂-R(32)R(33)N-СО-, или R(45)R(46)N-SO₂; где R(31) и R(34) независимо друг от друга обозначают метил или CF₃; R(32), R(33), R(45) и R(46) независимо друг от друга обозначают водород или метил; или R(2) обозначает R(51)-A-G-D-; где R(51) обозначает -NR(52)R(53), амидиногруппу R(52)R(53)N-С/=N-R(54)/- или гуанидиногруппу R(52)R(53)N-С/=N-R(54)/-NR(55)-; где R(52), R(53), R(54) и R(55) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1 или 2 С-атомами; или R(52) и R(53) обозначают группу CH₂ где = 5 или 6, причем один С-атом группы CH₂ может быть заменен на NR(56); где R(56) обозначает водород или метил; или R(51) обозначает имидазолил, пиридил, хинолинил или изохинолинил; А обозначает C_eH_2e, где "е"=0, 1, 2 или 3, причем в группе С_eН_2e один С-атом может быть заменен одной из группировок: -О-, -СО-, -СН/ОR(57)/-, -SO_r-, -NR(57)-, -NR(57)-СО-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-СО-NН-SО₂- или - NR(57)-SO₂-; где "r"=0 или 2; G обозначает фениленовый остаток, где R(58) и R(59) независимо друг от друга обозначают водород, метил, F, Сl, СF₃ или -SO₂-R(60); где R(60) обозначает метил или NR(61)R(62), причем R(61) и R(62) независимо друг от друга обозначают водород или метил; или R(2) обозначает -СF₂R(64), -CF/R(65)//R(66)/, -СF(СF₃)/R(65)/, -С(СF₃)= СR(65)R(66); где R(64) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или циклоаклкил с 5 или 6 С-атомами; R(65) и R(66) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или -NR(67)R(68); где R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил; или R(67) и R(68) обозначают вместе 4 или 5 метиленовых группы, из которых одна СН₂-группа может быть заменена кислородом, -NН- или -NСН₃; R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, F, Сl или -СF₃; R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород или метил; Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или метил; а также их фармацевтически приемлемые соли.

В особенности предпочтительны соединения формулы (I), в которых: R(2) обозначает -O-/4-R(8)-фенил/, где R(8) обозначает SO_a/NR(98)/_бNR(99)R(10), где "а"=1 или 2; "б"=0 или 1; "а+б"=2; и где R(98) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; R(99) и R(10) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1 или 2 С-атомами, -(С₂-С₃)-алкилен-NR(11)R(12) ; где R(11) и R(12) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил; или R (99) и R(10) обозначают вместе 5-6 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -NН- или -N-СН₃; или R (8) обозначает SO_а/NR (98)/_бNR (95)-C/=N-R(94) /-NR (93) R(92), где R(95) обозначает водород; R(92), R(93) и R(94) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(1) обозначает пиррол-1-ил, который незамещен или замещен 1-2-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, Br, I, -СN, ацетила, -СF₃ и метила; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(2) обозначает -O-4-/СН₂-СН(NR(21)R(22)) - (С=O)R(20)/-фенил, где R(21) и R(22) независимо друг от друга обозначают водород, метил, -(С₁-С₅)-алканоил, -(C₁-C₅)-алкоксикарбонил, бензил, бензилоксикарбонил; R(20) обозначает -OR(23) или -NR(23)R(24), где R(23) и R(24) независимо друг от друга обозначают водород или -(С₁-С₄)-алкил; или R(2) обозначает имидазолил, который связан через С или N; или R(2) обозначает - SR(25) или -OR(25); где R(25) обозначает пиридил, хинолинил или изохинолинил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, СН₃ или метоксигруппы; или R(2) обозначает -SR(28) или -OR(28); где R(28) обозначает пиридил-N-оксид, хинолинил-N-оксид или изохинолинил-N-оксид, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, СF₃, СН₃ или метоксигруппы; или R(1) обозначает водород, F, Сl, СF₃, R(31)SO₂- или R(45)R(46)N-SO₂; где R(31) обозначает метил или -СF₃; R(45) и R(46) независимо друг от друга обозначают водород или метил; или R(2) обозначает R(51)-A-G-O-; где R(51) обозначает -NR(52)R(53), где R(52) и R(53) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1 или 2 С-атомами; или R(52) и R(53) обозначают С_aН_2a, где "а"=5 или 6; причем один С-атом группы С_a H_2a может быть заменен на NR(56), где R(56) обозначает водород или метил; или R(51) обозначает имидазолил, пиридил, хинолинил или изохинолинил; А обозначает С_eН_2e, где "е"=0, 1, 2 или 3; причем в группе С_eН_2e один С-атом может быть заменен одной из группировок; -О-, -СН/ОR(57)/-, -SO_r-, -NR(57) или -NR(57)-SO₂-; где "r"=0 или 2; G обозначает фениленовый остаток, или R(2) обозначает -СF₂R(64), -CF/R(65)//R(66)/, -CF(СF₃)/R(65)/, -С(СF₃)=CR(65)R(66); где R(64) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или циклоалкил с 5 или 6 С-атомами; R(65) и R(66) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или -NR(67)R(68), где R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил; или R(67) и R(68) обозначают вместе 4-5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена кислородом, -NН - или -NСН₃; R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, F, Cl или -СF₃; R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород или метил; Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или метил, а также их фармацевтические приемлемые соли.

Если одно из соединений формулы (I) содержит один или несколько центров асимметрии, то независимо друг от друга они могут находиться как в S-, так и также в R-конфигурации. Соединения могут быть в виде оптических изомеров, диастереомеров, рацематов или их смесей.

Указанные алкильные и перфторалкильные остатки могут быть как линейными, так и также разветвленными.

Под (С₁-С₉)-гетероарилом в особенности понимают остатки, которые производятся от фенила или нафтила, в которых одна или несколько СН-групп заменены на N и/или в которых по меньшей мере две соседние СН-группы (при образовании пятичленного ароматического кольца) заменены на S, NH или О. Далее, также один или оба атома бициклических в месте конденсации остатков (как в индолизиниле) могут быть N-атомами.

В качестве гетероарила имеют значение в особенности фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и циннолинил.

Изобретение относится, далее, к способу получения соединений формулы (I), отличающемуся тем, что соединение формулы (II): где R(1) - R(5) имеют указанные значения, восстанавливают или вводят во взаимодействие с С-нуклеофилом.

Получают предшественников формулы (III): причем R(1) - R(7), а также Х имеют вышеуказанное значение.

Производные кислоты формулы (II), где L обозначает амино-, алкиламино- или гуанидиногруппу, или алкокси-, предпочтительно метоксигруппу или феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, или группу азотсодержащего гетероцикла, предпочтительно 1-имидазолил, получают предпочтительно само по себе известным образом из соответствующих положенных в основу хлорангидридов карбоновых кислот (формула (II), L=Сl), которые, со своей стороны, снова само по себе известным образом можно получать из соответствующих карбоновых кислот (формула (II), L=ОН), например, с помощью тионилхлорида.

Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формулы (II) L=Сl), также можно получать само по себе известным образом другие производные кислот формулы (II) непосредственно из соответствующих производных бензойной кислоты (формулы (II), L=ОН), как например сложные метиловые эфиры формулы (II) с L= ОСН₃ - путем обработки газообразной НСl в метаноле; имидазолы формулы (II) - путем обработки с помощью карбонилдиимидазола (L=1-имидазолил; Staab, Angew, Chem. Int. Ed End1. 1, 351-367 (1962)); смешанные ангидриды формулы (II) - с помощью Cl-COOC₂H₅ или тозилхлорида в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, как также активированные производные бензойных кислот - с помощью дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) или с помощью О-/(циано(этоксикарбонил)метилен)амино/-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторбората ("TOTU") (Proceedings of the 21. European, Peptide Symposium, Peitides, 1990, Editors E. Giralt u D.Andreu, Escom, Leiden, 1991).

Ряд пригодных методов получения активированных производных карбоновых кислот общей формулы (II) приводится с указанием литературных источников в J. Маrh. Advanced Organic Chemistry, 3-е изд. (J. wiley and Sons, 1985), c. 350.

Превращение предшественников формулы (III) в ацилгуанидины формулы (I) осуществляют путем взаимодействия с пригодным производным угольной кислоты, предпочтительно с фосгеном, дифосгеном (трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты), трифосгеном (бис-трихлорметиловый эфир угольной кислоты), этилхлорформиатом, изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, бис-(1-гидрокси-1-Н-бензотриазолил)карбонатом и N, N'-карбонилдиимидазолом, в инертных по отношению к применяемым реагентам растворителях, предпочтительно в ДМФ, ТГФ или толуоле, при температуре от -20^oС до температуры кипения растворителя, предпочтительно при 0-60^oС, сначала с получением замещенного производного угольной кислоты формулы (IV) где R(1) до R(7), а также Х имеют вышеуказанное значение и L' в зависимости от используемого производного угольной кислоты, обозначает хлор, этокси-, изобутокси, бензотриазол-1-окси- или 1-имидазолильную группу. Гуанилирование производных угольной кислоты формулы (IV) для получения предлагаемых согласно изобретению соединений формулы (I) осуществляют предпочтительно в тех же самых растворителях при температуре 0-60^oС, без предшествующей очистки.

Неизвестные соединения формулы (II) можно получать известными из литературы способами тем, что, например, 4-галоген-3-хлорсульфонилбензойные кислоты с помощью аммиака или аминов переводят в 3-аминосульфонил-4-галогенбензойные кислоты, соответственно, с помощью слабого восстановителя, как бисульфит натрия, и путем последующего алкилирования переводят в 3-алкилсульфонил-4-галогенбензойные кислоты и согласно одному из вышеописанных вариантов способа превращают в предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I).

Введение замещенных в фенильной части серо-, кислород- и азотсодержащими нуклеофилами производных бензолсульфонамида осуществляют согласно известным из литературы методам нуклеофильного замещения в случае ароматических углеводородов. В качестве удаляемой группы в производном бензойной кислоты при этом замещении оказываются пригодным галогениды и трифторметансульфонаты. Работают предпочтительно в диполярном апротонном растворителе, как ДМ