Средство для лечения и предотвращения кахексии

Средство для лечения и предотвращения кахексии

Реферат

 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается применения некоторых селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 для лечения и профилактики кахексии. Изобретение позволяет существенно ослабить симптомы кахексии, снизить побочные эффекты и дает возможность продолжения лечения противоопухолевыми препаратами. 6 з.п.ф-лы, 10 табл.

Изобретение относится к использованию некоторых соединений, особенно ингибиторов циклооксигеназы-2 (здесь и далее именуемых как "СОХ-2 ингибиторы") для лечения и профилактики опухолей, нарушений, связанных с опухолями и кахексии.

Кахексия представляет собой системное заболевание, основными симптомами которого являются прогрессирующая потеря веса, анемия, отеки, потеря аппетита и т. д. Она может проявляться как побочный эффект некоторых хронических заболеваний, таких как злокачественные опухоли, туберкулез, диабет, болезни крови, заболевания эндокринной системы, инфекции и синдром приобретенного иммунодефицита. Если кахексия является результатом наличия злокачественной опухоли, даже если введение противоопухолевых препаратов пациенту со злокачественной опухолью эффективно и наблюдается противоопухолевое действие, обычно не происходит улучшения в отношении кахексии из-за таких вредных эффектов, как миелотоксичность, которая может быть вызвана противоопухолевыми лекарствами.

Лечение кахексии часто очень затруднительно по следующим причинам. Так как по мере развития кахексии силы пациента значительно ослаблены, может оказаться невозможным продолжение лечения противоопухолевыми лекарствами (которые обычно отличаются высоким уровнем токсичности) и это становится, тем самым, препятствием для лечения злокачественной опухоли.

Для лечения симптомов кахексии часто дают пищевые добавки. Однако это часто усиливает развитие злокачественной опухоли и может сократить продолжительность жизни пациента.

В настоящее время не существует удовлетворительного способа лечения кахексии и существует все возрастающая необходимость в агентах, которые бы ослабляли симптомы кахексии.

Соединения формул (I) или (II), представленных ниже, которые наряду с некоторыми другими соединениями являются активными ингредиентами композиций настоящего изобретения, как известно, селективно ингибируют циклооксигеназу-2 (СОХ-2). Известно также, что они ингибируют продуцирование воспалительных цитокинов (особенно IL-1 и TNF-), ингибируют продуцирование лейкотриенов (в частности, LTB₄), ингибируют костную ресорбцию и обладают анальгетическим, противовоспалительным и антипиретическим действием (европейская патентная публикация 799823 А).

Ранее не было известно, что эти соединения могут быть использованы для лечения или профилактики кахексии.

Известно также, что некоторые другие активные ингредиенты, используемые в настоящем изобретении, а именно соединения формул (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII) и (XIV), обладают селективной ингибирующей активностью против циклооксигеназы-2, оказывают ингибирующее действие на продуцирование лейкотриенов (в частности, LTB₄), ингибирующее действие на костную резорбцию, обладают анальгезирующим действием, противовоспалительным действием и антипиретическим действием [международная публикация WO 95/00501, J.Med. Chem., 40, 1347 (1997), международная публикация WO 94/13635, Pharmacology, 55, 44 (1997), Prostaglandins, 47, 55 (1994), японская публикация Hei 9-52882, Jpn.J.Pharmacol, 67, 305 (1995), Inflamm. Res. , 47, Suppl. 3, S257 (1997), J.Med. Chem., 38, 4570 (1995), патент США 5474995, европейский патент 863134 и международная патентная публикация WO 98/06708] , однако ранее не было раскрыто, что эти соединения обладают действием против кахексии.

Из эпидемиологических исследований известно, что прием обычных NSAIDS (нестероидных противовоспалительных лекарств), которые являются ингибиторами СОХ-1 и СОХ-2, наиболее распространенным из которых является аспирин, и случаи возникновения рака ободочной кишки являются обратно пропорциональными. Кроме того, существует множество сообщений о том, что NSAIDS, такие как аспирин и сулиндак, обладают ингибирующей активностью против опухолевых метастаз и карциногенеза, что продемонстрировано в преклинических исследованиях. Некоторые NSAIDS были использованы в клинических исследованиях для предотвращения карциногенеза ободочной кишки.

Однако так как обычные NSAIDS неселективны в отношении СОХ-1 или СОХ-2, неизбежно возникновение вредных эффектов.

Поэтому было бы желательно обнаружить селективный ингибитор циклооксигеназы-2 для использования в качестве противоопухолевого агента, который обладал бы низким уровнем побочных эффектов.

Среди известных селективных СОХ-2 ингибиторов известно, что MF-трициклик [Oshima, M. et al. "Suppression of Intestinal Polyposis in APC⁷¹⁶ Knockout Mice by Inhibition of Cyclooxygenase 2 (COX-2)", Cell, 87, 803-809 (1996)], и целекоксиб [(Ready R.S. et а1. "Evaluation of Cyclooxygenase-2 Inhibitor for Potential Chemopreventive Properties in Colon Carcinogenesis", Cancer Res., 56, 4566-4569 (1996)] ингибируют возникновение полипоза ободочной кишки в эксперименте и что SC-58125 обладает ингибирующим действием на рост некоторых типов клеточных линий рака ободочной кишки человека [Sheng, H. et al. "Inhibition of Human Colon Cancer Cell Growth by Selective Inhibition of Cyclooxygenase-2", J. Clin. Invest., 99, 2254-2259 (1997)].

Однако в первом случае использованная экспериментальная система не является моделью установившегося рака ободочной кишки, и эти соединения способны лишь предотвращать возникновение полипоза на первой стадии рака ободочной кишки.

С другой стороны, в последнем случае единственной клеточной линией рака ободочной кишки, для которой наблюдалось ингибирующее действие в отношении роста клеточной линии рака ободочной кишки человека, была клеточная линия, которая экспрессирует циклооксигеназу-2 (клеточная линия рака ободочной кишки человека НСА-7), и было обнаружено, что клеточные линии рака ободочной кишки, в отношении которых не наблюдалось ингибирующей рост опухоли активности (НСТ-116) in vitro, не демонстрируют ингибирующих рост опухоли эффектов и in vivo. Поэтому будут или нет индуцируемые СОХ-2 ингибитором ингибирующие рост опухолевых клеток рака ободочной кишки эффекты проявляться in vivo, зависит от чувствительности использованных клеточных линий рака ободочной кишки по отношению к индуцированной СОХ-2 ингибитором ингибирующей рост клеточных линий активности in vitro. Таким образом, маловероятно, что ингибирующие рост опухолей эффекты СОХ-2 ингибиторов in vivo будут наблюдаться в отношении различных других раков, особенно тех раков, включающих раки ободочной кишки, которые устойчивы к ингибированию роста клеток in vitro, индуцированного СОХ-2 ингибитором и которые не экспрессируют циклооксигеназу-2.

Более того, ранее не было раскрыто использование комбинации селективного ингибитора циклооксигеназы-2 и производного 5-фторурацила для предотвращения или ингибирования роста опухолей.

Обнаружено, что некоторые производные 1,2-дифенилпиррола и близко родственные соединения обладают превосходной активностью в отношении предотвращения или ингибирования кахексии и что эти производные 1,2-дифенилпиррола эффективны для лечения или предотвращения связанных с опухолями нарушений, взятые отдельно или в комбинации с производным 5-фторурацила.

Так, в первом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения или профилактики кахексии у млекопитающего, которым может быть человек, нуждающегося в таком лечении или профилактике, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества активного соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) и (XIV) (см. в конце описания), где R представляет атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу; R¹ представляет низшую алкильную группу, аминогруппу или группу формулы NHR^а (где R^а представляет группу, которая может быть отщеплена in vivo); R² представляет фенильную группу или группу, содержащую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей и заместителей , определенных ниже; R³ представляет атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, содержащую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей ; R⁴ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, содержащую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей , циклоалкильную группу, арильную группу, определенную ниже, или аралкильную группу, определенную ниже; указанная арильная группа является карбоциклической ароматической углеводородной группой, содержащей от 6 до 14 атомов углерода в одном или более ароматическом кольце, или такой группой, которая конденсирована с циклоалкильной группой, содержащей от 3 до 10 атомов углерода, и эта группа является незамещенной, или замещена, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей и заместителей ; указанная аралкильная группа является низшей алкильной группой, которая замещена одной или более из арильных групп, определенных выше; tBu представляет трет-бутильную группу; Et представляет этильную группу; и Рh представляет фенильную группу; указанные заместители выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, низших алкоксильных групп и низших алкилтиогрупп; и указанные заместители выбирают из группы, состоящей из низших алкильных групп, алканоилоксигрупп, меркаптогрупп, алканоилтиогрупп, низших алкилсульфинильных групп, низших алкильных групп, содержащих, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей , циклоалкилоксигрупп, низших галоалкоксигрупп и низших алкилендиоксигрупп; и их фармацевтически приемлемых солей.

Далее в настоящем изобретении предложен способ лечения или профилактики связанных с опухолями нарушений у млекопитающего, которым может быть человек, нуждающегося в таком лечении или профилактике, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества активного соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и (II), определенных выше.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются те соединения формулы (I) и (II) в которых: (1) R представляет атом водорода, атом фтора, атом хлора или метильную группу, более предпочтительно атом водорода, (2) R¹ представляет метильную группу, аминогруппу или ацетиламиногруппу, более предпочтительно аминогруппу или ацетиламиногруппу, (3) R² представляет фенильную группу или фенильную группу, содержащую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей ¹ и заместителей ¹, более предпочтительно фенильную группу или фенильную группу, содержащую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей ¹ и заместителей ², еще более предпочтительно фенильную группу, в которой число заместителей составляет от 1 до 3, (4) R³ представляет атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, содержащую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей ¹, более предпочтительно атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, замещенную атомом галогена, (5) R⁴ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, содержащую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей , циклоалкильную группу, арильную группу, арильную группу, содержащую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей ¹ и заместителей ³, аралкильную группу или аралкильную группу, содержащую по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей ¹ и заместителей ³, более предпочтительно атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, содержащую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей ², циклоалкильную группу, арильную группу, арильную группу, содержащую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей ² и заместителей ⁴, аралкильную группу, или аралкильную группу, содержащую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей ² и заместителей ⁴. Указанные заместители ¹ выбирают из группы, состоящей из атомов галогенов, низших алкоксигрупп и низших алкилтио-групп.

Указанные заместители ² выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов и низших алкоксигрупп.

Указанные заместители ¹ выбирают из группы, состоящей из низших алкильных групп, меркаптогрупп, алканоилтиогрупп, низших алкильных групп, содержащих, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей ¹, низших галоалкоксигрупп и низших алкилендиоксигрупп.

Указанные заместители ² выбирают из группы, состоящей из низших алкильных групп, меркаптогрупп, алканоилтиогрупп, низших алкильных групп, замещенных атомом галогена, низших галоалкоксигрупп и низших алкилендиоксигрупп.

Указанные заместители ³ выбирают из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкильных групп, содержащих, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей и циклоалкилоксигрупп.

Указанные заместители ⁴ выбирают из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкильных групп, замещенных атомом галогена, и циклоалкилоксигрупп.

В соединениях формул (I) и (II), где R, R³, заместители , заместители ¹ или заместители ² представляют атом галогена, или где заместители ² или заместители ⁴ представляют низшую алкильную группу, замещенную атомом галогена, атом галогена предпочтительно является атомом хлора, атомом брома, атомом фтора или атомом иода, предпочтительно атомом фтора, атомом хлора или атомом иода.

Если R, R¹, R³, R⁴, заместитель , заместитель ¹, заместитель ², заместитель ³ или заместитель ⁴ представляет низшую алкильную группу, или R³, R⁴, заместитель , заместитель ¹ или заместитель ³ представляет низшую алкильную группу, содержащую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей , или заместитель ² или заместитель ⁴ представляет низшую алкильную группу, замещенную атомом галогена, алкильная группа или алкильная часть замещенной группы может быть алкильной группой с разветвленной или прямой цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 2-этилбутил. Из них предпочтительны разветвленные или неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительны метильная и этильная группы. В R, R¹ и R⁴ в качестве низшей алкильной группы особенно предпочтительна метильная группа.

Если заместитель представляет алканоилоксигруппу или заместитель , заместитель ¹ или заместитель ² представляет алканоилтиогруппу, алканоильная часть этих групп может быть, например, разветвленной или неразветвленной алканоильной группой, содержащей от 1 до 25 атомов углерода, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил, ундеканоил, лауроил, тридеканоил, миристоил, пальмитоил, стеароил, икозаноил, докозаноил и пентакозаноил. Из них предпочтительны те алканоильные группы, которые содержат от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительны те алканоильные группы, которые содержат от 1 до 6 атомов углерода, и еще более предпочтительны те алканоильные группы, которые содержат от 1 до 4 атомов углерода, и наиболее предпочтительны ацетильная и пропионильная группы.

Если R⁴ представляет циклоалкильную группу, предпочтительна циклоалкильная группа, содержащая от 3 до 8 атомов углерода, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Из них предпочтительны циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, более предпочтительны циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительна циклопропильная группа.

Если R⁴ представляет арильную группу, эта арильная группа может быть карбоциклической ароматической углеводородной группой, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, и может быть незамещенной или может быть замещена, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей и заместителей . Такая группа может содержать одно ароматическое кольцо или может содержать два или более конденсированных колец. Примеры таких групп включают фенил, инденил, нафтил, фенантренил и антраценил. Из них предпочтительны фенильная и нафтильная группы, более предпочтительна фенильная группа. Вышеуказанная арильная группа может быть конденсирована с циклоалкильной группой, содержащей от 3 до 10 атомов углерода, и примеры таких конденсированных групп включают, например, 2-инданильную группу.

Если R⁴ представляет аралкильную группу, то алкильная группа, может быть любой из алкильных групп, определенных и представленных примерами выше в отношении R и т.д., и может быть замещена 1-3 арильными группами, как определено и представлено примерами выше. Такая группа может быть незамещенной или может быть замещена, по крайней мере, одним из заместителей или . Примеры таких групп включают бензил, фенэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, 1-нафтилдифенилметил и 9-антрилметил. Из них предпочтительна алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, которая замещена одной арильной группой, содержащей от 6 до 10 атомов углерода.

Если заместитель , заместитель ¹ или заместитель ² представляет низшую алкоксигруппу, она может быть, например, алкоксигруппой с разветвленной или прямой цепью, содержащей, например, от 1 до 6 атомов углерода, такой, как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, неопентил-окси, 1-этилпропокси, гексилокси, изогексилокси, 4-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси или 2-этилбутокси. Из них предпочтительны разветвленные или неразветвленные алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительны метокси и этоксигруппы.

Если заместитель или заместитель ¹ представляет низшую алкилтиогруппу, она может быть разветвленной или неразветвленной алкилтиогруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, 2-метилбутилтио, неопентилтио, 1-этилпропилтио, гексилтио, изогексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентилтио, 3,3-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 1,1-диметилбутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио и 2-этилбутилтио. Из них предпочтительны разветвленные или неразветвленные алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метилтио и этилтиогруппы.

Если заместитель представляет низшую алкилсульфинильную группу, она может быть разветвленной или неразветвленной алкилсульфинильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил, изопентилсульфинил, 2-метилбутилсульфинил, неопентилсульфинил, 1-этилпропилсульфинил, гексилсульфинил, изогексилсульфинил, 4-метилпентилсульфинил, 3-метилпентилсульфинил, 2-метилпентилсульфинил, 1-метилпентилсульфинил, 3,3-диметилбутилсульфинил, 2,2-диметилбутилсульфинил, 1,1-диметилбутилсульфинил, 1,2-диметилбутилсульфинил, 1,3-диметилбутилсульфинил, 2,3-диметилбутилсульфинил и 2-этилбутилсульфинил. Из них предпочтительны разветвленные или неразветвленные алкилсульфинильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода.

Если заместитель , заместитель ³ или заместитель ⁴ представляет циклоалкилоксигруппу, она может быть, например, циклоалкилоксигруппой, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, такой как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилоксигруппой. Из них предпочтительны циклоалкилоксигруппы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, более предпочтительны циклоалкилоксигруппы, содержащие от 5 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительна циклопентилоксигруппа.

Если заместитель , заместитель ¹ или заместитель ² представляет низшую галоалкоксигруппу, она является алкоксигруппой, которая может быть такой, как определена и представлена примерами выше в отношении заместителя и т. д., и которая замещена, по крайней мере, одним атомом галогена, таким, как определен и представлен примерами выше. Примеры таких групп включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-фторпропокси, 4-фторбутокси, хлорметокси, трихлорметокси, иодометокси и бромметокси. Из них предпочтительны низшие галоалкоксигруппы, которые содержат от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси, 3-фторпропокси, 4-фторбутокси, хлорметокси, трихлорметокси и бромметокси, и наиболее предпочтительны фторметокси, дифторметокси и трифторметокси группы.

Если заместитель , заместитель ¹ или заместитель ² представляет низшую алкилендиоксигруппу, она может быть, например, разветвленной или неразветвленной алкилендиоксигруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метилендиокси, этилендиокси, триметилендиокси, тетраметилендиокси, пентаметилендиокси, гексаметилендиокси и пропилендиоксигруппа. Из них предпочтительны алкилендиоксигруппы, которые содержат от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительны метилендиокси и этилендиоксигруппы.

Если заместитель ² или заместитель ⁴ представляет низшую алкильную группу, замещенную атомом галогена, она может быть алкильной группой, определенной и представленной примерами выше в отношении R и т.п., которые замещены, по крайней мере, одним атомом галогена, как также определено и представлено примерами выше. Примеры таких групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3-фторпропил, 4-фторбутил, хлорметил, трихлорметил, 2-хлорэтил, 3-хлорпропил, бромметил, 2-бромэтил, иодометил, 2-иодоэтил, хлордифторметил и бромдифторметил. Из них предпочтительны галоалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительны, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 3-фторпропил, 4-фторбутил, хлорметил, трихлорметил и бромметил, и наиболее предпочтительны фторметил, дифторметил и трифторметил.

Если R^а представляет группу, которая отщепляется in vivo, она является группой, которая может быть отщеплена в организме человека в физиологических условиях, таких как гидролиз, то есть является группой, продуцирующей свободную аминогруппу (-NH₂) из группы формулы -NHR^а (где R^а имеет указанные выше значения). С помощью следующего теста можно легко определить, может или нет группа отщепляться in vivo: подлежащее тестированию соединение вводят перорально или внутривенно экспериментальному животному, такому как крыса или мышь, и жидкость организма тестируют на присутствие или отсутствие соответствующего соединения, содержащего свободную аминогруппу, или его фармацевтически приемлемой соли.

Такие группы включают, например: алканоильные группы, определенные и представленные примерами выше для заместителя и т.п.; низшие алкоксильные группы, в которых алкоксигруппа определена и представлена примерами выше для заместителя и т.п., такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и циклогексилоксикарбонил; аралкилоксикарбонильную группу, в которой арил определен выше, и может быть незамещенным или может быть замещен одной или двумя низшими алкокси или нитрогруппами, такую как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил; алканоилоксиметильную группу, в которой алканоильная группа определена и представлена примерами выше для заместителя и т.п., такую как формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил и гексаноилоксиметил; низшую алкоксикарбонилоксиметильную группу, в которой алкоксигруппа определена и представлена примерами выше для заместителя и т.п., такую как метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил и пентилоксикарбонилоксиметил; (2-oкco-l, 3-диоксолен-4-ил)метильную группу, которой в 5-положении диоксоленового кольца может быть замещена низшей алкильной группой или арильной группой, как определено и представлено примерами выше для R и R⁴ соответственно, такую как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, [5-(4-метилфенил)-2-oкco-l,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-метоксифенил)-2-oкco-l,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-фторфенил]-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и (5-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил.

Из них предпочтительны алканоильные группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, алкоксикарбонильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, аралкилоксикарбонильные группы, содержащие от 7 до 8 атомов углерода, алканоилоксиметильные группы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметильные группы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода и 5-замещенная (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная группа, более предпочтительны ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изоваленил, пивалоил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, и (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, и наиболее предпочтительна ацетильная группа.

Конкретные примеры R¹ предпочтительно включают метил, этил, амино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, валериламино, изовалериламино, пивалоиламино, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, ацетоксиметиламино, пропионилоксиметиламино, метоксикарбонилоксиметиламино, этоксикарбонилоксиметиламино, (5-ме-тил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиламино и (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиламиногруппы, более предпочтительны метил, амино и ацетиламиногруппы и наиболее предпочтительны амино и ацетиламиногруппы.

Конкретные примеры R² предпочтительно включают: незамещенную фенильную группу; фенильные группы, содержащие от 1 до 3 заместителей, выбранных из меркаптогрупп, C₁-C₄ алканоилтиогрупп, атомов галогенов, C₁-C₄ алкильных групп, C₁-C₄ алкоксигрупп, C₁-C₄ алкилтиогрупп и C₁-C₄ алкилсульфинильных групп, такие как 4-меркаптофенил, 4-ацетилтиофенил, 4-пропионилтиофенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, п-толуил, 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 4-метилтиофенил, 4-этилтиофенил, 4-метилсульфинилфенил, 4-этилсульфинилфенил, 3,4-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-диметилфенил, 3,4-диметоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-метил-4-метоксифенил, 3,5-дихлор-4-метоксифенил и 4-метокси-3,5-диметилфенильная группы; трифторметил-, дифторметокси- или трифторметоксизамещенные фенильные группы, такие как 4-трифторметилфенил, 4-дифторметоксифенил и 4-трифторметоксифенильная группы; метилендиокси- или этилендиоксизамещенную фенильную группу, такую как 3,4-метилендиоксифенил и 3,4-этилендиок-сифенильная группы.

В том случае если R² представляет замещенную фенильную группу, число заместителей предпочтительно равно 1-3, более предпочтительно равно 1 или 2.

Конкретные примеры R³ предпочтительно включают атомы водорода, атомы галогена, такие как фтор, хлор, бром и иод; C₁-C₄ алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил; и C₁-C₄ галоалкильные группы, такие как фторметил, хлорметил, бромметил, иодометил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 3-фторпропил, 4-фторбутил, 2-хлорэтил и 3-хлорпропил, более предпочтительны атомы водорода; такие атомы галогена, как фтор, хлор, бром и иод; и метил, этил, фторметил, дифторметил, 2-фторэтил и 2-хлорэтил.

Конкретные примеры R⁴ предпочтительно включают атомы водорода; C₁-C₆ алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил; причем любые из этих алкильных групп содержат заместитель, выбранный из гидрокси, галогена (такого как фтор, хлор, бром и иод) и C₁-C₄ алкокси (такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси); С₃-С₇ циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил; С₆-С₁₀ арильные группы, такие как фенил и нафтил, которые могут быть незамещенными или могут содержать один или более из следующих заместителей ; С₆-С₁₀ арил C₁-C₄ алкильные группы, такие как бензил, фенэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 1-нафтилметил и 2-нафтилметил, которые могут быть незамещены или могут иметь один или более из следующих заместителей в арильной части; заместители включают: атомы галогена, такие как фтор, хлор, бром и иод; C₁-C₄ алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил; C₁-C₄ галоалкильные группы, такие как фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, трихлорметил, хлородифторметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-иодоэтил, 3-фторпропил и 4-фторпропил; C₁-C₄ алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутоксигруппы; и С₃-С₇ циклоалкилоксигруппы, такие как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилоксигруппы.

Предпочтительные примеры R⁴ включают: атомы водорода; C₁-C₄ алкильные группы, такие как метил, этил, изопропил, бутил и изобутил; C₁-C₄ моно-, ди- или тригалоалкильные группы, такие как фторметил, дифторметил, хлордифторметил, бромдифторметил, трифторметил, 2-фторэтил и 2,2,2-трифторэтил; гидроксиметильные группы; C₁-C₄ алкоксиметильные группы, такие как метоксиметил и этоксиметил; С₃-С₆ циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; фенильные группы; моно- или дифторфенильные группы, такие как 4-фторфенил и 2,4-дифторфенил; моно- или диметоксифенильные группы, такие как 4-метоксифенил и 3,4-диметоксифенил; толильные группы, такие как п-толил и о-толил; циклопентилокси(метокси)фенильные группы, такие как 3-циклопентилокси-4-метоксифенил; трифторметилфенильные группы, такие как 4-трифторметилфенил; бензильные группы; замещенные бензильные группы, такие как 4-метоксифенил и 3-циклопентилокси-4-метоксибензил; фенэтильные группы; нафтильные группы, такие как 1-нафтил и 2-нафтил; и нафтилметильные группы, такие как 1-нафтилметил и 2-нафтилметил.

Некоторые соединения настоящего изобретения, особенно соединения формулы (I) и (II), имеют кислотную группу и, таким образом, могут образовывать соли с катионами. Природа соли не является критической для настоящего изобретения при условии, что она фармацевтически приемлема, то есть что эта соль не является менее активной (или неприемлемо менее активной), более токсичной (или неприемлемо более токсичной), нежели свободная кислота. Такие соли включают, например, соли щелочных металлов, таких как натрий, калий или литий; соли щелочно-земельных металлов, таких как кальций или магний; соли других металлов, таких как алюминий, железо, медь, цинк, никель или кобальт; другие неорганические соли, такие как аммониевые соли; соли органических амин