Способ и композиция для лечения и предупреждения гиперурикемии

Способ и композиция для лечения и предупреждения гиперурикемии

Реферат

 

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии. Предложено: применение инсулиновых сенсибилизаторов (тиазолидиндионов, иминотиазолидинонов, дииминотиазолидинов, оксазолидиндионов и оксадиазолидиндионов) для лечения или профилактики гиперурикемии и фармацевтическая композиция на их основе того же назначения. Изобретение расширяет арсенал средств для лечения или профилактики подагры, гиперурикемической нефропатии, синдрома Леша-Найана. 2 с. и 19 з.п. ф-лы, 1 табл.

Предпосылки создания изобретения Изобретение относится к способу и композиции для лечения или предупреждения гиперурикемии, где активным агентом является вещество, улучшающее инсулинорезистентность, обычно называемое "усилителем чувствительности к инсулину".

Гиперурикемия - это заболевание, характеризуемое ненормально высоким уровнем мочевой кислоты в плазме. Плазма насыщается мочевой кислотой при 7,0 мг/дл и, если уровень мочевой кислоты в крови достигает этого уровня или превышает его в результате нарушения обмена веществ, включая мочевую кислоту, возникшее состояние называют "гиперурикемией". Когда концентрация мочевой кислоты в крови превышает некоторый уровень, мочевая кислота выпадает в осадок в виде мононатриевой соли мочевой кислоты и может откладываться в различных тканях, таких как суставная полость или почка. Это отложение может вызвать подагру, почечные нарушения или ангиопатию. Гиперурикемия может быть вызвана пониженным выделением мочевой кислоты, ее избыточным продуцированием или сочетанием того и другого. Она может быть также результатом других заболеваний, таких как ферментативное нарушение метаболизма пуринов. Это все так называемые "первичные причины". Другие заболевания, такие как расстройства органов кроветворения и почечные нарушения, и введение лекарственного средства, такого как пиразинамид или тиазид, также могут привести к гиперурикемии и являются так называемыми "вторичными причинами".

Примеры заболеваний, вызываемых гиперурикемией, включают подагру (включая острый подагрический артрит и хронический подагрический артрит), мочевой конкремент, гиперурикемическую нефропатию (хроническую подагрическую нефропатию, острую гиперурикемическую нефропатию) и синдром Леша-Найана.

Первоначальное лечение симптомов гиперурикемии, в частности подагры, может состоять во ведении анальгезирующего средства, такого как колхицин, и/или анальгезирующего противовоспалительного средства, такого как индометацин. Обычно на практике лечение длительной проблемы гиперурикемии проводят путем регулирования диеты, например, путем ограничения употребления алкоголя или регулирования количества употребляемых калорий. Однако, если это диетическое лечение недостаточно эффективно, болезнь можно лечить путем введения лекарственных средств, например, путем профилактического введения анальгезирующего средства, такого как колхицин, или посредством стимулятора экскреции мочевой кислоты, такого как пробенецид, сульфинпиразон, кетофенилбутазон, буколом или бензбромарон, или ингибитора синтеза мочевой кислоты, такого как аллопуринол.

В последние годы были разработаны для предупреждения и лечения диабета усилители чувствительности к инсулину. Термин "усилитель чувствительности к инсулину" при использовании в данном описании означает соединение, которое может вызвать усиление ослабленного действия инсулина, несмотря на присутствие эндогенного инсулина. Термин "усилитель чувствительности к инсулину" охватывает широкий диапазон соединений. Типичные примеры включают различные тиазолидиндионы, оксазолидиндионы, изоксазолидиндионы и оксадиазолидиндионы. Они описаны, например, в следующих публикациях: WO 94/01433 (= заявка Kokai Hei 6-80667 на патент Японии), заявка Kokai Hei 4-69383 на патент Японии, WO 92/02520 (=публикация Kokai (РСТ) Hei 6-500538 на японском языке), WO 91/07107 (=заявка Kokai Hei 3-170478 на патент Японии =публикация Hei 7-8862 патента Японии), патент США 5132317 (=заявка Kokai Hei 3-90071 на патент Японии), патент США 4897405 (заявка Kokai Hei 2-292272 на патент Японии), WO 89/08651 (=заявка Kokai Hei 1-272574 на патент Японии), патенты США 5061717, 5120754, 5223522 (=заявка Kokai Hei 1-272573 на патент Японии), патенты США 5002953, 5194443, 5232925, 5260445 (=заявка Kokai Hei 1-131169 на патент Японии), патент США 4918091 (=заявка Kokai Sho 64-13076 на патент Японии), патенты США 4897393, 4948900 (=заявка Kokai Sho 64-56675 на патент Японии= публикация Hei 5-5832 патента Японии), патент США 4873255 (=заявка Kokai Sho 64-38090 на патент Японии), патент США 4703052 (=заявка Kokai Sho 61-271287 на патент Японии=публикация Hei 5-86953 патента Японии), патент США 4687777 (= заявка Kokai Sho 61-267580 на патент Японии=публикация Hei 5-31079 патента Японии), патент США 4725610 (=заявка Kokai Sho 61-85372 на патент Японии=публикация Hei 5-66956 патента Японии), патент США 4572912 (= заявка Kokai Sho 60-51189 на патент Японии=публикация Hei 2-31079 патента Японии), патент США 4461902 (=заявка Kokai Sho 58-118577 на патент Японии= публикация Hei 2-57546 патента Японии), патенты США 4287200, 4340605, 4438141, 4444779 (=заявка Kokai Sho 55-22636 на патент Японии=публикация Hei 62-42903 патента Японии), ЕР 0708098А (=заявка Kokai Hei 9-48779 на патент Японии), ЕР 0676398А (= заявка Kokai Hei 7-330728 на патент Японии), WO 95/18125, ЕР 0745600А, ЕР 0332332А (=заявка Kokai Hei 1-272574 на патент Японии) и ЕР 0604983А (=заявка Kokai Hei 6-247945 на патент Японии).

Например, 5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил] -тиазолидин-2,4-дион (который далее называют "троглитазоном") является производным тиазолидина, способным усиливать действие инсулина, и известен как средство для лечения и/или предупреждения диабета [Fujiwara et al., "Diabetes", 37, 1459 (1988); Hofmann С.А. et al., "Diabetes Care", 15, 1075 (1992)] . Также сообщалось, что соединение обладает противоокислительным действием и, следовательно, полезно для лечения инсулинзависимого сахарного диабета (диабет типа I:IDDM) ["Tonyobyo (Diabetes)", 37(2), 127-129 (1994)].

Однако ранее не было сообщения о том, что какое-либо из вышеуказанных соединений полезно для лечения или предупреждения гиперурикемии.

Есть, например, сообщение, основанное на клинической проверке показателей, касающихся взаимосвязи между введением CS-045 (=троглитазон) и мочевой кислотой. Согласно этому сообщению, до введения троглитазона уровень мочевой кислоты составляет 4,71,7, который несколько снижается до 4,41,4 после введения. Это снижение находится в пределах ожидаемых нормальных изменений, и нет даже намека, что введение троглитазона является полезным для лечения или предупреждения гиперурикемии ["Rinsho Iyaku (Clinical Medicine)", 9, прилож. 3 (июльский выпуск), 14 (1993)].

Были также сообщения о взаимосвязи между гиперурикемией и инсулинорезистентностью. Они лишь предполагают взаимосвязь и не делают никакого предположения о том, что усилитель чувствительности инсулина эффективен в лечении или предупреждении гиперурикемии ["Tonyobyo (Diabetes)", 40, дополнительный номер, 239, 2Р041 (1997), "Sougo Rinsho (Clinic All-round)", 46(8), 2128-2130 (1997) и "Mebio", 14(9), 90-96 (1997)].

Сообщалось, например, что 1-(3-бромбензо[b]фуран-2-илсульфонил)гидантоин (заявка Kokai Hei 6-211657 на патент Японии) или производные бензопирана (заявка Kokai Sho 63-107971 на патент Японии), такие как этил {[5-хлор-3-(2-метил-фенил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-7-ил] окси} ацетат эффективны в предупреждении и лечении гиперурикемии, но они полностью отличаются по структуре от соединений настоящего изобретения.

Совершенно неожиданно данные изобретатели открыли, что некоторые классы соединений, являющихся усилителями чувствительности к инсулину, обладают также способностью лечить и/или предупреждать гиперурикемию.

Краткое изложение сущности изобретения Задачей настоящего изобретения является создание способа лечения или предупреждения гиперурикемии.

Другой задачей настоящего изобретения является создание композиции для лечения или предупреждения гиперурикемии.

Другие задачи и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего далее подробного описания.

В соответствии с настоящим изобретением, предлагается таким образом, способ лечения или предупреждения гиперурикемии у страдающего от нее млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему количества усилителя чувствительности к инсулину, эффективного в ослаблении или предупреждении гиперурикемии.

В соответствии с настоящим изобретением, предлагается также композиция для лечения или предупреждения гиперурикемии у страдающего от нее млекопитающего, которая содержит эффективное количество усилителя чувствительности к инсулину.

Подробное описание изобретения В частности, усилители чувствительности к инсулину, используемые в настоящем изобретении, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из тиазолидиндионов, иминотиазолидинонов, дииминотиазолидинов, тиоксотиазолидинонов, иминотриазолов, оксазолидиндионов, изоксазолидиндионов и оксадиазолидиндионов, предпочтительно тиазолидиндионов. Указанные усилители включают также фармацевтически приемлемые соли названных соединений.

Примерами усилителей чувствительности к инсулину, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, являются следующие: (I) В заявке Kokai Sho 60-51189 на патент Японии (публикация Hei 2-31079 патента Японии), патенте США 4572912 и публикации 139421А европейского патента описаны: (1) производные тиазолидина, представленные следующей формулой (I): где R^1a и R^2a являются одинаковыми или разными, и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов; R^3a представляет собой атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, циклоалкилкарбонильную группу, имеющую от 6 до 8 углеродных атомов, бензоильную или нафтоильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных ниже, гетероциклическую ацильную группу, в которой гетероциклическая часть имеет от 4 до 7 кольцевых атомов, из которых 1-3 являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, фенилацетильную группу, фенилпропионильную группу, фенилацетильную или фенилпропионильную группу, замещенную, по меньшей мере, одним атомом галогена, синнамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 7 углеродных атомов, или бензилоксикарбонильную группу; указанный заместитель представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, гидроксигруппу, атом галогена, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, диалкиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов в каждой алкильной группе, или нитрогруппу; R^4a и R^5a являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, или R^4a и R^5a вместе представляют алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов; Y^a и Z^a являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом кислорода или иминогруппу; и n^a представляет собой целое число от 1 до 3; и их фармацевтически приемлемые соли.

Касающиеся соединений формулы (I) подробности, такие как определения R^1a, R^2a, R^3a, R^4a, R^5a, Y^a, Z^a и n^a, виды фармацевтически приемлемых солей, способ получения соединений формулы (I), примеры соединения и примеры получения, описаны в заявке Kokai Sho 60-51189 на патент Японии (публикация Hei 2-31079 патента Японии), патенте США 4572912 и публикации 139421А европейского патента, описания которых включены в данное описание в виде ссылки.

Более конкретно, когда R^1a, R^2a, R^4a или R^5a представляет алкильную группу, он может быть неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 5 углеродных атомов, и его примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, 1-метилбутильную, 2-метилбутильную, 3-метилбутильную, 1-этилпропильную и 2-этилпропильную группы. Из них предпочтительными являются те алкильные группы, которые имеют от 1 до 4 углеродных атомов, наиболее предпочтительна метильная группа.

Когда R^3a представляет алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной группой. Конкретные примеры включают формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пивалоильную, валерильную, изовалерильную и гексаноильную группы.

Когда R^3a представляет циклоалкилкарбонильную группу, она имеет от 6 до 8 углеродных атомов (т.е. от 5 до 7 углеродных атомов в циклоалкильной группе). Примеры таких групп включают циклопентилкарбонильную, циклогексилкарбонильную и циклогептилкарбонильную группы.

Когда R^3a представляет гетероциклическую ацильную группу, она представляет собой группу, в которой гетероциклическая группа присоединена к карбонильной группе. Гетероциклическая часть имеет от 4 до 7 кольцевых атомов, более предпочтительно 5 или 6 кольцевых атомов, из которых 1-3, более предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно 1 являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Когда в гетероциклической группе имеется 3 гетероатома, предпочтительно все они являются атомами азота или один или два являются атомами азота и, соответственно, два или один - атомами кислорода и/или серы. Гетероциклическая группа предпочтительно является ароматической. Примеры предпочтительных гетероциклических ацильных групп включают фуроильную (более предпочтительно 2-фуроильную), теноильную (более предпочтительно 3-теноильную), 3-пиридинкарбонильную (никотиноильную) и 4-пиридинкарбонильную (изоникотиноильную) группы.

Когда R^3a представляет алкоксикарбонильную группу, он может быть неразветвленной или разветвленной алкоксикарбонильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов в алкоксильной части, т.е. имеющей всего от 2 до 7 углеродных атомов, такой как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная и гексилоксикарбонильная группы, из которых предпочтительными являются те группы, которые имеют от 2 до 4 углеродных атомов, и наиболее предпочтительной является этоксикарбонильная группа.

Когда заместитель представляет алкильную группу, это может быть неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов, и ее примеры находятся в числе алкильных групп, приведенных в качестве примеров в связи с R^1a и R^2a.

Когда заместитель представляет алкоксигруппу, она может быть неразветвленной или разветвленной алкоксигруппой, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов, и примеры ее включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппу, наиболее предпочтительно метоксигруппу.

Когда заместитель представляет атом галогена, это может быть, например, атом фтора, хлора, брома или иода.

Когда заместитель представляет алкиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, такой как метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, изобутиламино-, втор-бутиламино- или трет-бутиламиногруппу, из которых предпочтительной является метиламиногруппа.

Когда заместитель представляет диалкиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов в каждой алкильной части, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, такой как диметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, диизопропиламино-, дибутиламино-, диизобутиламино-, ди-втор-бутиламино-, ди-трет-бутиламино-, метилэтиламино, метилпропиламино-, метилизопропиламино-, метилбутиламино-, метилизобутиламино-, метилвторбутиламино-, метилтрет-бутиламино-, этилпропиламино-, этилизопропиламино-, этилбутиламино-, этилизобутиламино-, этилвтор-бутиламино-, этилтрет-бутиламино-, пропилизопропиламино-, пропилбутиламино-, пропилизобутиламино-, пропилвтор-бутиламино-, пропилтрет-бутиламино-, изопропилбутиламино-, изопропилизобутиламино-, изопропилвтор-бутиламино-, изопропилтрет-бутиламино-, бутилизобутиламино-, бутилвтор-бутиламино-, бутилтрет-бутиламино-, изобутилвтор-бутиламино-, изобутилтрет-бутиламино- и втор-бутилтрет-бутиламиногруппа, из которых предпочтительной является диметиламиногруппа.

Когда R^4a и R^5a представляет собой алкоксигруппу, она может быть неразветвленной или разветвленной алкоксигруппой, имеющей от 1 до 5 углеродных атомов, и примеры ее включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси и пентилоксигруппу, из которых предпочтительными являются те алкоксигруппы, которые имеют от 1 до 4 углеродных атомов, и наиболее предпочтительной - метоксигруппа.

Когда R^4a и R^5a вместе представляют собой алкилендиоксигруппу, она имеет от 1 до 4 углеродных атомов и ее примеры включают метилендиокси-, этилендиокси-, пропилендиокси-, триметилендиокси- и тетраметилендиоксигруппу, из которых предпочтительными являются метилендиоксигруппа и этилендиоксигруппа.

Предпочтительные примеры соединений формулы (I) включают: (2) Соединения, в которых R^1a представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов.

(3) Соединения, в которых R^2a представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов.

(4) Соединения, в которых R^3a представляет собой атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, незамещенную бензоильную или нафтоильную группу или алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 4 углеродных атомов.

(5) Соединения, в которых R^4a представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов.

(6) Соединения, в которых R^5a представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов.

(7) Соединения, в которых: R^1a представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, R^2a представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов, R^3a представляет собой атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, незамещенную бензоильную или нафтоильную группу или алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 4 углеродных атомов, R^4a представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, и R^5a представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов.

(8) Соединения, в которых R^3a представляет собой атом водорода, ацетильную группу, бензоильную группу или этоксикарбонильную группу.

(9) Соединения, в которых: R^1a представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, R^2a представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов, R^3a представляет собой атом водорода, ацетильную группу, бензоильную группу или этоксикарбонильную группу, R^4a представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, и R^5a представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов.

(10) Соединения, в которых R^1a представляет собой метильную группу.

(11) Соединения, в которых R^2a представляет собой атом водорода или метильную группу.

(12) Соединения, в которых R^3a представляет собой атом водорода, ацетильную группу или этоксикарбонильную группу.

(13) Соединения, в которых R^4a представляет собой метильную или трет-бутильную группу.

(14) Соединения, в которых R^5a представляет собой атом водорода или метильную группу.

(15) Соединения, в которых: R^1a представляет собой метильную группу, R^2a представляет собой атом водорода или метильную группу, R^3a представляет собой атом водорода, ацетильную группу или этоксикарбонильную группу, R^4a представляет собой метильную или трет-бутильную группу, и R^5a представляет собой атом водорода или метильную группу.

(16) Соединения, выбранные из: i) 5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион (троглитазон), ii) 5-[4-(6-гидрокси-2-метил-7-трет-бутилхроман-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион, iii) 5-[4-(6-гидрокси-2-этил-5,7,8-триметилхроман-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион, iv) 5-[4-(6-гидрокси-2-изобутил-5,7,8-триметилхроман-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион, v) 5-[4-(6-ацетокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион, и vi) 5-[4-(6-этоксикарбонилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.

(I) В заявке Kokai Sho 61-267580 на патент Японии (публикация Hei 5-66956 патента Японии) и патенте США 4687777 описаны: (1) производные тиазолидина, представленные формулой (II): и их фармацевтически приемлемые соли.

Касающиеся соединений формулы (II) подробности, такие, как виды фармацевтически приемлемых солей, способ получения соединений, примеры соединения и примеры получения, описаны в заявке Kokai Sho 61-267580 на патент Японии (публикация Hei 5-66956 патента Японии) и патенте США 4687777, описания которых включены в данное описание в виде ссылки.

Предпочтительные примеры соединений формулы (II) включают: (2) Соединения, выбранные из i) 5-{4-[2-(3-этил-2-пиридил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-диона ii) 5-{4-[2-(4-этил-2-пиридил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-диона iii) 5-{ 4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензил} тиазолидин-2,4-диона (который далее называется "пиоглитазоном") и iv) 5-{4-[2-(6-этил-2-пиридил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-диона

(III) В заявке Kokai Sho 61-271287 на патент Японии (публикация Hei 5-86953 патента Японии) и патенте США 4703052 описаны: (1) соединения формулы (III): где представляет собой одинарную или двойную связь; n^c представляет собой 0, 1 или 2; Х^c представляет собой атом кислорода, атом серы, сульфинильную группу или сульфонильную группу R^c представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу; R^1c представляет собой циклоалкильную группу, имеющую от 5 до 7 углеродных атомов, циклоалкильную группу, имеющую от 5 до 7 углеродных атомов и замещенную метильной группой, пиридильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, нафтильную группу, п-дифенильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидротиенильную группу, тетрагидропиранильную группу, группу формулы C₆H₄W^2c, где W^2с представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена (например, атом фтора, хлора или брома), алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или группу формулы alk-W^1с, где alk представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, этилиденовую группу или изопропилиденовую группу, и W^1с представляет атом водорода, гидроксигруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, пиридильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидротиенильную группу, нафтильную группу, циклоалкильную группу, имеющую от 5 до 7 углеродных атомов, или группу формулы C₆H₄W^2с, где W^2с - такой, как определенный выше; R^2с представляет собой атом водорода или метильную группу; R^3с представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, группу формулы C₆H₄W^2с, где W^2с - такой, как определенный выше, или бензильную группу; R^4с представляет собой атом водорода, или R^1с и R^2с вместе образуют алкиленовую группу, имеющую от 4 до 6 углеродных атомов, и R^3с и R^4с оба представляют собой атомы водорода; или R^3с и R^4с вместе образуют алкиленовую группу, имеющую от 4 до 6 углеродных атомов, и R^1с и R^2с оба представляют собой атомы водорода; или R^2с и R^3с вместе образуют алкиленовую группу, имеющую от 3 до 4 углеродных атомов, и R^1с и R^4с оба представляют собой атомы водорода; и их фармацевтически приемлемые соли.

Касающиеся соединений формулы (III) подробности, такие, как определения R^1с, R^2с, R^3с, W^1с, W^2с и alk, виды фармацевтически приемлемых солей, способ получения соединений формулы (III) и примеры получения, описаны в заявке Kokai Sho 61-271287 на патент Японии (публикация Hei 5-86953 патента Японии) и патенте США 4703052, описания которых включены в данное описание в виде ссылки.

Например, когда R^1с или W^1с представляет собой циклоалкильную группу, это может быть циклопентильная, циклогексильная или циклогептильная группа.

Когда W^2с представляет алкильную группу или алкоксигруппу, или W^1с представляет алкоксигруппу, она может быть такой, как группы, определенные и приведенные в качестве примеров выше, в связи с заместителями . Когда W^1с или W^2с представляет алкилтиогруппу, она может быть неразветвленной или разветвленной алкилтиогрупой, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов, и примеры ее включают метил -тио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, изобутилтио-, втор-бутилтио и трет-бутилтиогруппу, наиболее предпочтительно метилтиогруппу.

Когда alk представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, и ее примеры включают метиленовую, метилметиленовую, этиленовую, этилиденовую, пропиленовую, изопропилиденовую, пропилиденовую, триметиленовую, тетраметиленовую, 1-метилтриметиленовую, 2-метилтриметиленовую, 3-метилтриметиленовую, пентаметиленовую, гексаметиленовую, 1,1-диметилтриметиленовую, 2,2-диметилтриметиленовую, 1,1-диметилтетраметиленовую и 2,2-диметилтетраметиленовую группы, из которых предпочтительными являются неразветвленные или разветвленные алкиленовые группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, а более предпочтительны метиленовая или этиленовая группа.

Когда R^3с представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и ее примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, гексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2, 3-диметилбутильную и 2-этилбутильную группы. Из них предпочтительными являются те алкильные группы, которые имеют от 1 до 4 углеродных атомов, в частности, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и изобутильная группы, и наиболее предпочтительна метильная группа.

Когда R^1с вместе с R^2с, или R^2с вместе с R^3с или R^3с вместе с R^4с представляет алкиленовую группу, имеющую от 4 до 6 углеродных атомов, это может быть неразветвленная или разветвленная группа, и ее примеры включают тетраметиленовую, 1-метилтриметиленовую, 2-метилтриметиленовую, 3-метилтриметиленовую, пентаметиленовую, гексаметиленовую, 1,1-диметилтриметиленовую, 2,2-диметилтриметиленовую, 1,1-диметилтетраметиленовую и 2,2-диметилтетраметиленовую группы.

Когда W^1с или W^2с представляет собой алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, когда W^2с представляет атом галогена или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, они могут быть такими, как те, что указаны в качестве примеров выше, в связи с заместителем . Предпочтительные примеры соединений формулы (III) включают: (2) Соединение, описанное в (1), в котором R^с представляет собой атом водорода, представляет собой одинарную связь и n^c представляет собой 0 или 1.

(3) Соединение, описанное в (2), в котором R^2c, R^3c и R^4c все представляют собой атомы водорода, R^1c представляет собой атом водорода, циклогексильную группу, группу формулы C₆Y₄W^2c (где W^2c представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, метильную группу или метоксигруппу) или группу формулы alk-W^1c (где alk представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, этилиденовую группу или изопропилиденовую группу, и W^1c представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, циклогексильную группу или группу формулы C₆H₄W^2c, где W^2c имеет определенные выше значения.

(4) Соединение, описанное в (3), в котором X^c представляет собой атом кислорода, R^1c представляет собой циклогексильную группу, циклогексилметильную группу, бензильную группу, фторбензильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, гидроксиметильную группу, метоксиметильную группу или этоксиэтильную группу.

(5) Соединение, описанное в (4), в котором R^1c представляет собой бензильную группу.

(6) Соединение, описанное в (5), которое представляет собой 5-[(2-бензил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил] тиазолидин-2,4-дион или 5-[(2-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-6-ил)метил]тиазолидин-2,4-дион (энглитазон) или их соль, предпочтительно натриевую соль.

(7) Соединение, описанное в (2), в котором R^2c и R^3c вместе образуют тетраметиленовую группу, R^1c и R^4c каждый представляют собой атом водорода и X^c представляет собой атом кислорода.

(8) Соединение, описанное в (2), в котором (a) R^1c и R^2c вместе образуют пентаметиленовую группу, R^3c и R^4c каждый представляют собой атом водорода и X^е представляет собой атом кислорода; или (b) R^3c и R^4c вместе образуют пентаметиленовую группу, R^1c и R^2c каждый представляют собой атом водорода и X^c представляет собой атом кислорода.

(9) Соединение, описанное в (3), в котором n^c представляет собой 0, R^1c представляет собой атом водорода, метильную группу или бензильную группу, и X^c представляет собой атом серы или сульфонильную группу (IV) В заявке Kokai Hei 1-131169 на патент Японии или в патенте США 5002953, 5194443, 5232925 или 5260445 описаны: (1) соединения формулы (IV): где А^1d представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, R^1d представляет собой атом водорода, алкильную группу, ацильную группу, аралкильную группу (арильная часть указанной аралкильной группы может быть замещенной или незамещенной) или замещенную или незамещенную арильную группу, R^2d и R^3d каждый представляют собой атом водорода или вместе образуют связь, А^2d представляет собой бензольное кольцо, которое имеет самое большее всего 5 заместителей; и n^d представляет собой целое число от 2 до 6; и их фармацевтически приемлемые соли.

Касающиеся соединений формулы (IV) уточнения, такие, как определения A^1d, R^1d, R^2d, R^3d, А^2d и n^d, виды фармацевтически приемлемых солей, способ получения соединений формулы (IV), примеры получения и предпочтительные соединения, описаны в заявке Kokai Hei 1-131169 на патент Японии или в патенте США 5002953, 5194443, 5232925 или 5260445, описания которых включены в данное описание в виде ссылки.

Например, когда А^1d представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, она может представлять собой только одно ароматическое кольцо, имеющее от 5 до 7 кольцевых атомов, из которых 1-3 являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, или может представлять собой конденсированную кольцевую систему, в которой, по крайней мере, одно из колец является ароматической гетероциклической группой, определенной выше, а другие или каждое другое кольцо представляют собой такую ароматическую гетероциклическую группу или карбоциклическую арильную группу. Когда имеется 3 гетероатома в ароматической гетероциклической группе, предпочтительно все они являются атомами азота или один или два являются атомами азота и, соответственно, два или один - атомами кислорода и/или серы.

Примеры таких ароматических гетероциклических групп с одним кольцом включают фурильную, тиенильную, пирролильную, азепинильную, пиразолильную, имидазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, 1,2,3-оксадиазолильную, триазолильную, тетразолильную, тиадиазолильную, пиранильную, пиридильную, пиридазинильную, пиримидильную и пиразинильную группы. Предпочтительными группами являются 5-7-членные ароматические гетероциклические группы, которые имеют, по крайней мере, один атом азота и, необязательно, один дополнительный атом азота, кислорода или серы. Примеры таких групп включают пирролильную, азепинильную, пиразолильную, имидазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, 1,2,3-оксадиазолильную, триазолильную, тетразолильную, тиадиазолильную, пиранильную, пиридильную, пиридазинильную, пиримидинильную и пиразинильную группы. Из них более предпочтительными являются пиридильная, имидазолильная, оксазолильная, пиразинильная и тиазолильная группы.

Различные ароматические гетероциклические группы, указанные выше, могут образовывать конденсированное кольцо с другой циклической группой, и примеры такой конденсированной кольцевой системы включают индолильную, бензофурильную, бензотиенильную, бензоксазолильную, бензоимидазолильную, изохинолильную, хинолильную и хиноксалильную группы.

Указанные ароматические гетероциклические группы могут быть незамещенными, или они могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей , определенн