Полиморфные модификации донепезила гидрохлорида, способы их получения и способ лечения заболевания, сопровождающегося активностью ацетилхолинэстеразы

Полиморфные модификации донепезила гидрохлорида, способы их получения и способ лечения заболевания, сопровождающегося активностью ацетилхолинэстеразы

Реферат

 

Предложены полиморфные модификации донепезила гидрохлорида, который может быть использован для лечения всех форм старческого слабоумия. Описывается донепезил гидрохлорид, 1-бензил-4-[(5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил]метилпиперидин гидрохлорид, в виде четырех полиморфных модификаций, которые определяются по пикам на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца и по пикам поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия. Также описываются способы получения полиморфных модификаций донепезила гидрохлорида и способ лечения заболевания, сопровождающегося активностью ацетилхолинэстеразы. Технический результат - полученные полиморфные модификации донепезила гидрохлорида являются стабильными в отношении нагревания и влажности. 28 с. и 8 з.п.ф-лы, 12 табл., 38 ил.

Настоящее изобретение относится к стабильным полиморфным модификациям донепезила гидрохлорида, представляющего собой 1-бензил-4-[(5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил] метилпиперидина гидрохлорид, описанный в примере 4 US-A 4895841 или ЕР-А 296560, которые высоко эффективны как фармацевтические препараты, и к промышленным способам их получения.

Донепезил гидрохлорид проявляет активность ингибитора ацетилхолинэстеразы и применим для лечения всех форм старческого слабоумия, в особенности пригоден для предотвращения, лечения и облегчения течения болезни Альцгеймера. Донепезил гидрохлорид вводится обычно перорально, он может раздаваться больным, храниться в течение определенного времени, предшествующего введению. Он может храниться в доме больного максимум в течение около одного месяца вследствие характера болезни, подлежащей лечению. Очень важна устойчивость этого медицинского препарата (основных фармацевтических химических компонентов) к нагреванию и влаге в период хранения. Таким образом, желательно иметь более стабильный медицинский препарат донепезила гидрохлорида. Полиморфные модификации донепезила гидрохлорида неизвестны. Не обнаружено достаточно устойчивого медицинского препарата донепезила гидрохлорида.

В примере 4 US-A 4895841 показано, что перекристаллизация смеси сырых продуктов донепезила гидрохлорида из этанола/изопропилового эфира позволяет получить очищенный донепезил гидрохлорид. Если есть форма донепезила гидрохлорида более стабильная в течение длительного времени, это более практично для распределения и хранения.

Принимая во внимание упомянутые выше проблемы, изобретатели настоящего изобретения провели широкомасштабное исследование. В результате этого было найдено, что могут быть получены новые полиморфные модификации донепезила гидрохлорида от (I) до (IV) и (V), что они имеют прекрасную стабильность, доказанную в настоящем изобретении. В настоящем изобретении предлагается пять форм или видов новых полиморфных модификаций донепезила гидрохлорида и прекрасный промышленный способ их получения.

Более подробно, настоящее изобретение относится к пяти полиморфным модификациям от (I) до (V) донепезила гидрохлорида, представленных в виде следующей химической структуры, полиморфные модификации могут быть определены по пикам, появляющимся на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца, и по поглощению в инфракрасной области спектра в бромиде калия.

Метод и проведение измерения паттернов дифракции рентгеновских лучей.

(1) Метод измерения.

Картины дифракции рентгеновских лучей измеряли для каждых 100 мг образцов при следующих условиях.

(2) Условия измерения: Мишень - Сu Фильтр - Монохромный Напряжение - 40 кВ Ток - 20 мА Щель - DS1, RS 0,15, SS 1 Скорость сканирования - 2 градуса/мин Диапазон - 5-30 Шаг/образец - 0,02 градуса Метод и условия измерения поглощения в инфракрасной области спектра.

Поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия измеряли в соответствии с обычным методом, описанным в японской фармакопее.

(1) Полиморфная модификация (I).

Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца Углы дифракции (2,^o) - Интенсивность (I/I₀) 9,94 - 24 10,60 - 19 12,66 - 69 13,12 - 55 13,66 - 44 13,86 - 40 14,92 - 49 15,26 - 17 16,08 - 35 16,86 - 34 17,50 - 34 17,58 - 42 18,42 - 20 19,28 - 27 19,80 - 45 19,94 - 45 21,22 - 100 22,00 - 32 22,54 - 31 22,98 - 49 23,60 - 56 23,78 - 75 23,92 - 78 26,46 - 33 28,02 - 25 29,50 - 37 Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128, 1175, 1192, 1218, 1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455, 1472, 1502, 1591, 1606, 1644, 1684, 2412, 2530, 2559, 2595, 2620, 2717, 2840, 2858, 2924, 3004, 3074, 3259, 3373, 3547, 3589 см^-1.

(2) Полиморфная модификация (II).

Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: Углы дифракции (2,^o) - Интенсивность (I/I₀) 7,40 - 8 9,88 - 100 12,36 - 13 15,54 - 40 16,10 - 38 16,22 - 38 16,48 - 35 17,30 - 17 18,04 - 20 18,44 - 17 18,84 - 19 19,34 - 19 19,84 - 47 21,16 - 24 22,40 - 19 23,18 - 33 24,02 - 22 24,92 - 25 25,72 - 27 26,40 - 18 27,22 - 14 Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435 см^-1.

(3) Полиморфная модификация (III).

Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: Углы дифракции (2,^o) - Интенсивность (I/I₀) 6,56 - 30 9,94 - 8 13,00 - 17 15,00 - 47 15,26 - 14 15,74 - 6 16,48 - 35 17,42 - 4 18,10 - 21 18,50 - 56 19,50 - 17 20,10 - 32 20,94 - 21 21,66 - 100 22,32 - 25 22,92 - 17 23,92 - 19 24,68 - 17 26,00 - 44 27,20 - 23 28,02 - 29 28,22 - 40 28,60 - 13 Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, 1313, 1367, 1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407, 2419, 2461, 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873, 2924, 2954, 2961, 2993, 3007, 3377, 3433 см^-1.

(4) Полиморфная модификация (IV).

Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: Углы дифракции (2,^o) - Интенсивность (I/I₀) 6,24 - 15 9,66 - 12 11,04 - 22 12,12 - 24 12,54 - 67 12,76 - 61 13,98 - 27 14,42 - 15 14,88 - 11 16,34 - 12 17,46 - 100 18,12 - 25 18,60 - 32 19,06 - 15 19,98 - 74 20,42 - 41 20,62 - 34 21,30 - 48 21,80 - 63 22,58 - 78 23,04 - 46 24,00 - 32 24,54 - 49 25,14 - 90 25,36 - 99 26,06 - 34 28,10 - 41 28,58 - 39 29,30 - 31 29,44 - 28 Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 см^-1.

Результаты дополнительного анализа полиморфных модификаций с (1) по (V) представлены ниже.

(1) Полиморфная модификация (I).

Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: Углы дифракции (2,^o) - Интенсивность (I/I₀) 9,82 - 13 10,48 - 18 12,52 - 93 13,02 - 69 13,52 - 34 13,74 - 37 14,78 - 31 16,00 - 45 16,76 - 37 17,46 - 34 19,18 - 26 19,66 - 32 21,04 - 100 21,16 - 82 22,92 - 52 23,82 - 72 24,14 - 32 Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 562.7, 603.2, 700.4, 749.6, 798.1, 859.2, 896.0, 921.3, 946.3, 971.8, 1038.0, 1119.3, 1216.9, 1266.0, 1315.4, 1367.7, 1454.1, 1501.5, 1537.8, 1555.9, 1590.7, 1643.7, 1681.9, 2350.9, 2534.0, 2922.1, 3381.8, 3585.2 см^-1.

(2) Полиморфная модификация (II).

Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: Углы дифракции (2,^o) - Интенсивность (I/I₀) 10,10 - 76 12,64 - 14 15,74 - 85 15,82 - 86 16,20 - 100 16,46 - 87 17,40 - 50 17,50 - 48 17,88 - 31 18,36 - 28 18,58 - 51 18,66 - 46 19,48 - 42 20,18 - 81 20,80 - 36 22,26 - 45 23,38 - 86 23,52 - 59 24,06 - 34 24,32 - 55 25,14 - 44 25,44 - 50 25,72 - 39 25,96 - 35 26,14 - 25 28,06 - 25 28,20 - 34 28,38 - 34 Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 560.1, 698.9, 749.1, 846.2, 947.6, 1036.1, 1119.3, 1222.7, 1266.4, 1318.7, 1364.1, 1458.3, 1500.9, 1522.3, 1534.0, 1542.6, 1560.2, 1570.3, 1592.0, 1637.0, 1647.9, 1654.4, 1689.5, 1718.3, 1734.7, 1751.7, 1773.9, 1793.8, 1830.7, 1846.0, 1870.1, 2345.1, 2489.9, 2927.9, 3448.1 см^-1.

(3) Полиморфная модификация (III).

Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: Углы дифракции (2,^o) - Интенсивность (I/I₀) 6,48 - 21 9,84 - 7 12,96 - 19 14,94 - 45 15,20 - 13 16,44 - 31 18,04 - 20 18,46 - 55 19,44 - 17 20,02 - 30 20,86 - 20 21,02 - 13 21,58 - 100 22,22 - 23 22,90 - 15 23,92 - 13 24,64 - 15 25,92 - 40 26,18 - 17 27,14 - 21 28,14 - 37 28,56 - 11 29,94 - 12 Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 558.3, 641.1, 702.4, 748.5, 765.0, 786.1, 807.3, 850.8, 872.0, 926.8, 974.9, 1034.1, 1071.5, 1111.6, 1190.1, 1216.6, 1265.4, 1291.9, 1312.9, 1364.4, 1420.2, 1438.1, 1458.8, 1499.1, 1522.2, 1542.6, 1560.1, 1570.2, 1589.1, 1638.8, 1647.8, 1654.3, 1697.3, 1718.1, 1734.5, 1751.4, 1773.7, 1793.5, 1845.8, 2345.3, 2461.6, 2924.2, 3447.9 см^-1.

(4) Полиморфная модификация (IV).

Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: Углы дифракции (2,^o) - Интенсивность (I/I₀) 9,64 - 11 10,92 - 11 12,46 - 63 12,72 - 17 13,86 - 27 14,42 - 12 17,36 - 100 18,54 - 39 19,90 - 37 21,18 - 35 21,74 - 39 22,48 - 60 22,96 - 36 24,10 - 17 25,28 - 70 28,00 - 27 28,50 - 27 Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 561.5, 709.0, 766.2, 786.3, 804.9, 857.0, 944.3, 979.3, 1041.5, 1118.7, 1264.6, 1318.7, 1364.1, 1458.1, 1499.2, 1542.5, 1560.1, 1588.1, 1636.6, 1647.8, 1654.3, 1684.3, 1718.2, 1734.4, 1751.4, 1773.7, 1793.5, 1830.5, 1845.8. 1870.1, 2344.8, 2369.3, 2719.2, 2922.9, 3324.0 см^-1.

(5) Полиморфная модификация (V).

Углы дифракции (2,^o) - Интенсивность (I/I₀) 6,58 - 7 6,86 - 27 10,12 - 32 12,54 - 33 12,90 - 43 13,64 - 64 15,58 - 27 17,22 - 69 18,44 - 72 18,96 - 19 19,30 - 25 19,64 - 19 19,74 - 25 20,30 - 19 20,46 - 17 21,10 - 15 21,96 - 100 22,24 - 32 24,22 - 63 24,66 - 96 25,36 - 60 26,14 - 15 26,82 - 44 27,52 - 24 27,96 - 15 28,20 - 49 29,58 - 13 29,66 - 17 29,76 - 17 Длины волн (см^-1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 506.5, 559.7, 594.4, 698.0, 740.8, 805.1, 861.9, 948.5, 972.1, 1039.9, 1120.8, 1220.7, 1264.8, 1314.6, 1364.1, 1458.0, 1499.5, 1542.5, 1560.2, 1592.1, 1692.9, 2500.1, 2924.2, 2998.9, 3422.1 см^-1.

Точки плавления новых полиморфных модификаций с (I) по (V) настоящего изобретения отличаются от представленных в примере 4 US-A 4895841.

Точка плавления в US-A-4895841 составляет 211-212^oС (с разложением).

Точка плавления полиморфной модификации (I) 225-226^oС (разложение).

Точка плавления полиморфной модификации (II) 224-226^oС (разложение).

Точка плавления полиморфной модификации (III) 229-231^oC (разложение).

Точка плавления полиморфной модификации (IV) 226-228^oС (разложение).

Точка плавления полиморфной модификации (V) 218-220^oС (разложение).

Точка плавления аморфной формы 220-222^oС (разложение).

Более того, термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) настоящих полиморфных модификаций, проведенный в следующих условиях, выявил их типы, отличающиеся от известных ранее. Соответственно следует отметить, что их кристаллические формы полностью отличны от известных ранее.

Метод и условия термогравиметрического и дифференциального термического анализа (TG-DTA).

Отбирали приблизительно от 3 до 6 мг образцов и подвергали их термическому анализу в следующих условиях: Сравнение - Без нагрузки Скорость сканирования - 5^oС/мин Отбирание образцов - 0,7 сек Верхний предел - 300^oС Нижний предел - Комнатная температура Способы получения новых полиморфных модификаций подробно описаны ниже. В этих способах "Донепезил" обозначает свободное основание донепезила гидрохлорида, то есть 1-бензил-4-[(5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил]метилпиперидин.

(1) Способы получения полиморфной модификации (I) представляют собой: (1-1) Перекристаллизацию донепезила гидрохлорида из метанола, (1-2) Растворение донепезила гидрохлорида в метаноле с последующим добавлением диэтилового эфира или диизопропилового эфира, (1-3) Растворение донепезила в метаноле с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода, (1-4) Растворение донепезила в этаноле, за которым следует добавление диизопропилового эфира и последующее добавление соляной кислоты или хлористого водорода или (1-5) Растворение донепезила в этаноле, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода и последующее добавление диизопропилового эфира, затем фильтрация кристаллов непосредственно после их выпадения.

Предпочтителен способ (1-5). Этот способ иллюстрируется в примере 7.

(2) Способы получения полиморфной модификации (II) представляют собой: (2-1) Растворение донепезила гидрохлорида в этаноле с последующим добавлением диэтилового эфира или диизопропилового эфира, (2-2) Растворение донепезила гидрохлорида в этаноле с последующим добавлением диизопропилового эфира, затем фильтрация кристаллов через 10-30 минут после их выпадения, (2-3) Растворение донепезила и соляной кислоты или хлористого водорода в этаноле с последующим добавлением диэтилового эфира, (2-4) Растворение донепезила в этаноле с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода и затем концентрирование, (2-5) Растворение донепезила в этаноле, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода и последующее добавление диизопропилового эфира, или (2-6) Растворение донепезила в этаноле, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода и последующее добавление диизопропилового эфира, затем фильтрация кристаллов через 10-60 минут, предпочтительно через 10-30 минут, после их выпадения.

Предпочтителен способ (2-6). Этот способ иллюстрируется в примере 14.

(3) Способы получения полиморфной модификации (III) представляют собой: (3-1) Растворение донепезила гидрохлорида в этаноле с последующим добавлением диэтилового эфира, (3-2) Растворение донепезила гидрохлорида в дихлорметане с последующим добавлением н-гексана, (3-3) Растворение донепезила в ацетоне с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода, (3-4) Растворение донепезила в этилацетате с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода, (3-5) Растворение донепезила в этаноле с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода, затем с добавлением по крайней мере одного растворителя, выбранного из диэтилового эфира, диизопропилового эфира и н-гексана, (3-6) Получение согласно способу (3-5), в котором выбранный растворитель представляет собой диизопропиловый эфир, фильтрация кристаллов через 1 час, предпочтительно через 2 часа, более предпочтительно через 6 часов, после их выпадения, или (3-7) Нагревание полиморфной модификации (I) или (II).

Предпочтительны способы (3-5) и (3-6). Эти способы иллюстрируются в примерах 23 и 18 соответственно.

(4) Способы получения полиморфной модификации (IV) представляют собой: (4-1) Увлажнение полиморфной модификации (II).

Способ (4-1) иллюстрируется в примере 24.

Упомянутые выше способы (1-5), (2-6) и (3-6) включают растворение донепезила в этаноле с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода и затем с добавлением диизопропилового эфира. При любом из этих способов могут быть получены полиморфные модификации (I), (II) или (III) путем контроля интервала времени между перекристаллизацией и отделением кристаллов с помощью фильтрации. Эти лаг-периоды могут отличаться в зависимости от условий кристаллизации, таких как температура, скорость перемешивания и объем растворителя. Обычно могут применяться следующие условия.

(1) Фильтрация кристаллов непосредственно после выпадения, что позволяет получить полиморфную модификацию (1).

(2) Фильтрация кристаллов через 10-60 минут, предпочтительно через 10-30 минут после выпадения, что позволяет получить полиморфную модификацию (II).

(3) Фильтрация кристаллов через 1 час, предпочтительно через 2 часа, более предпочтительно через 6 часов, после выпадения, что позволяет получить полиморфную модификацию (III).

Далее подробно описываются способы получения новых полиморфных модификаций, представляющие собой следующее.

(1) Способы получения полиморфной модификации (I) представляют собой: (1-6) Растворение донепезила в метаноле с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода, (1-7) Растворение донепезила в метаноле, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода и последующее добавление трет-бутилметилового эфира, диизопропилового эфира или этилацетата, (1-8) Растворение донепезила в этаноле, тетрагидрофуране или ацетонитриле с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода, (1-9) Растворение донепезила гидрохлорида в метаноле с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира, этилацетата или н-гексана, (1-10) Перекристаллизация донепезила гидрохлорида из этанола, или (1-11) Растворение донепезила гидрохлорида в этаноле с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира.

Предпочтителен способ (1-7). Этот способ иллюстрируется в примерах 30, 31 и 32.

Предпочтителен также способ (1-9). Этот способ иллюстрируется в примерах 39, 40 и 41.

(2) Способы получения полиморфной модификации (II) представляют собой: (2-7) Растворение донепезила в этаноле, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира, (2-8) Растворение донепезила в изопропиловом спирте, ацетоне или тетрагидрофуране с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода, (2-9) Растворение донепезила в метиленхлориде, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода с последующим добавлением диизопропилового эфира, (2-10) Растворение донепезила гидрохлорида в этаноле с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира или диизопропилового эфира и перемешивание при температуре ниже 10^oС, (2-11) Растворение донепезила гидрохлорида в метиленхлориде с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира или диизопропилового эфира, или (2-12) Нагревание полиморфной модификации (I) или аморфной формы донепезила гидрохлорида.

Предпочтителен способ (2-7). Этот способ иллюстрируется в примере 45.

Предпочтителен также способ (2-10). Этот способ иллюстрируется в примерах 52, 53 и 54.

(3) Способы получения полиморфной модификации (III) представляют собой: (3-8) Растворение донепезила в метаноле, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода с последующим добавлением ацетона, (3-9) Растворение донепезила в этаноле, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира, (3-10) Растворение донепезила в ацетонитриле, ацетоне, смеси ацетона с водой, тетрагидрофуране или N,N-диметилформамиде с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода, (3-11) Растворение донепезила в этилацетате, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира, (3-12) Растворение донепезила в диметилсульфоксиде, за которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира, (3-13) Растворение донепезила в толуоле с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода, (3-14) Перекристаллизация донепезила гидрохлорида из метанола при температуре не ниже 10^oС, (3-15) Растворение донепезила гидрохлорида в метаноле с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира или ацетонитрила, (3-16) Растворение донепезила гидрохлорида в этаноле с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира или ацетонитрила и перемешивание при температуре не ниже 10^oC, (3-17) Растворение донепезила гидрохлорида в N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира, (3-18) Перекристаллизация донепезила гидрохлорида из изопропилового спирта, (3-19) Перевод полиморфной модификации (I), (II), (IV), (V) или аморфной формы донепезила гидрохлорида в растворитель или (3-20) Получение согласно способу (3-19), в котором растворитель выбирается из метанола, этанола, этилацетата или ацетона.

Предпочтителен способ (3-11). Этот способ иллюстрируется в примере 59.

Предпочтителен также способ (3-16). Этот способ иллюстрируется в примере 72.

Предпочтителен также способ (3-19). Этот способ иллюстрируется в примерах с 76 по 95.

(4) Способы получения полиморфной модификации (IV) представляют собой: (4-2) Растворение донепезила в соляной кислоте с последующей фильтрацией отделенных кристаллов, (4-3) Растворение донепезила в соляной кислоте с последующим добавлением тетрагидрофурана, (4-4) Растворение донепезила в смеси воды с тетрагидрофураном с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода, (4-5) Растворение донепезила в метаноле, толуоле или н-гексане с последующим добавлением соляной кислоты, (4-6) Растворение донепезила в смеси метанола с соляной кислотой, (4-7) Растворение донепезила в воде с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода, (4-8) Перекристаллизация донепезила гидрохлорида из воды, (4-9) Увлажнение полиморфной модификации (II) донепезила гидрохлорида, или (4-10) Увлажнение аморфной формы донепезила гидрохлорида.

Предпочтителен способ (4-4). Этот способ иллюстрируется в примере 101.

Предпочтителен также способ (4-8). Этот способ иллюстрируется в примере 106.

(5) Способ получения полиморфной модификации (V) представляет собой: (5-1) Нагревание полиморфной модификации (IV) донепезила гидрохлорида.

Способ 5-1 иллюстрирован в примере 109.

В упомянутом выше способе (3-6) получения полиморфной модификации (III), включающем растворение донепезила в этаноле с последующим добавлением соляной кислоты или хлористого водорода и затем диизопропилового эфира, предпочтительное время кристаллизации зависит от скорости перемешивания, объема растворителя и т.д. Однако более высокие температуры уменьшают время кристаллизации. Эти изменения проиллюстрированы в примерах с 96 по 98.

В изобретении предлагается способ лечения заболевания, сопровождающегося (повышенной) активностью ацетилхолинэстеразы, путем введения больному человеку фармакологически эффективного количества донепезила гидрохлорида в виде полиморфной модификации, как описано выше, для ингибирования активности ацетилхолинэстеразы.

В изобретении дополнительно предлагается терапевтическая композиция, которая включает фармакологически эффективное количество донепезила гидрохлорида в виде полиморфной модификации, как описано выше, и фармакологически приемлемый носитель.

Соединение в виде полиморфной модификации настоящего изобретения является эффективным для лечения, предотвращения, ремиссии, улучшения и т.д. различных видов старческого слабоумия, особенно старческого слабоумия типа болезни Альцгеймера; сосудистых заболеваний головного мозга, связанных с церебральной апоплексией, например кровоизлиянием в мозг или инфарктами мозга, атеросклерозом мозга, травмами головы и т.д., а также апрозексии, нарушения речи, гипобулии, эмоциональных расстройств, нарушения, сопровождающегося дефицитом внимания/гиперактивностью, нарушения краткосрочной памяти, галлюцинаторно-параноидного синдрома, изменений поведения и т.д., ассоциированных с энцефалитом, церебральным параличом и т.д.

Дополнительно соединение в виде полиморфной модификации настоящего изобретения обладает сильным и высокоизбирательным действием на ацетилхолинэстеразу, что делает соединение настоящего изобретения применимым также в качестве фармацевтического агента исходя из этого типа его активности.

В частности, соединение в виде полиморфной модификации настоящего изобретения эффективно, например, при хорее Гентингтона, болезни Пика и затяжной атаксии или поздней дискинезии, отличающихся от старческого слабоумия типа болезни Альцгеймера.

При использовании соединения в виде полиморфной модификации настоящего изобретения в качестве фармацевтического агента при этих заболеваниях, оно может вводиться перорально или парэнтерально. В целом, парэнтеральное введение осуществляется в форме инъекций, таких как внутривенные, подкожные или внутримышечные инъекции, суппозиториев или подъязычных таблеток. Доза существенно варьируется в зависимости от симптома, возраста, пола, веса и чувствительности больных; способа введения; времени и интервалов введения, а также свойств, высвобождения и вида фармацевтических препаратов; типа действующих ингредиентов и т.д., так что не имеется специального ограничения в отношении дозировки. Обычно соединение может вводиться в дозе приблизительно от 1,0 до 300 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг в день на взрослого человека обычно в виде одной - четырех порций.

Лекарственные формы фармацевтических препаратов, например препаратов для инъекций, суппозитории, подъязычные таблетки, таблетки и капсулы, получают в соответствии с общепринятым способом.

При приготовлении препаратов для инъекций действующий ингредиент смешивается, если это необходимо, с модификатором рН, буфером, суспендирующим агентом, солюбилизирующим агентом, стабилизатором, тонизирующим средством, консервантом и т. д., после чего готовится препарат для внутривенных, подкожных или внутримышечных инъекций согласно обычному методу. В этом случае, если необходимо, можно лиофилизировать данные препараты согласно обычному методу.

Примеры суспендирующих агентов включают метилцеллюлозу, Полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, камедь, порошкообразный трагакант, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и монолаурат полиоксиэтиленсорбитана.

Примеры солюбилизирующих агентов включают полиоксиэтиленгидрогенизированное касторовое масло, Полисорбат 80, никотинамид, монолаурат полиоксиэтиленсорбитана, Макрогол и этиловый эфир жирной кислоты касторового масла.

Примеры стабилизаторов включают сульфит натрия, метасульфит натрия и (его) эфир, а примеры консервантов включают фенол, метил-п-гидроксибензоат, этил-п-гидроксибензоат, сорбиновую кислоту, крезол и хлоркрезол.

Объяснение рисунков.

На Фиг.1 представлена картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (I).

На Фиг.2 представлена картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (II).

На Фиг.3 представлена картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (III).

На Фиг.4 представлена картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (IV).

На фиг.5 представлена картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца аморфной формы.

На Фиг. 6 представлено поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (I).

На Фиг. 7 представлено поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (II).

На Фиг. 8 представлено поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (III).

На Фиг. 9 представлено поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (V).

На Фиг.10 представлено поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия аморфной формы.

На Фиг.11 представлен термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (I).

На Фиг.12 представлен термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (II).

На Фиг.13 представлен термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (III).

На Фиг.14 представлен термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (IV).

На Фиг.15 представлен термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) аморфной формы.

На Фиг. 16 представлено изменение содержания загрязнений для каждой полиморфной модификации и аморфной формы при хранении при -20^oС.

На Фиг. 17 представлено изменение содержания загрязнений для каждой полиморфной модификации и аморфной формы при хранении при 40^oС.

На Фиг. 18 представлено изменение содержания загрязнений для каждой полиморфной модификации и аморфной формы при хранении при 60^oС.

На Фиг. 19 представлено изменение содержания загрязнений для каждой полиморфной модификации и аморфной формы при хранении при 80^oС.

На Фиг.20 представлено содержание воды для каждой полиморфной модификации и аморфной формы при хранении при 25^oС в различных условиях относительной влажности.

На Фиг.21 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (I).

На Фиг.22 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (11).

На Фиг.23 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (III).

На Фиг. 24 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (IV).

На Фиг. 25 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (V).

На Фиг. 26 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца аморфной формы.

На Фиг. 27 представлен точный анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (I).

На Фиг. 28 представлен точный анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (II).

На Фиг. 29 представлен точный анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (III).

На Фиг. 30 представлен точный анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (IV).

На Фиг. 31 представлен точный анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (V).

На Фиг. 32 представлен точный анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия аморфной формы.

На Фиг. 33 представлен точный термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (I).

На Фиг. 34 представлен точный термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (II).

На Фиг. 35 представлен точный термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (III).

На Фиг. 36 представлен точный термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (IV).

На Фиг. 37 представлен точный термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (V).

На Фиг. 38 представлен точный термогравиметрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) аморфной формы.

Наличие продуктов, показанных на Фиг. с 1 по 15, было повторно подтверждено экспериментально для получения более чистой картины.

Примеры.

Настоящее изобретение будет далее описано более детально со ссылкой на следующие примеры. Необходимо указать, что технический объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.

Примеры с 1 по 8 относятся к способам получения полиморфной модификации (I).

Примеры с 9 по 15 - к способам получения полиморфной модификации (II).

Примеры с 16 по 27 - к способам получения полиморфной модификации (III).

Пример 28 - к способу получения полиморфной модификации (IV).

Сравнительный пример I - к способу получения аморфной формы донепезила гидрохлорида.

Пример 1. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1 г донепезила гидрохлорида растворяли в 5 мл метанола. Добавляли 10 мл диизопропилового эфира и перемешивали смесь на ледяной бане, фильтрация выпавших кристаллов и высушивание на воздухе давали 0,9 г указанного в заголовке соединения.

Пример 2. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1 г донепезила гидрохлорида растворяли в 5 мл метанола при нагревании. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 10 мл изопропилового эфира. Перемешивание продолжали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем проводили фильтрацию выпавших кристаллов и высушивание на воздухе, что давало 0,9 г указанного в заголовке соединения.

Пример 3. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

1 г грамм донепезила гидрохлорида растворяли в 5 мл метанола при нагревании. После начала охлаждения раствора из него начинали выпадать кристаллы при температуре внутри сосуда 15^oС. Через 10 минут добавляли 10 мл изопропилового эфира. Перемешивание продолжали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем проводили фильтрацию выпавших кристаллов и высушивание на воздухе, что давало 0,9 г указанного в заголовке соединения.

Пример 4. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

5 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 25 мл метанола при нагревании с последующим охлаждением смеси на ледяной бане. Фильтрация выпавших кристаллов и высушивание на воздухе давали 4,6 г указанного в заголовке соединения.

Пример 5. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

0,3 г Донепезила растворяли в 1,5 мл метанола с последующим добавлением 0,97 мл 10% соляной кислоты в смеси с метанолом. Фильтрация выпавших кристаллов и высушивание на воздухе давали 0,2 г указанного в заголовке соединения.

Пример 6. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

0,3 г Донепезила растворяли в 3 мл этанола при нагревании с последующим добавлением 3 мл диизопропилового эфира и 0,79 мл 10% соляной кислоты в смеси с метанолом. Фильтрация выпавших кристаллов и высушивание на воздухе давали 0,2 г указанного в заголовке соединения.

Пример 7. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

10 г Донепезила растворяли в 100 мл этанола при нагревании. Туда добавляли при перемешивании смесь концентрированной соляной кислоты (3,1 г) и этанола (28 мл) с последующим добавлением 150 мл диизопропилового эфира. Фильтрация кристаллов через 10 секунд после выпадения и высушивание на воздухе давали 9,36 г указанного в заголовке соединения с выходом 85,4%, содержанием воды 5,17% и точкой плавления 225-226^oС (разложение).

Пример 8. Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида.

10 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 50 мл метанола при нагревании. Добавляли 600 мл диэтилового эфира при перемешивании в ледяной бане. Перемешивание продолжали в течение 1 часа в тех же условиях, затем проводили фильтрацию выпавших кристаллов и высушивание на воздухе, что давало 4.6 г указанного в заголовке соединения.

Пример 9. Полиморфная модификация (II) донепезила. гидрохлорида 13,7 Донепезила и 4,4 мл соляной кислоты растворяли в 100 мл этанола при нагревании. Добавляли 200 мл диизопропилового эфира при перемешивании при комнатной температуре. Фильтрация кристаллов и высушивание под вакуумом давали 11,2 г указанного в заголовке соединения.

Пример 10. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

50 г Донепезила растворяли в 200 мл этанола при нагревании. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 27,3 г 18% хлористого водорода в растворе этанола. После спокойного оседания в течение 1 часа смесь концентрировали под вакуумом, затем высушивали полученные кристаллы на воздухе, что давало 55,0 г указанного в заголовке соединения.

Пример 11. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

0,5 г Донепезила растворяли в 5 мл этанола при нагревании. Добавляли 1,31 мл концентрированной 10% соляной кислоты в этаноле при перемешивании при комнатной температуре с последующим добавлением 5 мл диизопропилового эфира. Фильтрация кристаллов через 10 минут после выпадения и высушивание на воздухе давали 0,4 г указанного в заголовке соединения.

Пример 12. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

5,6 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 30 мл этанола с последующим добавлением 100 мл диизопропилового эфира. Смесь охлаждали в ледяной бане. Последующая фильтрация кристаллов и высушивание при 50^oС в течение трех дней давали 4,9 г указанного в заголовке соединения.

Пример 13. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

23,3 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 250 мл этанола при нагревании. Добавляли 600 мл диэтилового эфира при перемешивании в ледяной бане. После спокойного оседания в течение 3 часов, фильтрации кристаллов и высушивания при 85^oС в течение 22 часов получали 22,7 г указанного в заголовке соединения.

Пример 14. Полиморфная модификация (II) донепезила. гидрохлорида 10 г Донепезила растворяли в 100 мл этанола при нагревании. При перемешивании добавляли 150 мл смеси концентрированной соляной кислоты (3,1 г) и этанола (28 мл) с последующим добавлением 150 мл диизопропилового эфира. Фильтрация кристаллов через 15 минут после выпадения и высушивание на воздухе давали 9,0 г указанного в заголовке соединения с выходом 82,1% и точкой плавления 224-226^oС (разрушение).

Пример 15. Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида.

40,0 г Донепезила гидрохлорида растворяли в 700 мл этанола при нагревании. Добавляли 500 мл диизопропилового эфира при охлаждении в ледяной бане и кристаллизацию вызывали путем потирания стенки сосуда шпателем. Последующая фильтрация кристаллов и высушивание при 50^oС в течение 12 часов давали 31,4 г указанного в заголовке соединения.