2190613 - Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

Изобретение относится к новым аналогам камптотецина формулы (1), где R₁ - алкил, алкилен, алкинил, R₂, R₃, R₄ - H, галоген, галогеналкил, алкил, алкенил, -(СН₂)_mOR₆, незамещенный или замещенный фенил или фенилалкил или R₃ и R₄ образуют вместе цепь с 3-4 членами, в которой могут быть элементы СН, СН₂, О, N или NR₉, R₃-H, галоген, галогеналкил, алкил, алкокси, замещенный или незамещенный фенил или фенилалкил, R₆-H, алкил, R₉-H, алкил, R₁₈ и R₁₉-Н, галоген, алкил, алкокси, гидрокси, R₂₀-H, галоген, R_p-H, -C(O)-A-NR₂₂R₂₃, где А - алкиленовый радикал, R₂₂ и R₂₃ - Н, алкил, m = 0 - 6, если R_p-H, то R₃ и R₄ вместе образуют цепь с 3 или 4 членами. Эти соединения обладают ингибирующей активностью в отношении моноизомеразы (I) и поэтому могут использоваться в качестве активного ингредиента в фармкомпозиции и для ее получения. Также настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I) взаимодействием соединения формулы D с первичным амином, а также ацилированием соединения формулы D или Iа с производным -C(O)-A-NR₂₂R₂₃. 4 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

Камптотецин представляет собой соединение природного происхождения, которое впервые было выделено из листьев и коры китайского растения, называемого Camptotheca acuminata (смотри Wall et al., J. Amer. Chem. Soc. 88:3888 (1966). Камптотецин представляет собой пентациклическое соединение, образованное индолизино[1,2-b]хинолиновым фрагментом (кольца А, В, С и D), сконденсированным с шестичленным -гидроксилактоном (кольцо Е). Углерод в положении 20, несущий -гидроксильную группу, является асимметрическим и придает молекуле вращательную энергию. Природная форма камптотецина имеет абсолютную конфигурацию "S" углерода 20 и соответствует следующей формуле: Камптотецин и его аналоги обладают антипролиферативной активностью на нескольких раковых клеточных линиях, включая клеточные линии рака толстой кишки, легкого и молочной железы у человека (Suffness M. et al., The Alkaloids Chemistry and Pharmacology (Химия и фармакология алкалоидов), Bross A. , ed. Vol. 25, p.73 (Academic Press, 1985)). Предполагается, что антипролиферативная активность камптотецина связана с его ингибирующим действием в отношении ДНК топо-изомеразы I.

Более того, камптотецин и некоторые его аналоги не растворимы в воде, что затрудняет их введение парентеральным путем. Водорастворимые производные камптотецина были получены в том случае, когда кольца А и В имели заместители, способные образовывать соли (ср., например, патент США 4981968, патент США 5049668, Европейский патент 540099). Однако эти продукты проявляли более низкую противоопухолевую активность, чем водонерастворимые производные. Также были получены другие водорастворимые производные камптотецина, где гидроксильная группа в 20 положении была проэтерифицирована кислотой, имеющей способный образовывать соли радикал, такой как, например, глицин (ср. патент США 4943579 и РСТ WO 96/02546). Эти производные обозначаются специалистом в данной области под названием "пролекарственная форма", так как, будучи биологически неактивными, они становятся таковыми только в процессе метаболизма после введения пациенту. Пролекарственные формы -гидроксилактоновых аналогов камптотецина показали хорошую противоопухолевую эффективность на животных и при клинических испытаниях, но сопровождались побочными эффектами, такими как появление серьезной диареи, которая могла привести к опасности для жизни пациента. Следовательно, необходимо разработать такие водорастворимые аналоги камптотецина, которые были бы более эффективны и более хорошо переносимы.

Кроме того, указывается, что -гидроксилактон является абсолютно необходимым как для in vivo, так и для in vitro активности камптотецинов (Camptothecins: New Anticancer Agents (Камптотецины: новые противораковые агенты) Putmesil М. et al., ed, р. 27 (CRC Press, 1995); Wall M. et al., Cancer Res. , 55:753 (1995); Hertzberg et al., J. Med. Chem., 32:715 (1982) и Crow et al., J. Med. Chem., 35:4160 (1992)). Однако заявителем показано, что 7-членные -гидроксилактоны обладают биологической активностью, сравнимой или превосходящей активность -гидроксилактонов (неопубликованная заявка РСТ Франции 96/00980). Настоящее изобретение относится к новым производным этого класса аналогов камптотецина, в которых 7-членный -гидроксилактон заменяет природный -гидроксилактон камптотецина. Под -гидроксилактоном подразумевается лактон, включающий дополнительный атом углерода между углеродом карбоксила и -углеродом, содержащим гидроксил в -гидроксилактоне.

Для увеличения водорастворимости были выбраны два решения аналогов камптотецина: первое заключалось в введении оксазина в кольцо А молекулы, а второе - в создании пролекарственных форм путем ацетилирования гидроксильной функции -гидроксилактона.

Более конкретно, среди нового класса аналогов камптотецина соединения, согласно настоящему изобретению, являются или аналогами, модифицированными путем фиксирования оксазинового кольца по углеродам 10 и 11, или пролекарственными формами, в которых природный -гидроксилактон камптотецина заменен на -гидроксилактон. Таким образом, соединения в данном изобретении представляют собой -гидроксилактоновые аналоги камптотецина, в которые было введено оксазиновое кольцо, или являются водорастворимыми пролекственными формами и обладают высокой биологической активностью, что является неожиданным в свете развития предшествующего уровня данной области.

Более конкретно, предметом изобретения являются соединения формулы (I) в рацемической или энантиомерной формах или в виде сочетания этих форм, где: R₁ представляет низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, R₂, R₃ и R₄ представляют, независимо, Н, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, низший алкенил, -(СН₂)_mОR₆, фенил или фенилалкил, замещенный (т. е. замещенный одним до четырех заместителей в фенильной группе) или незамещенный, где заместитель представляет собой низший алкил, галоген или R₃ и R₄ образуют вместе цепь с 3-4 членами, в которой элементы цепи выбраны из группы, состоящей из СН, СН₂, О, N или NR₉; R₅ представляет Н, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, низший алкокси, замещенный или незамещенный фенил или алкилфенил (т.е. замещенный от одного до четырех заместителей в фенильной группе), где заместитель представляет собой низший алкил, галоген; R₆ представляет Н, низший алкил, R₉ представляет Н, низший алкил, R₁₈ и R₁₉ представляют, независимо, Н, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси; R₂₀ представляет Н или галоген; R_p представляет Н или легко отщепляемую группу, предпочтительно выбранную из групп, соответствующих формуле -С(О)-А-NR₂₂R₂₃, где А представляет линейный или разветвленный алкиленовый радикал, тогда как R₂₂ и R₂₃ представляют, независимо, Н, низший алкил; m = 0 - 6, целое число; понимается, что когда R_p представляет атом водорода, R₃ и R₄ вместе образуют цепь с 3 или 4 членами; или фармацевтически приемлемая соль последних.

Как это использовано здесь, термин "низший", употребленный по отношению к алкильной, алкилтио или алкокси группам, означает линейные или разветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метилтио, этилтио, метокси и этокси. Что касается алкенильной или алкинильной групп, то термин "низший" означает группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и одну или более двойную или тройную связь, такие, например, как винильная, аллильная, изопропенильная, пентенильная, гексанильная, этинильная, пропенильная, пропинильная и бутинильная группы. Термин "циклоалкил" означает кольцо из 3-7 атомов углерода, такое как, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группы. Термин "арил" означает моно-, ди- или трициклическое углеводородное соединение с, по крайней мере, одним ароматическим кольцом, при этом каждое кольцо содержит алкил, низший алкенил, низший алкокси, низший алкокси низший алкил, низший галогеналкил, или замещенный или незамещенный арил, или низший арилалкил (т.е. замещенный от одного до четырех раз по арильной группе), где заместитель представляет низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкокси низший алкил; R₉ представляет Н, низший алкил, низший галогеналкил, арил или арил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из следующих радикалов: низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкокси низший алкил; R₁₀ представляет Н, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкокси, арил или арил, замещенный (т.е. имеющий от одного до четырех заместителей в арильной группе) одной или несколькими группами, выбранными из следующих радикалов: низший алкил, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил или низший алкокси низший алкил; R₁₁ представляет низший алкил, арил, (СН₂)_mOR₁₄, (CH₂)_m-SR₁₄, (CH₂)₂NR₁₄R₁₅ или (CH₂)_m[N=X]; R₁₂ и R₁₃ представляют, независимо, низший алкил, арил, низший алкокси, арилокси или амино; R₁₄ и R₁₅ представляют, независимо, Н, низший алкил или арил; R₁₆ представляет Н или OR₂₁; R₁₇ представляет ОR₆ или NR₆R₇; R₁₈ и R₁₉ представляют, независимо, Н, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси; R₂₀ представляет Н или галоген; R₂₁ представляет Н, низший алкил, СНО или С(О)(СН₂)_mСН₃; R_p представляет Н или легко отщепляемую группу, предпочтительно выбранную из групп, соответствующих формуле -С(О)-A-NR₂₂R₂₃, где А представляет линейный или разветвленный алкиленовый радикал, необязательно замещенный радикалом, выбранным из свободного, этерифицированного или солевого гидрокси, галогена, свободного, этерифицированного или солевого карбокси, амино, моно- или диалкиламино радикалов, тогда как R₂₂ и R₂₃ представляют, независимо, Н, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкил низший аминоалкил, низший аминоалкил, циклоалкил, циклоалкил низший алкил, низший алкенил, низший алкокси низший алкил, низший галогеналкил или замещенный или незамещенный арил или низший арилалкил (т.е. замещенный от одного до четырех раз в арильной группе), где заместителем является низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкокси низший алкил; m = 0 - 6, целое число; n = 1 или 2; и q = 0, 1, до 2; и [N= Х] представляет гетероциклическую группу с 4-7 членами, Х представляет цепь, необходимую для завершения указанной гетероциклической группы и выбран из группы, состоящей из О, S, СН₂, СН, N, NR₉ и COR₁₀; понимается, что когда R_p представляет атом водорода, R₃ и R₄ вместе образуют цепь с 3 или 4 членами; или фармацевтически приемлемая соль последних.

Соединения согласно настоящему изобретению имеют две возможные энантиомерные формы, то есть с "R" и "S" конфигурациями. Настоящее изобретение включает две энантиомерные формы и любое сочетание этих форм, включая "RS" рацемические смеси. С целью упрощения там, где не указана в структурной формуле конкретная конфигурация, следует понимать, что представлены две энантиомерные формы и их смеси.

Что касается пролекарственных форм по изобретению (тех, для которых R_p не является атомом водорода) предпочтительными являются продукты общей формулы I.

Примеры замещенных камптотецинов, используемых в качестве исходных продуктов, могут быть найдены в американских патентах 4473692, 4604463, 4894956, 5162532, 5395939, 5315007, 5264579, 5258516, 5254690, 5212317 и 5341745 и заявках на патент РТС US91/08028, US94/06451, US90/05172, US92/04611, US93/10987, US91/09598, ЕР 94/03058 и ЕР 95/00393 и заявках на Европейский патент 325247, 495432, 321122 и 540099.

Для соединений, включающих оксазиновое кольцо: - -гидроксилактоновое соединение общей формулы D где R₃ представляет собой гидроксильный радикал, R₄ представляет Н, и R₁, R₂, R₅, R₁₈, R₁₉ и R₂₀ имеют указанные выше значения, обрабатывают первичным амином в условиях Манниха для получения -гидроксилактонового соединения общей формулы Iа где R₁, R₂, R₅, R₉, R₁₈, R₁₉ и R₂₀ имеют указанные выше значения.

Этот способ заключается в нагревании исходного продукта в присутствии первичного амина, такого как бензиламин, и формальдегида в кислотном растворителе, таком как уксусная кислота или пропионовая кислота, при температуре от 30^o до 80^oС в течение от 0,5 до 5 часов. Альтернативно, суспензию исходного продукта в уксусной кислоте с три-N-замещенным гексагидротриазином, таким как гексагидро-1,3,5-триметилтриазин, 1,3,5-триэтилгексагидротриазин или 1,3,5-трибензилгексагидротриазин, можно нагревать при температуре от 30^oС до 80^oС в течение от 0,5 до 5 часов.

- лактон общей формулы Iа раскрывают, необязательно в щелочной среде, для получения после нейтрализации соединения формулы IIa где R₁, R₂, R₅, R₉, R₁₇, R₁₈, R₁₉ и R₂₀ имеют указанные выше значения; R₁₆ представляет OR₂₁, где R₂₁ представляет Н или низший алкил; и R₁₇ представляет OR₆ или NHR₆, и R₆ представляет Н, низший алкил, циклоалкил, низший алкил циклоалкил, низший алкенил, низший алкил низший алкокси или арил, или низший алкиларил.

- указанное соединение общей формулы D или Iа необязательно ацилируют, предпочтительно производным -C(О)-A-N-R₂₂R₂₃ радикала, как определено выше для получения -гидроксилактонового соединения общей формулы Ib, т.е. I, в котором R_p отличается от Н (пролекарственная форма по изобретению).

В указанном выше способе, группы R₂, R₃, R₄ и R₅ могут быть защищены, при необходимости, в соответствии с обычными способами защиты (Greene Т., Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Если по крайней мере одна из R₂₂ или R₂₃ групп представляет собой Н или содержит по крайней мере одну функцию, которая химически несовместима со способом ацилирования, например такую как первичный или вторичный амин, то тогда необходимо использовать защитную группу, которая устойчива к условиям ацилирования. Защитная группа, обычно используемая для аминов, представляет собой трет-бутоксикарбонил (ВОС). Затем реакцию ацилирования осуществляют, как описано выше, затем защитную группу отщепляют, например обработкой трифторуксусной кислотой в случае ВОС, для получения соединения общей формулы (I) или (II). Использование защитных групп известно специалисту в данной области (для других примеров можно сослаться на Greene Т., Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе), John Wiley & Sons 1981).

Соединения формулы D получают следующим образом: - соединение общей формулы М где R₁, R₁₈ и R₁₉ имеют указанные выше значения, и R₂₀ представляет собой водород или атом галогена, приводят во взаимодействие с 2-галоген-3-хинолинметанолом общей формулы где R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют указанные выше значения и Х представляет собой атом галогена, для получения соединения формулы О где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₈, R₁₉, R₂₀ и X имеют указанные выше значения, - затем соединение общей формулы О циклизуют для получения соединения общей формулы D, как определено выше.

В указанном выше способе группы R₁, R₂, R₃ и R₄, при необходимости, могут быть защищены в соответствии со стандартными способами защиты (Greene Т. , Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Образование соединения О, при использовании соединений общих формул М и N, осуществляют при обработке, известной специалисту в данной области под названием реакции Митцунобу (Mitsunobu) (смотри Mitsunobu О. et al., Synthesis, p.l (1981)). Гидроксильную функцию соединения N замещают нуклеофилом, таким как соединение М, или депротонированным производным последнего, путем обработки фосфином, например трифенилфосфином, и азодикарбоксилатным производным, например диэтилазодикарбоксилатом, в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид. Циклизацию соединения О предпочтительно проводят в присутствии палладиевого катализатора (например, диацетата палладия) в щелочных условиях (создаваемых, например, ацетатом щелочного металла необязательно в сочетании с агентом межфазного переноса, таким как, например, бромид тетрабутиламмония) в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или N,N-диметилформамид, при температуре в диапазоне от 50^oС до 120^oС (R. Grigg et al., Tetrahedron 46, page 4003 (1990)).

Соединения общей формулы М могут быть получены согласно способу, отличающемуся тем, что - карбонил пиридина общей формулы где R₁ и R₂₀ имеют значения, указанные выше, a R₂₄ представляет атом галогена или низший алкокси, защищают ацетальной функцией для получения соединения общей формулы где R₁, R₂₀ и R₂₄ имеют указанные выше значения, a Z и Z' группы представляют, независимо, низший алкил или образуют вместе насыщенную углеводородную цепь с 2-4 членами; - в соединение общей формулы F вводят гидроксиметильную функцию для получения соединения общей формулы G где R₁, R₂₀, R₂₄, Z и Z' имеют указанные выше значения, - затем спиртовую функцию соединения общей формулы G защищают для получения соединения общей формулы Н где R₁, R₂₀, R₂₄, Z и Z' имеют указанные выше значения и R₂₅ представляет собой защитную группу спиртовой функции, - в ацетале соединения общей формулы Н снимают защиту для получения соединения общей формулы I' где R₁, R₂₀, R₂₄ и R₂₅ имеют указанные выше значения, - соединение формулы I' обрабатывают функционализированным алкилирующим агентом для получения -гидрокси сложного эфира общей формулы J где R₁, R₂₀, R₂₄ и R₂₅ имеют указанные выше значения, R₁₇, R₁₈ и R₁₉ являются такими, как определено в общей формуле II, - расщепляют защитную группу R₂₅ в соединении общей формулы J для получения соединения общей формулы К где R₁, R₁₈, R₁₉, R₂₀ и R₂₄ имеют указанные выше значения, и R₁₇ представляет OR₆ или NHR₆, и R₆ представляет Н, низший алкил, циклоалкил, низший алкил циклоалкил, низший алкенил, низший алкилалкокси или арил или низший алкиларил, - соединение общей формулы К циклизуют в соединение общей формулы L где R₁, R₁₈, R₁₉, R₂₀ и R₂₄ имеют указанные выше значения, и, наконец, - радикал R₂₄ соединения L преобразовывают в карбонил для получения соединения общей формулы М где R₁, R₁₈, R₁₉ и R₂₀ имеют указанные выше значения.

Карбонильную функцию 4-ацил-2-галоген-пиридина (полученного, например, в соответствии с Lammattina J. L. , J. Heterocyclic Chem. 20, р.553 (1983)) предпочтительно защищают ацетальной функцией, предпочтительно циклическим ацеталем, согласно стандартным условиям, известным специалисту в данной области (Greene Т., Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Полученное таким образом промежуточное соединение обрабатывают алкоголятом натрия или калия в апротонном растворителе (например, ацетонитриле) или спирте, производным которого является алкоголят, при температуре между 0^oС и 100^oС для получения соединения общей формулы F. Последнее может быть литиилировано в положение 3 при обработке арил- или алкиллитием (например, мезитиллитием) в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между -100^oС и 0^oС. К полученному таким образом литиевому промежуточному соединению добавляют формилирующий электрофил, такой как N,N-диметилформамид, и полученный таким образом альдегид обрабатывают, после гидролиза, восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия, для получения соединения общей формулы G. Защиту спиртовой функции соединения G осуществляют согласно стандартным условиям, известным специалисту в данной области, для получения соединения общей формулы Н. Примерами защитных групп спиртовой функции являются те, которые образуют простые эфиры (т.е. метил, метоксиметил, тетрагидропиранил, 2-метоксиэтоксиметил, бензилоксиметил, трет-бутил и бензил (замещенный или незамещенный) и сложные эфиры (т.е. формиат, ацетат и изобутират). На другие примеры защитных групп первичного гидроксила можно сослаться на Greene Т., Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiley & Sons 1981). Снятие защиты в соединении общей формулы Н для получения соединения общей формулы I' осуществляют в селективных условиях, сохраняющих целостность радикала R₂₅, например, путем обработки в кислых условиях (например, трифторуксусной кислотой). Селективные условия защиты и снятия защиты функциональных групп известны специалисту в данной области (Greene Т., Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Обработка соединения I' функционализированным алкилирующим агентом для получения -гидрокси сложного эфира общей формулы J может быть выполнена с использованием енолята лития или производного цинка карбоксильного сложного эфира в безводном апротонном растворителе, например тетрагидрофуране. Защитная группа R₂₅ соединения общей формулы J расщепляется для получения соединения общей формулы К в условиях снятия защиты, известных специалисту в данной области. Например, когда R₂₅ представляет собой бензильную группу, спиртовый раствор соединения общей формулы J с добавленным к нему палладиевым катализатором может быть подвергнут действию атмосферы водорода, при давлении от 0,5 до 10 бар. Циклизация полученного таким образом соединения общей формулы К может быть осуществлена в кислых условиях (например, обработкой трифторуксусной кислотой или газообразным хлористым водородом, растворенным в безводном растворителе, таком как дихлорметан или диоксан) для получения -гидроксилактонового кольца с 7-ю членами, такого как в соединении общей формулы L. Соединения общей формулы L могут быть преобразованы в пиридоны общей формулы К, например, при обработке теплой соляной кислотой или при обработке триметилсилилиодидом.

2-галоген-3-хинолинметанолы общей формулы N могут быть получены, исходя из ацетанилидов общей формулы Р где R₂, R₃ и R₄ имеют значение, указанное в общих формулах соединений I и II. В способе, приведенном ниже, группы R₂, R₃ и R₄, если это необходимо, могут быть защищены в соответствии с обычными способами защиты (Greene Т., Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiley & Sons 1981)).

Таким образом соединения формулы N могут быть получены в соответствии со следующим способом: N-ацетилируют указанные анилины формулы Р путем обработки ацетилирующим агентом, таким, например, как уксусный ангидрид. Полученные таким образом ацетанилиды обрабатывают при температуре в интервале от 50^oС до 100^oС, предпочтительно при 75^oС, реагентом, известным специалистам в данной области под названием реактива Вильсмейера (получаемого взаимодействием оксихлорида фосфора с N,N-диметилформамидом при температуре между 0^oС и 10^oС) для получения соответствующего 2-хлор-3-хинолинкарбальдегида (например, ссылаясь на Meth-Cohn et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, p. 1520 (1981); Meth-Cohn et al. , J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, p. 2509 (1981); и Nakasimhan et al., J. Am. Chem. Soc., 112, p. 4431 (1990)). Хлор во 2-положении 2-хлор-3-хинолинкарбальдегидов может быть замещен на иод или бром путем нагревания продукта в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии йодистой или бромистой соли, например иодида натрия или бромида тетрабутиламмония). Следовые количества кислоты, такой как концентрированная соляная кислота, могут быть необходимы для катализирования такого превращения. 2-Галоген-3-хинолинкарбальдегиды легко восстанавливаются в соответствующие 2-галоген-3-хинолинметанолы общей формулы N в стандартных условиях, известных специалисту в данной области, таких как обработка в спиртовом растворителе (например, метаноле) боргидридом натрия при температуре между 0^oС и 40^oС.

Соединения формулы N также могут быть получены в соответствии со следующим способом: анилины общей формулы Р, определенные выше, ацилируют взаимодействием с нитрилом (таким как хлорацетонитрил или пропионитрил) в присутствии трихлорида бора и другой кислоты Льюиса, такой как трихлорид алюминия, тетрахлорид титана или хлорид диэтилалюминия, в апротонном растворителе или смеси апротонных растворителей с последующим гидролизом (ср. Sugasawa Т. et al. , J. Am. Chem. Soc., 100, р. 4842 (1978)). Полученное таким образом промежуточное соединение затем обрабатывают этилмалонилхлоридом в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как триэтиламин, затем обрабатывают щелочью в спирте, например метилатом натрия в метаноле, для получения этил-2-гидрокси-3-хинолинкарбоксилата, замещенного в положении 4. Его превращают в этил-2-хлор-3-хинолинкарбоксилат обработкой оксихлоридом фосфора. Когда в положении 4 хинолина имеется хлорметильная группа, может быть осуществлено нуклеофильное замещение посредством обработки вторичным амином, таким как, например, диметиламин, N-метил-пиперазин, морфолин или пиперидин. Этил-2-хлор-3-хинолинкарбоксилат затем восстанавливают диизобутилалюминийгидридом в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, для получения 2-хлор-3-хинолинметанола общей формулы N. Аналоги промежуточных соединений (N) были описаны в литературе и, в частности, в заявке РСТ 95/05427.

Некоторые соединения по изобретению могут быть получены обычными способами в виде фармацевтически приемлемых солей. Приемлемые соли включают, в качестве примера и неограничивающим образом, аддитивные соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, гидробромид, нитрат, или с органическими кислотами, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, салицилат, оксалат и стеарат. Соли, образованные основаниями, такими как гидроксид натрия или калия, также представляют часть заявляемой области настоящего изобретения, когда они могут использоваться. За другими примерами фармацевтически приемлемых солей можно отослать к работе "Pharmaceutical Salts" (Фармацевтические соли), J. Pharm. Sci., 66:1 (1977).

Соединения по настоящему изобретению обладают полезными фармакологическими свойствами. Таким образом, соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующим действием в отношении топоизомеразы I и/или II и противоопухолевой активностью. Состояние знаний в данной области позволяет предположить, что соединения согласно изобретению обладают антипаразитарной и/или антивирусной активностями. Соединения согласно настоящему изобретению также могут использоваться для различных терапевтических применений.

В экспериментальной части представлена иллюстрация фармакологических свойств соединений изобретения.

Соединения могут ингибировать топоизомеразу, например типа I и/или II, пациента, например, млекопитающего, такого как человек, при введении этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Соединения согласно изобретению обладают также противоопухолевой активностью. Они могут использоваться для лечения опухолей, например, опухолей, экспрессирующих топоизомеразу у пациента, путем введения последнему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Примеры опухолей или раков включают рак пищевода, желудка, кишечника, прямой кишки, ротовой полости, глотки, гортани, легкого, толстой кишки, молочной железы, шейки матки, шишковидного эндометрия, яичников, простаты, яичек, мочевого пузыря, почек, печени, поджелудочной железы, костей, соединительной ткани, кожи, глаз, мозга и центральной нервной системы, также как и рак щитовидной железы, лейкемию, болезнь Ходжкина (Hodgkin), лимфому, отличную от относящейся к Ходжкиновской, множественную миелому и другие.

Они также могут использоваться для лечения паразитарных инфекций путем ингибирования геможгутиковых (например, при трипаносомных или лейшманических инфицированиях) или путем ингибирования плазмодия (как, например, при малярии), а также для лечения вирусных инфекций и заболеваний.

Эти свойства делают продукты формулы (I), подходящими для фармацевтического применения. Предметом настоящей заявки также является применение продуктов формулы (I), определенных выше, а также аддитивных солей указанных продуктов формулы (I) с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами, в качестве лекарственных средств, а также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по крайней мере одно из лекарственных средств, как это определено выше.

Таким образом, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению или его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии с выбранным способом введения (например, пероральное, внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное, чрескожное или подкожное). Фармацевтическая композиция (например, терапевтическая) может быть в твердой, жидкой, липосомной формах или в форме липидных мицелл.

Фармацевтическая композиция может быть в твердой форме, например в виде порошков, пилюль, гранул, таблеток, липосом, желатиновых капсул или суппозиториев. Пилюля, таблетка или желатиновая капсула могут быть покрыты веществом, способным предохранять композицию от действия кислоты в желудочном тракте или ферментов в желудке пациента в течение достаточного периода времени, позволяющего этой композиции пройти в неусвоенном виде в тонкий кишечник пациента. Соединение также может применяться локально, например в месте расположения опухоли. Соединение также может вводиться в соответствии со способом замедленного высвобождения (например, композиция замедленного высвобождения или инфузионное нагнетание). Подходящие твердые носители могут представлять собой, например, фосфат кальция, стеарат магния, карбонат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидин и воск. Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению, также могут быть представлены в жидкой форме, такой как, например, растворы, эмульсии, суспензии или составы замедленного высвобождения. Подходящими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, как, например, полиэтиленгликоль, а также их смеси в различном соотношении в воде.

Предметом изобретения также является применение продуктов формулы (I), как определено выше, для получения лекарственных средств, предназначенных для ингибирования топоизомеразы, и, более конкретно, топоизомеразы типа I или типа II, лекарственных средств, предназначенных для лечения опухолей, лекарственных средств, предназначенных для лечения паразитарных инфекций, а также лекарственных средств, предназначенных для лечения вирусных заболеваний.

Доза соединения согласно настоящему изобретению, предназначаемая для лечения отмеченных выше заболеваний или нарушений, варьируется в соответствии со способом введения, возрастом, весом тела субъекта, а также состоянием последнего и будет окончательно определяться лечащим врачом или ветеринаром. Такое количество, определяемое лечащим врачом или ветеринаром, называются здесь "эффективным терапевтическим количеством".

Если не оговорено другое, все используемые здесь технические и научные термины имеют те же значения, как это обыкновенно понимается обычным специалистом в области, к которой относится изобретение. Аналогично, все публикации, патентные заявки, все патенты и все другие отмеченные здесь ссылки включены в данное описание посредством ссылки.

Следующие примеры представлены для иллюстрации вышеуказанных способов и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.

Получение 1: 5-Этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино-[3',4':6,7]индолизин[1,2-b]хинолин-3,15 (4Н,13Н)-дион 1.а. 4-Этил-3,4-дигидрокси-1Н-пирано[3',4':6,7]-индолизино [1,2-b]хинолин-14 (4Н,12Н)-он Боргидрид натрия (14 г, 370 ммоль) добавляют порциями к суспензии (S)-(+)-камптотецина (14 г, 40 ммоль, который может быть получен из различных коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI)) в метаноле (750 мл) и полученную смесь аккуратно нагревают до 55^oС для получения прозрачного раствора, который затем перемешивают в течение 16 часов при тем

Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Патент 2190613