Производные пиримидинилоксиалканамидов и фунгициды для сельского хозяйства или садоводства

Производные пиримидинилоксиалканамидов и фунгициды для сельского хозяйства или садоводства

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным пиримидинилоксиалканамидов общей формулы I и фунгицидам для сельского хозяйства или садоводства на их основе. В соединениях общей формулы I А означает кислород или серу, Q представляет цианогруппу или группу COR⁷, где R⁷ означает С₁-С₆-алкильную группу, С₃-С₆-циклоалкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена или С₁-С₆-алкильной группой, С₁-С₆-галогеналкильную группу, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₂-С₆-алкенилоксигруппу, С₂-С₆-алкинилоксигруппу или С₃-С₆-циклоалкилоксигруппу; R⁴ представляет атом водорода, С₁-С₆-алкильную группу, С₃-С₆-циклоалкильную группу или С₁-С₆-галогеналкильную гpyппy; R¹, R², R^З, R⁵, R⁶ означают водород, С₁-С₆-алкильную группу и другие группы, указанные в формуле изобретения, или R² и R³ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют ненасыщенное 5-6-членное кольцо, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 5-7-членную циклоалкильную группу, которая может быть замещена С₁-С₆-алкильной группой, или образуют 5-6-членную гетероциклильную группу, содержащую атом кислорода или атом серы в качестве гетероатома, и которая может быть замещена ₁-С₆-алкильной группой. Изобретение также относится к фунгициду для сельского хозяйства или садоводства, включающему вышеуказанные соединения в качестве активного ингредиента. 4 с.п. ф-лы, 26 табл.

Область техники Настоящее изобретение относится к новым производным пиримидинилоксиалканамидов и к содержащим их в качестве активных ингредиентов фунгицидам, применяемым в сельском хозяйстве или садоводстве.

Предшествующий уровень техники В заявке на патент Японии, первая публикация N Sho 63-132867 указывается, что фунгицидной активностью обладают производные арилоксикарбоновой кислоты. В предшествующей заявке раскрыты соединения, имеющие 2-пиримидинильную группу без заместителей в арильной группе; однако они не проявляют достаточную фунгицидную активность. Кроме того, в ней не раскрыты соединения, имеющие 4-пиримидинильную группу с заместителями.

Недавно было установлено, что общепринятые фунгициды не проявляют достаточную активность вследствие появления после повторного применения фунгицидов устойчивых грибков. Кроме этого, а также вследствие возникающих при этом проблем, связанных с охраной окружающей среды, было бы желательно обеспечить новые фунгициды, с помощью которых можно эффективно бороться с вредными грибками даже при низких концентрациях. Настоящее изобретение предусматривает новые производные пиримидинилоксиалканамидов, проявляющие превосходную фунгицидную активность.

Поэтому настоящие изобретатели синтезировали различные новые производные пиримидинилоксиалканамидов и провели интенсивные исследования, направленные на изучение их воздействия на биологическую активность грибков. В результате изобретатели обнаружили, что новые соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают широким спектром фунгицидной активности и проявляют превосходную фунгицидную активность в отношении пирикуляриоза риса и подобных заболеваний и в то же время не препятствуют необходимому росту растений.

Описание изобретения Настоящее изобретение предусматривает производные пиримидинилоксиалканамидов, представленные формулой (I) где R¹ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, С₃-С₆ циклоалкильную группу, C₁-C₄ галогеналкильную группу, C₁-C₆ алкоксигруппу, С₂-С₆ алкенилоксигруппу, C₂-C₆ алкинилоксигруппу, С₃-С₆ циклоалкилоксигруппу, C₁-C₆ алкилтиогруппу, C₁-C₆ алкилсульфинильную группу, C₁-C₆ алкилсульфонильную группу, C₂-C₆ алкенилтиогруппу, С₂-С₆ алкинилтиогруппу, С₃-С₆ циклоалкилтиогруппу, C₁-C₆ алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆ алкил)аминогруппу, атом галогена, фенильную группу (которая может быть замещена C₁-C₆ алкильной группой, C₁-C₄ галогеналкильной группой, C₁-C₆ алкоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой или атомом галогена) или феноксигруппу (которая может быть замещена C₁-C₆ алкильной группой, C₁-C₄ галогеналкильной группой, C₁-C₆ алкоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой или атомом галогена), R² представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, С₂-С₆ алкенильную группу, C₂-C₆ алкинильную группу, С₃-С₆ циклоалкильную группу, C₁-C₄ галогеналкильную группу, С₂-С₆ галогеналкенильную группу, C₁-C₆ алкоксигруппу, С₂-С₆ алкенилоксигруппу, С₂-С₆ алкинилоксигруппу, С₃-С₆ циклоалкилоксигруппу, C₁-C₄ галогеналкоксигруппу, C₁-C₆ алкилтиогруппу, С₂-С₆ алкенилтиогруппу, C₂-C₆ алкинилтиогруппу, C₁-C₆ алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆ алкил)аминогруппу, атом галогена или фенильную группу (которая может быть замещена C₁-C₆ алкильной группой, C₁-C₄ галогеналкильной группой, C₁-C₆ алкоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой или атомом галогена), R³ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, С₃-С₆ циклоалкильную группу, C₁-C₄ галогеналкильную группу, C₁-C₆ алкоксигруппу, (C₁-C₆ алкил)карбонильную группу, (C₁-C₆ алкокси)карбонильную группу, атом галогена, нитрогруппу или цианогруппу или R² и R³ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное 6-членное кольцо или ненасыщенное 5-членное или 6-членное кольцо, R⁴ представляет собой атом водорода, C₁-С₆ алкильную группу, С₃-С₆ циклоалкильную группу или C₁-C₄ галогеналкильную группу, R⁵ и R⁶ независимо представляют собой атом водорода, C₁-С₆ алкильную группу, С₂-С₆ алкенильную группу, С₃-С₆ циклоалкильную группу (которая может быть замещена атомом галогена или C₁-С₆ алкильной группой), С₃-С₆ циклоалкил C₁-С₆ алкильную группу, C₁-С₆ алкокси C₁-С₆ алкильную группу или C₁-C₄ галогеналкильную группу, либо R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 5-членную ~ 7-членную циклоалкильную группу (которая может быть замещена C₁-C₆ алкильной группой) или гетероциклильную группу (которая может быть замещена C₁-C₆ алкильной группой), Q представляет собой цианогруппу или группу формулы -COR⁷ [где R⁷ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, С₃-С₆ циклоалкильную группу (которая может быть замещена атомом галогена или C₁-C₆ алкильной группой), C₁-C₄ галогеналкильную группу, C₁-C₆ алкоксигруппу, С₂-С₆ алкенилоксигруппу, С₂-С₆ алкинилоксигруппу или С₃-С₆ циклоалкилоксигруппу] и А представляет собой атом кислорода или атом серы, а также фунгициды для сельского хозяйства или садоводства, включающие в качестве основного ингредиента производное пиримидинилоксиалканамида.

Термины, применяемые в настоящем изобретении, определены следующим образом. Так, например, в настоящем изобретении в случае выражения "C₁-С₆" группа, показанная после "C₁-C₆", имеет от 1 до 6 атомов углерода.

Применяемый в этом изобретении термин "C₁-C₆ алкильная группа" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, включающей, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 3,3-диметилбутильную группу или подобные группы.

В качестве термина "С₃-С₆ циклоалкильная группа" здесь может быть упомянута, например, циклопропильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа или подобная.

В качестве термина "С₃-С₆ циклоалкил C₁-C₆ алкильная группа" может быть упомянута, например, циклопропилметильная группа, циклопентилметильная группа, циклогексилметильная группа или подобная.

Термин "C₁-С₄ галогеналкильная группа" применяют в этом изобретении для обозначения галогензамещенной алкильной группы с прямой или разветвленной цепью, включающей, например, фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу, дифторметильную группу, дихлорметильную группу, дибромметильную группу, трифторметильную группу, хлордифторметильную группу, пентафторэтильную группу или подобную.

Термин "C₂-C₆ алкенильная группа" применяют в этом изобретении для обозначения алкенильной группы с прямой или разветвленной цепью, включающей, например, винильную группу, 1-пропенильную группу, аллильную группу, изопропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу или подобную группу.

Термин "С₂-С₆ алкинильная группа" применяют в этом изобретении для обозначения алкинильной группы с прямой или разветвленной цепью, включающей, например, этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-бутинильную группу, 4-метил-1-пентинильную группу, 3-метил-1-пентинильную группу или подобную группу.

Термин "атом галогена" применяют здесь для обозначения атома фтора, атома хлора, атома брома или атома йода.

Термин "C₁-С₆ алкоксигруппа" применяют в этом изобретении для обозначения алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, включающей, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, н-гексилоксигруппу или подобную.

Термин "С₂-С₆ алкенилоксигруппа" применяют в этом изобретении для обозначения алкенилоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, включающей, например, аллилоксигруппу, изопропенилоксигруппу, 2-бутенилоксигруппу или подобную.

Термин "C₂-С₆ алкинилоксигруппа" применяют в этом изобретении для обозначения алкинилоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, включающей, например, 2-пропинилоксигруппу, 2-бутинилоксигруппу, 3-бутинилоксигруппу или подобную.

В качестве "С₃-С₆ циклоалкилоксигруппы" в этом изобретении могут быть упомянуты, например, циклопропилоксигруппа, циклопентилоксигруппа, циклогексилоксигруппа или подобная.

Термин "C₁-C₄ галогеноксигруппа" применяют в этом изобретении для обозначения галогензамещенной алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, включающей, например, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, пентафторэтоксигруппу или подобную.

Термин "C₁-C₆ алкилтиогруппа" применяют в этом изобретении для обозначения алкилтиогруппы с прямой или разветвленной цепью, включающей, например, метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-гексилтиогруппу или подобную.

Термин "C₁-С₆ алкилсульфинильная группа" применяют в этом изобретении для обозначения алкилсульфинильной группы с прямой или разветвленной цепью, включающей, например, метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу, н-пропилсульфинильную группу, изопропилсульфинильную группу, н-бутилсульфинильную группу, изобутилсульфинильную группу, втор-бутилсульфинильную группу, трет-бутилсульфинильную группу, н-гексилсульфинильную группу или подобную.

Термин "C₁-C₆ алкилсульфонильная группа" применяют в этом изобретении для обозначения алкилсульфонильной группы с прямой или разветвленной цепью, включающей, например, метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, н-пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, н-бутилсульфонильную группу, изобутилсульфонильную группу, втор-бутилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу, н-гексилсульфонильную группу или подобную.

Термин "C₁-C₆ алкиламиногруппа" применяют в этом изобретении для обозначения алкиламиногруппы с прямой или разветвленной цепью, включающей, например, метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, н-бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, н-гексиламиногруппу или подобную.

В виде термина "ди(С₁-С₆ алкил) аминогруппа" в этом изобретении может быть упомянута, например, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, дипропиламиногруппа, дибутиламиногруппа или подобная.

Термин "(C₁-C₆ алкил)карбонильная группа" применяют в этом изобретении для обозначения алкилкарбонильной группы с прямой или разветвленной цепью, включающей, например, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу или подобную.

Термин "(C₁-C₆ алкокси)карбонильная группа" применяют в этом изобретении для обозначения алкоксикарбонильной группы с прямой или разветвленной цепью, включающей, например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, н-пентилоксикарбонильную группу, н-гексилоксикарбонильную группу или подобную.

Термин "гетероциклильная группа" применяют в этом изобретении для обозначения насыщенной циклильной группы, включающей в качестве составляющего атома, по меньшей мере, один атом кислорода или атом серы, которая включает, например, 3-оксоланильную группу, 4-оксанильную группу, 3-тиоланильную группу, 4-тианильную группу или подобную.

Соединения, представленные формулой (I), в соответствии с настоящим изобретением могут существовать благодаря присутствию в молекуле одного или нескольких асимметрических атомов углерода, в виде оптических изомеров. Настоящее изобретение относится к диастереомерам, энантиомерам и их смесям.

Предпочтительными соединениями, представленными формулой (I) в соответствии с настоящим изобретением, являются такие, в которых: R¹ представляет собой атом водорода, метильную группу, циклопропильную группу, метилтиогруппу, этилтиогруппу, аллил-тиогруппу, пропаргилтиогруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, феноксигруппу или фенильную группу, R² представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, трифторметильную группу, хлордифторметильную группу, дифторметильную группу, дихлорметильную группу, дибромметильную группу, метоксигруппу, метилтиогруппу или атом хлора, R³ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, атом хлора или атом брома, R⁴ представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу, R⁵ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу, R⁶ представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, циклопропильную группу, циклопентильную группу или дихлорметильную группу, и Q представляет собой цианогруппу, ацетильную группу, пропионильную группу, метоксикарбонильную группу или этокси-карбонильную группу.

Далее в таблицах 1-15 перечислены характерные соединения, представленные формулой (I), в соответствии с настоящим изобретением. Однако следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено такими соединениями. Номера соединений, указанные в таблицах, соответствуют номерам, приведенным в последующем описании.

В таблицах "Me" означает метальную группу, "Et" означает этильную группу, "n-Рr" означает н-пропильную группу, "i-Pr" означает изопропильную группу, "n-Bu" означает н-бутильную группу, "i-Bu" означает изобутильную группу, "s-Bu" означает втор-бутильную группу, "t-Bu" означает трет-бутильную группу и "Ph" означает фенильную группу. Следовательно, "Ph(4-C1)" означает 4-хлорфенильную группу, "Изомер А" представляет собой диастереомер А-конфигурации, "Изомер В" представляет собой диастереомер В-конфигурации и "Изомер М" представляет собой смесь диастереомера А-конфигурации и диастереомера В-конфигурации. "Изомер RA" представляет собой диастереомер А-конфигурации, где кислотная группа является оптически активной группой (R-конфигурации), "Изомер RB" представляет собой диастереомер В-конфигурации, где кислотная группа является оптически активной группой (R-конфигурации) и "Изомер RM" представляет собой смесь диастереомеров, где кислотная группа является оптически активной группой (R-конфигурации). "Изомер SА" представляет собой диастереомер А-конфигурации, где кислотная группа является оптически активной группой (S-конфигурации). "Изомер SB" представляет собой диастереомер В-конфигурации, где кислотная группа является оптически активной группой (S-конфигурации) и "Изомер SM" представляет собой смесь диастереомеров, где кислотная группа является оптически активной группой (S-конфигурации). "Диастереомер А-конфигурации" означает низкополярный диастереомер, выделенный колоночной хроматографией на силикагеле, высокоэффективной жидкостной хроматографией или подобными методами, тогда как "диастереомер В-конфигурации" означает высокополярный диастереомер, выделенный вышеупомянутыми способами.

Соединения, представленные формулой (I), могут быть синтезированы, например, в соответствии с нижеприведенными способами получения.

Способ получения 1 (см схему 1 в конце описания).

Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены посредством реакции производных пиримидинилоксиалкановой кислоты, представленных формулой (II), с аминами, представленными формулой (III), с использованием конденсирующего агента и, если необходимо, в присутствии катализатора и/или основания. Настоящую реакцию обычно осуществляют в растворителе: этим растворителем может быть любой растворитель, который не мешает протеканию реакции, например углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан, циклогексан, петролейный эфир, лигроин, бензол, толуол, ксилол и подобные растворители, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорбензол, дихлорбензол и подобные растворители, простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, тетрагидрофуран, диоксан и подобные растворители, кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизопропилкетон, метилизобутилкетон и подобные растворители, сложные эфиры, например метилацетат, этилацетат и подобные, нитрилы, например ацетонитрил, пропионитрил и подобные растворители, апротонные полярные растворители, например диметилсульфоксид, N, N-диметилформамид, сульфолан и подобные, и смеси растворителей, выбранных из вышеуказанных растворителей.

В качестве конденсирующего агента могут быть названы гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, N, N'-дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, 2-хлор-1,3-диметилимидазолийхлорид или подобные средства.

В качестве катализатора могут быть названы, например, 4-диметиламинопиридин, 1-гидроксибензотриазол, диметилформамид или подобные соединения.

Основанием может быть любой тип основания, обычно применяемого в этом типе реакции. Так, например, могут быть названы гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные, гидроксиды щелочноземельных металлов, например гидроксид кальция и подобные, карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия и подобные соединения, органические основания, например триэтиламин, триметиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, N-метилпиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0] нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен (DBU) и подобные соединения, и предпочтительно третичные амины, например триэтиламин, пиридин, N-метилпиперидин и подобные соединения.

Настоящую реакцию осуществляют при температуре в диапазоне от -50^oС до 150^oС и предпочтительно при температуре в диапазоне от 0^oС до 60^oС. Время реакции предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 30 часов.

Далее будет объяснен способ синтеза каждого исходного вещества.

Соединения, представленные формулой (II), могут быть синтезированы, например, в соответствии с нижепоказанными способами получения (см. схему 2 в конце описания).

Производные пиримидинилоксиалкановой кислоты, представленные формулой (II), могут быть получены, например, путем взаимодействия производных пиримидина, представленных формулой (IV), с производными сложных эфиров алкановых кислот, представленных формулой (VI), в присутствии основания с получением производных сложных эфиров пиримидинилоксиалкановых кислот, представленных формулой (V), и последующего гидролиза производных сложных эфиров пиримидинилоксиалкановых кислот.

В соответствии с вышеописанными реакционными схемами реакцию производных пиримидина, представленных формулой (IV), с производными сложного эфира, представленными формулой (VI), осуществляют обычно в растворителе: этим растворителем может быть любой растворитель, который не мешает протеканию реакции, например углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан, циклогексан, петролейный эфир, лигроин, бензол, толуол, ксилол и подобные растворители, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорбензол, дихлорбензол и подобные растворители, простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, тетрагидрофуран, диоксан и подобные растворители, кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизопропилкетон, метилизобутилкетон и подобные, ацетаты, например метилацетат, этилацетат и подобные, нитрилы, например ацетонитрил, пропионитрил и подобные растворители, апротонные полярные растворители, например диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, сульфолан и подобные, и смеси растворителей, выбранных из вышеуказанных растворителей.

Основанием может быть любой тип основания, обычно применяемого в этом типе реакции. Так, например, могут быть названы неорганические основания, например гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидрид натрия, гидрид калия и подобные, или органические основания, например триэтиламин, триметиламин, N,N-диметиланилин, пиридин и подобные.

Настоящую реакцию осуществляют при температуре в диапазоне от -50^oС до 150^oС и предпочтительно при температуре в диапазоне от 0^oС до 60^oС. Время реакции предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 30 часов.

Реакцию получения производных пиримидинилоксиалкановой кислоты, представленных формулой (II), посредством гидролиза производных сложных эфиров пиримидинилоксиалкановых кислот, представленных формулой (V), осуществляют обычно в растворителе: этим растворителем может быть любой растворитель, который не мешает протеканию реакции, например вода, спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и подобные, простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, тетрагидрофуран, диоксан и подобные растворители, кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизопропилкетон, метилизобутилкетон и смеси растворителей, содержащие растворители, выбранные из вышеуказанных.

Основанием может быть любой тип основания, обычно применяемого в этом типе реакции. Так, например, могут быть названы неорганические основания, например гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные основания.

Настоящую реакцию осуществляют при температуре в диапазоне от -50^oС до 150^oС и предпочтительно при температуре в диапазоне от 0^oС до 60^oС. Время реакции предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 30 часов.

Соединения, представленные формулой (IV), могут быть синтезированы, например, в соответствии с известными методами, такими как хлорирование гидроксипиримидинов с применением оксихлорида фосфора (см. Tetrahedron, Vol. 35, р. 2087, 1979; или Journal of Heterocycllc Chemistry, Vol. 20, p. 219, 1983).

Соединения, представленные формулой (III), могут быть получены, например, с применением кетонов, цианида натрия и хлорида аммония в соответствии с методом Strecker (Стрекера), который раскрыт в: Organic Syntheses, Vol. 3, р. 88, 1955; Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 9, p. 911, 1966; или в: Tetrahedron Letters, Vol. 17, p. 1455, 1977.

Способ получения 2 (см. схему 3 в конце описания).

Соединения формулы (I-1) в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены посредством реакции производных пиримидина, представленных формулой (VII), с производными алканамида, представленными формулой (VIII), в присутствии основания. Настоящую реакцию можно осуществить в растворителе: этим растворителем может быть тот же самый растворитель, который описан в способе получения 1, и который не мешает протеканию реакции.

Основанием может быть любой тип основания, обычно применяемого в этом типе реакции. Так, например, могут быть названы неорганические основания, например гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидрид натрия, гидрид калия и подобные, или органические основания, например триэтиламин, триметиламин, N,N-диметиланилин, пиридин и подобные.

Настоящую реакцию осуществляют при температуре в диапазоне от -50^oС до 150^oС и предпочтительно при температуре в диапазоне от 0^oС до 60^oС. Время реакции предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 30 часов.

Участвующие в настоящей реакции соединения, представленные формулой (VII), могут быть получены, например, в соответствии с реакцией производных пиримидина, представленных формулой (IV), с тиомочевиной.

Кроме того, соединения, представленные формулой (VIII), могут быть получены, например, в соответствии с реакцией галогенированных алканоилгалогенидов с производными аминов, представленными формулой (III).

Способ получения 3 (см. схему 4 в конце описания).

Соединения формулы (I-2) в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены посредством реакции производных пиримидина, представленных формулой (IV), с производными алканамида, представленными формулой (IX), в присутствии основания. Настоящую реакцию можно осуществить в растворителе: этим растворителем может быть тот же самый растворитель, который описан в способе получения 1 и который не мешает протеканию реакции.

В качестве основания можно использовать то же самое основание, которое было описано в способе получения 2.

Настоящую реакцию осуществляют при температуре в диапазоне от -50^oС до 150^oС и предпочтительно при температуре в диапазоне от 0^oС до 60^oС. Время реакции предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 30 часов.

Участвующие в настоящей реакции соединения, представленные формулой (IX), могут быть получены, например, деацилированием производных ацетоксиалканамидов, полученных посредством реакции галогенированных производных алканамидов, представленных формулой (VIII), с ацетатом натрия.

Лучшие варианты осуществления изобретения В последующем описании изобретения приводятся примеры получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Пример получения 1 Синтез 2-(5-хлор-6-этилпиримидин-4-илокси)-N-(1-циано-1,2-диметилпропил)ацетамида (соединение А-7) К раствору, содержащему 2-(5-хлор-6-этилпиримидин-4-илокси)уксусную кислоту (1,0 г), растворенную в метиленхлориде (50 мл), при комнатной температуре добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и смесь перемешивают в течение 10 минут. Затем к смеси добавляют 2-амино-2,3-диметилбутиронитрил (0,5 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. После завершения реакции к полученной смеси добавляют воду и слой метиленхлорида промывают водой и после этого сушат над безводным сульфатом магния. При пониженном давлении удаляют метиленхлорид. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, при этом получают 0,8 г целевого соединения, имеющего показатель преломления, равный 1,5166 (20^oС).

Ссылочный пример 1-а Синтез этил 2-(5-хлор-6-этилпиримидин-4-илокси)ацетата 60% гидрид натрия (0,5 г) промывают гексаном и затем суспендируют в тетрагидрофуране (50 мл). К суспензии, находящейся в бане, охлажденной льдом, по каплям добавляют этилгликолят (1,2 г) и затем смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. После этого к ней по каплям добавляют 4,5-дихлор-6-этилпиримидин (2,0 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционной жидкости добавляют воду. Органический слой экстрагируют этилацетатом и затем сушат над безводным сульфатом магния. При пониженном давлении удаляют этилацетат. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, при этом получают 2,6 г целевого продукта в виде масла.

Ссылочный пример 1-b Синтез 2-(5-хлор-6-этилпиримидин-4-илокси)уксусной кислоты (Промежуточное соединение 2) В этаноле (50 мл) растворяют этил 2-(5-хлор-6-этилпиримидин-4-илокси)ацетат (2,6 г). К нему по каплям добавляют раствор, содержащий гидроксид натрия (0,7 г) и затем смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной жидкости добавляют воду и затем подкисляют лимонной кислотой. Органический слой экстрагируют этилацетатом и после этого сушат над безводным сульфатом магния. При пониженном давлении удаляют этилацетат. Полученные кристаллы промывают гексаном, при этом получают 1,4 г целевого продукта, имеющего температуру плавления от 158^oС до 159^oС.

В таблице 16 показаны физические свойства пиримидинилоксиалкановых кислот, которые являются промежуточными соединениями соединений в соответствии с настоящим изобретением, которые получают способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-а и ссылочном примере 1-b.

Пример получения 2 Синтез метил 2-(1-(5-хлор-6-трифторметилпиримидин-4-илокси)этилкарбониламино)-2,3-диметилбутирата (Соединение А-93) К раствору, содержащему 2-(5-хлор-6-трифторметилпиримидин-4-илокси) пропионовую кислоту (1,4 г), растворенную в метиленхлориде (20 мл), при комнатной температуре добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,1 г) и смесь перемешивают в течение 10 минут. После этого к смеси добавляют метил 2-амино-2,3-диметилбутират (0,8 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. После завершения реакции к полученной смеси добавляют воду и слой метиленхлорида промывают водой, после чего сушат над безводным сульфатом магния. При пониженном давлении удаляют метиленхлорид. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, при этом получают 1,3 г целевого соединения, имеющего температуру плавления от 85^oС до 86^oС.

Ссылочный пример 2-а Синтез этил 2-(5-хлор-6-трифторметилпиримидин-4-илокси)пропионата 60% гидрид натрия (0,6 г) промывают гексаном и затем суспендируют в тетрагидрофуране (50 мл). К суспензии, находящейся в бане, охлажденной льдом, по каплям добавляют этиллактат (2,0 г) и затем смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. После этого к смеси, находящейся в бане, охлажденной льдом, по каплям добавляют 4,5-дихлор-6-трифторметилпиримидин (3,1 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционной жидкости добавляют воду. Органический слой экстрагируют этилацетатом и затем сушат над безводным сульфатом магния. При пониженном давлении удаляют этилацетат. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, при этом получают 3,5 г целевого продукта в виде масла.

Ссылочный пример 2-b Синтез 2-(5-хлор-6-трифторметилпиримидин-4-илокси)пропионовой кислоты (Промежуточное соединение 6) В 1,4-диоксане (20 мл) растворяют этил 2-(5-хлор-6-трифторметилпиримидин-4-илокси)пропионат (3,5 г). В баню, охлажденную льдом, добавляют раствор, содержащий гидроксид натрия (0,8 г), растворенный в воде (10 мл), и затем смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной жидкости добавляют воду. Затем реакционную жидкость подкисляют лимонной кислотой. Органический слой экстрагируют этилацетатом и затем сушат над безводным сульфатом магния. При пониженном давлении удаляют этилацетат. Полученные кристаллы промывают гексаном, при этом получают 2,3 г целевого продукта, имеющего температуру плавления от 112^oС до 113^oС.

Пример получения 3 Синтез 2-(5-хлор-6-трифторметилпиримидин-4-илокси)-N-(1-цианоциклопентил)пропионамида (Соединение А-80) К раствору, содержащему 2-(5-хлор-6-трифторметилпиримидин-4-илокси)пропионовую кислоту (1,0 г), растворенную в хлороформе (30 мл), при комнатной температуре добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,1 г) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем к смеси добавляют 1-амино-циклопентанкарбонитрил (0,4 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 часов при комнатной температуре. После завершения реакции к полученной смеси добавляют воду и слой хлороформа промывают водой, после чего сушат над безводным сульфатом магния. При пониженном давление удаляют хлороформ. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, при этом получают 0,6 г целевого соединения, имеющего температуру плавления от 172^oС до 174^oС.

Пример получения 4 Синтез 2-(5-хлор-2-метил-6-трифторметилпиримидин-4-илокси)-N-(1-циано-1,2,2-триметилпропил)пропионамида (Соединения А-151 и А-152) К раствору, содержащему 2-(5-хлор-2-метил-6-трифторметилпиримидин-4-илокси)пропионовую кислоту (1/0 г), растворенную в тетрагидрофуране (30 мл), при комнатной температуре добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,8 г) и смесь перемешивают в течение 30 минут. После этого к смеси добавляют 2-амино-2,3,3-триметилбутиронитрил (0,5 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 часов при комнатной температуре. После завершения реакции к полученной смеси добавляют воду, этилацетатом экстрагируют органический слой и затем сушат над безводным сульфатом магния. При пониженном давлении удаляют этилацетат. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, при этом получают 0,3 г диастереомера А-конфигурации, имеющего температуру плавления от 133^oС до 134^oС, и 0,2 г диастереомера В-конфигурации, имеющего температуру плавления от 137^oС до 139^oС.

Пример получения 5 Синтез 2-(5-хлор-6-изопропилпиримидин-4-илтио)-N-(1-циано-1,2-диметилпропил)пропионамида (Соединение В-17) 60% гидрид натрия (0,1 г) промывают гексаном и затем суспендируют в диметилформамиде (20 мл). К суспензии по каплям добавляют 5-хлор-6-изопропил-4-меркаптопиримидин (0,2 г) и затем смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. После этого к ней по каплям добавляют N-(1-циано-1,2-диметилпропил)-2-бромпропионамид (0,3 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционной жидкости добавляют воду. Органический слой экстрагируют этилацетатом и затем сушат над безводным сульфатом магния. При пониженном давлении удаляют этилацетат. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, при этом получают 0,3 г целевого продукта, имеющего температуру плавления от 73^oС до 75^oС.

Пример получения 6 Синтез 2-(2-аллилтио-6-трифторметилпиримидин-4-илокси)-N-(1-циано-1,2-диметилпропил)пропионамида (Соединение А-251) В тетрагидрофуране (30 мл) растворяют N-(1-циано-1,2-диметилпропил)-2-гидроксипропионамид (1,0 г). К раствору добавляют 60% гидрид натрия (0,2 г) и затем смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. После этого к смеси добавляют 2-аллилтио-4-хлор-6-трифторметилпиримидин (0,7 г) и затем реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов при