Производные бензамидина, способ их получения и фармацевтическая композиция

Производные бензамидина, способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются производные бензамидина общей формулы I, где R¹ обозначает -С(= NH)-NH₂, который может быть однократно замещен группой -СОА или -СООА, R² обозначает Н или А, R³ обозначает А, циклоалкил, -[С(R⁶)₂]_nAr, [С(R⁶)₂] _n-О-Ar, -[С(R⁶)₂] _n Het или -С(R⁶)₂-Ar, R⁶ обозначает Н, Х отсутствует или обозначает -СО-, -С(R⁶)₂-, -С(R⁶)₂ -С(R⁶)₂-, -С(R⁶)₂-СО-, -С(R⁶)₂ -С(R⁶)₂-СО- или NR⁶СО-, Y обозначает -С(R⁶)₂-, -SO₂-, -СО-, -СОО- или -СОNR⁶-, А обозначает алкил с 1-20 С-атомами, где одна либо две СН₂-группы могут быть заменены на О- или S-атомы либо на CR⁶=CR⁶-группы и/или 1-7 Н-атомов могут быть заменены на F, Ar обозначает незамещенный либо одно-, дву- или трехкратно замещенный группой А, фенилом, OR⁶, N(R⁶)₂, Hal, NHCOA или COOR⁶ фенил или нафтил, Het обозначает 2-тиенил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил, камфор-10-ил, 5-(1-метил-5-трифторметил-3-пиразолил)-2-тиенил, 5-бензамидометил-2-тиенил, 1,3-диметил-5-хлор-4-пиразолил, 3,5-диметил-4-изоксазолил, 3-метокси-4-метоксикарбонил-2-тиенил, пиридил, бензо-[b]тиофен-2-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, дибензофуран-2-ил, Hal обозначает F, Cl, Br или J, n означает 0, 1 или 2, способ их получения и фармацевтическая композиция. Описываемые соединения являются ингибиторами коагуляционного фактора Х_а и могут применяться для профилактики и терапии тромбоэмболических заболеваний. 3 с. и 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к соединениям формулы I в которой R¹ обозначает -C(=NH)-NH₂, который может быть однократно замещен группой -СОА, -CO-[C(R⁶)₂]_n-Ar, -COOA, -ОН или обычной аминозащитной группой R² обозначает Н, A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO₂A, NHSО₂Ar, COOR⁶, СОN(R⁶)₂, CONHAr, COR⁶, COAr, S(O)_nA или S(О)_nAr, R³ обозначает А, циклоалкил, - [C(R⁶)₂]_nAr, - [C(R⁶)₂]_n-O-Ar, -[C(R⁶)₂] _nHet или -C(R⁶)₂=C(R⁶)₂-Ar, R⁶ обозначает Н, А или бензил, X отсутствует или обозначает -СО-, -C(R⁶)₂-, -C(R⁶)₂-C(R⁶)₂-, -C(R⁶)₂-CO-, -C(R⁶)₂-C(R⁶)₂-CO-, -C(R⁶)= C(R⁶)-CO-, NR⁶СO-, -N{[CR⁶)₂]_n-COOR⁶} -CO- или -C(COOR⁶)R⁶-C(R⁶)₂-CO-, Y обозначает -C(R⁶)₂-, -SO₂-, -СО-, -СОО- или -CONR⁶-, А обозначает алкил с 1-20 С-атомами, где одна либо две СН₂-группы могут быть заменены на О- или S-атомы либо на -CR⁶=CR⁶-группы и/или 1-7 Н-атомов могут быть заменены на F, Аr обозначает незамещенный либо одно-, дву- или трехкратно замещенный группой А, Аr', OR⁶, N(R⁶)₂, NО₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSО₂Ar', COOR⁶, CON(R⁶)₂, CONHAr', COR⁶, COAr', S(О)_nA или S(О)_nAr фенил или нафтил, Аr' обозначает незамещенный либо одно-, дву- или трехкратно замещенный группой A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, СОN(R⁶)₂, COR⁶ или S(0)_nA фенил или нафтил, Het обозначает одно- или двухядерную незамещенную либо одно- или многократно замещенную группой Hal, A, Ar', COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NO₂, Ar-CONH-CH₂ и/или карбонильным кислородом насыщенную либо ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один, два, три или четыре идентичных либо разных гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, Hal обозначает F, C1, Вr или J, n обозначает 0, 1 или 2, а также к их солям.

Объектом изобретения являются также оптически активные формы, рацематы, диастереомеры, равно как и гидраты и сольваты указанных соединений.

В основу изобретения была положена задача получить соединения с ценными свойствами и прежде всего такие соединения, которые можно было бы применять для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Как было установлено, соединения формулы I и их соли наряду с хорошей совместимостью обладают очень ценными фармакологическими свойствами, прежде всего они проявляют ингибирующие фактор Ха свойства, благодаря чему их можно применять для борьбы и предупреждения тромбоэмболических заболеваний, таких как тромбоз, инфаркт миокарда, артериосклероз, воспаления, апоплексия, стенокардия (Angina pectoris), рестеноз после ангиопластики и перемежающаяся хромота (Claudicatio intermittens).

Ароматические производные амидина с антитромбозным действием известны, например, из заявки ЕР 0540051 В1. Циклические гуанидины, используемые при лечении тромбоэмболических заболеваний, описаны, например, в международной заявке WO 97/08165. Ароматические гетероциклы с ингибирующей активностью по отношению к фактору Ха известны, например, из международной заявки WO 96/10022.

Антитромбозный и антикоагуляционный эффект соединений по изобретению объясняется ингибирующим действием по отношению к активированной протеазе в системе свертывания крови, известной под названием фактор Ха. Фактор Ха представляет собой одну из протеаз, вовлеченных в комплексный процесс свертывания крови. Фактор Ха катализует превращение протромбина в тромбин, который в свою очередь способствует образованию тромбов. Активация тромбина, следовательно, может привести к появлению тромбоэмболии. Ингибирование фактора Ха может тем самым препятствовать образованию тромбина. Предлагаемые в изобретении соединения формулы I, a также их соли благодаря ингибированию фактора Ха оказывают эффективное воздействие на процесс свертывания крови и подавляют таким образом образование тромбов.

Для определения эффективности ингибирования фактора Ха соединениями по изобретению и выявления антикоагуляционной и антитромбозной активности могут использоваться обычные in vitro- или in vivo-методы. Один из подобных методов описывается, например, J. Hauptmann и др. в Thrombosis and Haemostasis 63, стр. 220-223 (1990). Определять эффективность ингибирования фактора Ха можно, например, по методу Т. Наrа и др., описанному в Thromb. Haemostas. 71, стр. 314-319 (1994).

Соединения формулы I могут применяться в качестве активных веществ в лекарственных средствах, предназначенных для использования в медицине и ветеринарии, прежде всего для борьбы и предупреждения тромбоэмболических заболеваний, таких как тромбоз, инфаркт миокарда, артериосклероз, воспаления, апоплексия, стенокардия, рестеноз после ангиопластики и перемежающаяся хромота.

Объектом изобретения в соответствии с этим являются соединения формулы I и их соли, а также способ получения соединений формулы I согласно пункту 1 и их солей, который отличается тем, что а) их высвобождают из одного из их функциональных производных за счет обработки агентом сольволиза или гидрогенолиза, при этом 1) амидиновую группу высвобождают путем гидрогенолиза из ее оксадиазольного производного, 2) обычную аминозащитную группу путем обработки агентом сольволиза или гидрогенолиза заменяют на водород либо высвобождают аминогруппу, защищенную обычной защитной группой, или б) что для получения соединений формулы I, в которой R¹ представляет собой Х обозначает -СО- или -C(R⁶)₂-СО-, а R², R³ и Y имеют значения, указанные в пункте 1 формулы, подвергают взаимодействию соединение формулы II в которой R³ и Y имеют значения, указанные в пункте 1 формулы, и соединение формулы III в которой R¹ представляет собой Х обозначает -СО- или -C(R⁶)₂-CO-, R² имеет значения, указанные в пункте 1 формулы, a L обозначает Cl, Br, J или свободную либо реакционноспособно функционально модифицированную ОН-группу, или в) что для получения соединений формулы I, в которой R¹ представляет собой Y обозначает -SO₂-, -СО-, -СОО- или -C(R⁶)₂-, а R² и Х имеют значения, указанные в пункте 1 формулы, подвергают взаимодействию соединение формулы IV L-Y-R³, IV в которой Y обозначает -SO₂-, -CO-, -СОО- или -C(R⁶)₂-, R³ имеет значения, указанные в пункте 1 формулы, а L обозначает Cl, Br, J или свободную либо реакционноспособно функционально модифицированную ОН-группу, и соединение формулы V в которой R¹ представляет собой а R² и Х имеют значения, указанные в пункте 1 формулы, или г) что для получения соединений формулы I, в которой R¹ представляет собой Y обозначает -CONH-, а R² и Х имеют значения, указанные в пункте 1 формулы, подвергают взаимодействию соединение формулы VI R³-N=C=О VI в которой R³ имеет значения, указанные в пункте 1 формулы, и соединение формулы V в которой R¹ представляет собой а R² и Х имеют значения, указанные в пункте 1 формулы, или д) что для получения соединений формулы I, в которой R¹ обозначает -C(= NH)-NH₂, циановую группу превращают в амидиновую группу и/или е) что в соединении формулы I один либо несколько остатков ¹, R² и/или R³ превращают в другой, соответственно в несколько других остатков R¹, R² и/или R³, например, 1) гидролизуя сложноэфирную группу до карбоксильной группы, 2) восстанавливая нитрогруппу, 3) ацилируя аминогруппу, и/или ж) основание либо кислоту формулы I переводят в одну из их солей.

Для всех остатков, неоднократно присутствующих в соединениях, как, например R⁶, справедливо то, что их значения не зависят друг от друга.

Выше и в последующем остатки, соответственно радикалы L, X, Y, R¹, R² и R³ имеют, если не указано иное, значения, указанные при расшифровке формул I-VI.

В вышеприведенных формулах А обозначает алкил и имеет 1-20, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомов. Предпочтительными значениями А являются метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил либо трет-бутил, а также пентил, 1-, 2- либо 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- либо 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3-либо 4-метилфенил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- либо 3,3-диметилбутил, 1-либо 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- либо 1,2,2-триметилпропил, гептил, октил, нонил или децил. Кроме того, алкил обозначает, например, трифторметил, пентафторэтил, аллил или кротил.

Циклоалкил обозначает предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Прежде всего циклоалкил обозначает остаток бициклического терпена, как, например, 3-ментил, и наиболее предпочтительно камфор-10-ильный остаток.

COR⁶ представляет собой ацил и обозначает предпочтительно формил, ацетил, пропионил, а также бутирил, пентаноил или гексаноил.

Hal обозначает предпочтительно F, C1, Вr, а также J.

R² обозначает предпочтительно Н, фтор, хлор, бром, иод, гидрокси-, метокси-, этокси-, пропокси-, нитро-, амино-, метиламино-, диметиламино-, этиламино-, диэтиламино-, ацетамидо-, сульфонамидо-, метилсульфонамидо-, фенилсульфонамидо-, метилтио-, этилтиогруппу, метилсульфинил, этилсульфинил, метилсульфонил, этилсульфонил, фенилсульфинил, фенилсульфонил, циан, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, а также ацил или бензоил.

R³ обозначает предпочтительно, например, А, циклоалкил, Аr, СН₂Аr, СН₂ОАr, СH₂СH₂Аr, СH₂Het, CH₂CH₂Het или СН=СН-Аr.

R⁶ обозначает Н, А или бензил, но особенно предпочтительно Н.

Х отсутствует или предпочтительно обозначает, например, -СО-, -СН₂-, -CH₂-CH₂-, -СН₂-СО-, -СН₂-СН₂-СО-, -СН=СН-СО-, NR⁶O-, -N{[CH₂]_n-COOR⁶}-CO- или -СH(СООR⁶)-СH₂-СО-.

Y обозначает предпочтительно, например, -SO₂- или -СО-, а также -COO-, -CONH- или -СН₂-.

Аr обозначает предпочтительно незамещенный фенил или нафтил, а также предпочтительно, например, одно-, дву- либо тризамещенный группой А, фтором, хлором, бромом, иодом, гидрокси-, метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, пентилокси-, гексилокси-, бензилокси-, фенетилокси-, метилтио-, этилтиогруппой, метилсульфинилом, этилсульфинилом, метилсульфонилом, этилсульфонилом, фенилсульфинилом, фенилсульфонилом, нитро-, амино-, метиламино-, этиламино-, диметиламино-, диэтиламино-, формамидо-, ацетамидо-, пропиониламино-, бутириламино-, метилсульфонамидо-, этилсульфонамидо-, пропилсульфонамидо-, бутилсульфонамидо-, фенилсульфонамидо-, (4-метилфенил)сульфонамидо-, карбоксиметокси-, карбоксиэтокси-, метоксикарбонилметокси-, метоксикарбонилэтокси-, гидроксиметокси-, гидроксиэтокси-, метоксиэтокси-, карбоксигруппой, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, цианом, фениламинокарбонилом, ацилом либо бензоилом фенил или нафтил, а также бифенил.

С учетом этого Аr обозначает предпочтительно, например, о-, м- либо п-толил, о-, м- либо п-этилфенил, о-, м- либо п-пропилфенил, о-, м- либо п-изопропилфенил, о-, м- либо п-трет-бутилфенил, о-, м- либо п-гидроксифенил, о-, м- либо п-нитрофенил, о-, м- либо п-аминофенил, о-, м- либо п-(N-метиламино)фенил, о-, м- либо п-ацетамидофенил, о-, м- либо п-метоксифенил, о-, м- либо п-этоксифенил, о-, м- либо п-карбоксифенил, о-, м- либо п-метоксикарбонилфенил, о-, м- либо п-(N,N-диметиламино)фенил, о-, м- либо п-(N-этиламино)фенил, о-, м- либо п-(N,N-диэтиламино)фенил, о-, м- либо п-ацетилфенил, о-, м- либо п-формилфенил, о-, м- либо п-фторфенил, о-, м- либо п-бромфенил, о-, м- либо п-хлорфенил, о-, м- либо п-метилсульфонилфенил, о-, м- либо п-(фенилсульфонамидо)фенил, (метилсульфонамидо) фенил, о-, м- либо п-метилтиофенил, а также предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дибромфенил, 2,4- либо 2,5-динитрофенил, 2,5- либо 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- либо 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-N, N-диметиламино- либо 3-нитро-4-N,N-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- либо 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-иодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.

Наиболее предпочтительно Аr обозначает незамещенный фенил или нафтил и, кроме того, предпочтительно, например, одно-, дву- либо тризамещенный группой А, хлором, метоксигруппой, аминогруппой, диметиламиногруппой фенил или нафтил, а также бифенил.

Аr' обозначает прежде всего фенил или нафтил, предпочтительны далее и такие значения, как, например о-, м- либо п-толил, о-, м- либо этилфенил, о-, м- либо п-пропилфенил, о-, м- либо п-изопропилфенил, о-, м- либо п-трет-бутилфенил, о-, м- либо п-гидроксифенил, о-, м- либо п-нитрофенил, о-, м- либо п-аминофенил, о-, м- либо п-(N-метиламино) фенил, о-, м- либо п-ацетамидофенил, о-, м- либо п-метоксифенил, о-, м- либо п-этоксифенил, о-, м- либо п-карбоксифенил, о-, м- либо п-метоксикарбонилфенил, о-, м- либо п-(N, N-диметиламино)фенил, о-, м- либо п-(N-этиламино)фенил, о-, м- либо п-(N, N-диэтиламино) фенил, о-, м- либо п-ацетилфенил, о-, м- либо п-формилфенил, о-, м- либо п-фторфенил, о-, м- либо п-бромфенил, о-, м- либо п-хлорфенил или о-, м, либо п-метилсульфонилфенил.

Het представляет собой предпочтительно 2- либо 3-фурил, 2- либо 3-тиенил, 1-, 2- либо 3-пирролил, 1-, 2-, 4- либо 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- либо 5-пиразолил, 2-, 4- либо 5-оксазолил, 3-, 4- либо 5-изоксазолил, 2-, 4- либо 5-тиазолил, 3-, 4- либо 5-изотиазолил, 2-, 3- либо 4-пиридил, 2-, 4-, 5- либо 6-пиримидинил, а также предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- либо -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- либо -5-ил, 1- либо 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- либо -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- либо -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- либо -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- либо -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- либо -5-ил, 3- либо 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-индолил, 4- либо 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- либо 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, либо 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, либо 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- либо 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хиназолинил, 5- либо 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- либо 8-2Н-бензо[1,4]оксазинил, далее предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- либо 5-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил или дибензофуранил.

Гетероциклические остатки могут быть также частично либо полностью гидрированы.

Het, следовательно, может также обозначать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- либо -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- либо -5-фурил, тетрагидро-2- либо -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- либо -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- либо -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- либо -5-пирролил, 1-, 2- либо 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- либо -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- либо -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- либо -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- либо -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- либо -6-пиридил, 1-, 2-, 3- либо 4-пиперидинил, 2-, 3- либо 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- либо -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- либо -5-ил, гексагидро-1-, -3- либо -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- либо -5-пиримидинил, 1-, 2- либо 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- либо -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- либо -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- либо 8-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил, далее предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси) фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- либо -6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или же 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- либо -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил либо 2,3-дигидро-2-оксофуранил.

Het является незамещенным либо одно- или многократно замещен группами Hal, A, Ar', COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NO², Ar-CONH-CH₂. Под понятием "многократно замещен" имеется в виду дву-, трех-, четырех- либо пятикратное замещение.

Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут быть представлены в различных стереоизомерных формах. Формула I включает все эти формы.

В соответствии с этим объектом изобретения являются прежде всего такие соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из названных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими субформулами Ia-If, которые подпадают под формулу I и в которых не расшифрованные более подробно остатки имеют значения, указанные в формуле I, но при этом: в Ia R¹ обозначает -C(= NH)-NH₂, который также может быть однократно замещен группой -СОА, -CO-[C(R⁶)₂]n-Ar, -COOA-, -ОН либо обычной аминозащитной группой, или представляет собой R² обозначает Н, A, OR⁶, N(R⁶)₂, NО₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO₂A, NHSО₂Ar, COOR⁶, CON(R⁶)₂, CONHAr, COR⁶, COAr, S(О)_nА или S(О)_nАr, R³ обозначает А, циклоалкил, Аr, -СН₂Аr, -СН₂ОАr, -СН₂СН₂Аr, -СН₂Неt, -СН₂СН₂Неt или -СН=СН-Аr, R⁶ обозначает Н или А, Х отсутствует или обозначает -СО-, -СН₂-СО-, -СН₂-СН₂-СО-, -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-СО-, -NHCO-, -N(СН₂-СООR⁶)-СО- или -СН(СООR⁶)-СН₂-СО-, Y обозначает -SO₂-, -CO-, -COO-, -CO-NH- или -СН₂-, А обозначает алкил с 1-20 С-атомами, где одна либо две СН₂-группы могут быть заменены на О- или S-атомы либо на -CR⁶=CR⁶-группы и/или 1-7 Н-атомов могут быть заменены на F, Аr обозначает незамещенный либо одно-, дву- или трехкратно замещенный группой А, Аr', OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSО₂A, NHSO₂Ar', COOR⁶, CON(R⁶)₂, CONHAr', COR⁶, COAr', S(О)_nA либо S(О)_nAr фенил или нафтил, Аr' обозначает незамещенный либо одно-, дву- или трехкратно замещенный группой A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, СОN(R⁶)₂, COR⁶ либо S(О)_nA фенил или нафтил, Het обозначает одно- или двухядерную незамещенную либо одно- или многократно замещенную группой Hal, А, Аr', COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NO₂, Ar-CONH-CH₂ и/или карбонильным кислородом насыщенную либо ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один, два, три или четыре идентичных либо разных гетероатома, таких как азот, кислород или сера, Hal обозначает F, C1, Вr или J и n обозначает 0, 1 или 2; в Ib R¹ обозначает -C(=NH)-NH₂, который также может быть однократно замещен группой -СОА, -CO-[C(R⁶)₂]_n-Ar, -COOA-, -ОН либо обычной аминозащитной группой, или представляет собой R² обозначает Н, R³ обозначает А, циклоалкил, Аr, -СН₂Аr, -СН₂ОАr, -СН₂СН₂Аr, -CH₂Het, -CH₂CH₂Het или -СН=СН-Аr, R⁶ обозначает Н или А, Х отсутствует или обозначает -СО-, -СН₂-СО-, -СН₂-СН₂-СО-, -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-СО-, -NHCO-, -N(CН₂-СООR⁶)-СО- или -СН(СООR⁶)-СН₂-СО-, Y обозначает -SО₂-, -СО-, -COO-, -CO-NH- или -СН₂-, А обозначает алкил с 1-20 С-атомами, где одна либо две СН₂-группы могут быть заменены на О- или S-атомы либо на -СR⁶=CR⁶-группы и/или 1-7 Н-атомов могут быть заменены на F, Аr обозначает незамещенный либо одно-, дву- или трехкратно замещенный группой А, Аr', OR⁶, NH₂, NО₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSO₂Ar', COOR⁶, СОN(R⁶)₂, CONHAr', COR⁶, COAr', S(О)_nA либо S(О)_nAr фенил или нафтил, Аr' обозначает незамещенный либо одно-, дву- или трехкратно замещенный группой A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, CON(R⁶)₂, COR⁶ либо S(О)_nА фенил или нафтил, Het обозначает одно- или двухядерную незамещенную либо одно- или многократно замещенную группой Hal, A, Ar', COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NO₂, Ar-CONH-CH₂ и/или карбонильным кислородом насыщенную либо ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один, два, три или четыре идентичных либо разных гетероатома, таких как азот, кислород или сера, Hal обозначает F, C1, Вr или J и n обозначает 0, 1 или 2; в Ic R¹ обозначает -C(=NH)-NH₂, который также может быть однократно замещен группой -СОА, -CO-[C(R⁶)₂]_n-Ar, -COOA-, -ОН либо обычной аминозащитной группой, или представляет собой R² обозначает Н, R³ обозначает А, циклоалкил, Аr, -СН₂Аr, -СН₂ОАr, -СН₂СН₂Аr, -CH₂Het, -СН₂СH₂Неt или -СН=СН-Аr, R⁶ обозначает Н или А, Х отсутствует или обозначает -СО-, -СН₂-СО-, -СН₂-СН₂-СО-, -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-СО-, -NHCO-, -N(CH₂-COOR⁶)-СО- или -СН(СООR⁶)-СН₂-СО-, Y обозначает -SO₂-, -CO-, -COO-, -CO-NH- или -СН₂-, А обозначает алкил с 1-20 С-атомами, где одна либо две СН₂-группы могут быть заменены на О- или S-атомы либо на -CR⁶=CR⁶-группы и/или 1-7 Н-атомов могут быть заменены на F, Аr обозначает незамещенный либо одно-, дву- или трехкратно замещенный группой А, Аr', OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSО₂A, NHSО₂Ar', COOR⁶, СОN(R⁶)₂, CONHAr', COR⁶, COAr', S(О)_nA либо S(О)_nAr фенил или нафтил, Аr' обозначает незамещенный либо одно-, дву- или трехкратно замещенный группой A, OR⁶, N(R⁶)₂, NО₂, CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, CON(R⁶)₂, COR⁶ либо S(O)_nA фенил или нафтил, Het обозначает одно- или двухядерную незамещенную либо одно- или многократно замещенную группой Hal, A, Ar', COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NО₂, Ar-CONH-CH₂ и/или карбонильным кислородом гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей тиофен, тетрагидрохинолин, хроман, пиразол, изоксазол, пиридин, бензодиоксол или бензотиофен, Hal обозначает F, Cl, Вr или J и n обозначает 0, 1 или 2; в Id R¹ обозначает -C(=NH)-NH₂, который также может быть однократно замещен группой -СОА, -CO-[C(R⁶)₂]_n-Ar, -COOA-, -ОН либо обычной аминозащитной группой, или представляет собой R² обозначает Н, R³ обозначает А, циклоалкил, Аr, -СН₂Аr, -СН₂ОАr, -СН₂СН₂Аr, -СН₂Неt, -СH₂СH₂Неt или -СН=СН-Аr, R⁶ обозначает Н или А, Х отсутствует или обозначает -СО-, -СН₂-СО-, -СН₂-СН₂-СО-, -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-СО-, -NHCO-, -N(CH₂-COOR⁶)-СО- или -СH(СООR⁶)-СН₂-СО-, Y обозначает -SО₂-, -СО-, -CO-NH- или -СН₂-, А обозначает алкил с 1-20 С-атомами, где одна либо две СН₂-группы могут быть заменены на О- или S-атомы либо на -CR⁶=CR⁶-группы и/или 1-7 Н-атомов могут быть заменены на F, Аr обозначает незамещенный либо одно-, дву- или трехкратно замещенный группой А, Аr', OR⁶, N(R⁶)₂, NО₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NНSО₂Аr', COOR⁶, CON(R⁶)₂, CONHAr', COR⁶, COAr', S(О)_nA либо S(О)_nAr фенил или нафтил, Аr' обозначает фенил, Het обозначает одно- или двухядерную незамещенную либо одно- или многократно замещенную группой Hal, А, Аr', COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NO₂, Ar-CONH-CH₂ и/или карбонильным кислородом гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей тиофен, тетрагидрохинолин, хроман, пиразол, изоксазол, пиридин, бензодиоксол, бензотиофен или дибензофуран, Hal обозначает F, C1, Вr или J и n обозначает 0, 1 или 2; в Ie R¹ обозначает -C(=NH)-NH₂, который также может быть однократно замещен группой -СОА, -СО-[C(R⁶)₂]_n-Ar, -COOA-, -ОН либо обычной аминозащитной группой, или представляет собой R² обозначает Н, R³ обозначает А, циклоалкил, Аr, -СН²Аr, -СН₂ОАr, -СН₂СН₂Аr, -CH₂Het, -CH₂CH₂Het или -СН=СН-Аr, R⁶ обозначает Н или А, Х отсутствует или обозначает -СО-, -СН₂-СО-, -СН₂-СН₂-СО-, -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -NHCO-, -N(СН₂-СООR⁶)-СО- или -CH(COOR⁶) -CH₂-CO-, Y обозначает -SO₂-, -CO- или -СН₂-, А обозначает алкил с 1-20 С-атомами, где одна либо две СН₂-группы могут быть заменены на О- или S-атомы либо на -CR⁶=CR⁶-группы и/или 1-7 Н-атомов могут быть заменены на F, Аr обозначает незамещенный либо одно-, дву- или трехкратно замещенный группой А, Аr', OR⁶, N(R⁶)₂, NО₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSО₂A, NНSО₂Аr', COOR⁶, СОN(R⁶)₂, CONHAr', COR⁶, COAr', S(О)_nA либо S(О)_nAr фенил или нафтил, Аr' обозначает фенил, Het обозначает одно- или двухядерную незамещенную либо одно- или многократно замещенную группой Hal, A, Ar', COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NO₂, Ar-CONH-CH₂ и/или карбонильным кислородом гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей тиофен, тетрагидрохинолин, хроман, пиразол, изоксазол, пиридин, бензодиоксол, бензотиофен или дибензофуран, Hal обозначает F, C1, Вr или J и n обозначает 0, 1 или 2; в If R¹ обозначает -C(=NH)-NH₂, который также может быть однократно замещен группой -СООА-, или представляет собой R² обозначает Н, R³ обозначает А, циклоалкил, Аr, -СН₂Аr, -СН₂ОАr, -СН₂СН₂Аr, -СН₂Неt, -СН₂СН₂Неt или -СН=СН-Аr, R⁶ обозначает Н или А, Х отсутствует или обозначает -СО-, -СН₂-СО-, -СН₂-СН₂-СО-, -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -NHCO-, -N(CH₂-COOR⁶)-CO- или -CH(COOR⁶)-СН₂-СО-, Y обозначает -SO₂-, -СО- или -СH₂-, А обозначает алкил с 1-20 С-атомами, где одна либо две СН₂-группы могут быть заменены на О- или S-атомы либо на -CR⁶=CR⁶-группы и/или 1-7 Н-атомов могут быть заменены на F, Аr обозначает незамещенный либо одно-, дву- или трехкратно замещенный группой А, Аr', OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NНSО₂Аr', COOR⁶, СОN(R⁶)₂, CONHAr', COR⁶, COAr', S(О)_nA либо S(О)_nAr фенил или нафтил, Аr' обозначает фенил, Het обозначает одно- или двухядерную незамещенную либо одно- или многократно замещенную группой Hal, A, Ar', COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NO₂, Ar-CONH-CH₂ и/или карбонильным кислородом гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей тиофен, тетрагидрохинолин, хроман, пиразол, изоксазол, пиридин, бензодиоксол, бензотиофен или дибензофуран, Hal обозначает F, Cl, Вr или J и n обозначает 0, 1 или 2.

Соединения формулы I, равно как и исходные вещества для их получения, в остальном получают по известным методам, описанным в литературе (например, в таких основополагающих публикациях, как Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, изд-во Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), а именно при соблюдении условий, известных и пригодных для осуществления указанных реакций. При этом могут использоваться также известные, не поясняемые в настоящем описании более подробно варианты.

Исходные вещества при необходимости могут быть также образованы in situ, что исключает необходимость их выделения из реакционной смеси и позволяет непосредственно использовать их для последующего превращения в соединения формулы I.

Одна из предпочтительных возможностей получения соединений формулы I состоит в том, что эти соединения формулы I высвобождают из одного из их функциональных производных путем обработки агентом сольволиза или гидрогенолиза. Предпочтительными исходными веществами для осуществления сольволиза соответственно гидрогенолиза являются такие вещества, которые в принципе подпадают под формулу I, но вместо одной либо нескольких свободных амино- и/или гидроксильных групп содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидроксильные группы, предпочтительно такие, которые вместо Н-атома, связанного с N-атомом, несут аминозащитную группу, прежде всего такие, которые вместо HN-группы несут R'-N- группу, где R' обозначает аминозащитную группу, и/или такие, которые вместо Н-атома гидроксильной группы несут гидроксизащитную группу, например, такие, которые подпадают под формулу I, но вместо группы -СООН несут группу -COOR", где R" обозначает гидроксизащитную группу. К предпочтительным исходным веществам относятся и производные оксодиазола, которые можно переводить в соответствующие аминосоединения. Успешно вводить оксадиазольную группу можно, например, взаимодействием цианосоединений с гидроксиламином и реакцией с фосгеном, диалкилкарбонатом, эфиром хлормуравьиной кислоты, N,N'-карбонилдиимидазолом или ацетангидридом. В молекуле исходного вещества могут иметься также несколько - идентичных либо разных - защищенных амино- и/или гидроксильных групп. При наличии отличающихся друг от друга защитных групп их можно во многих случаях отщеплять селективно.

Понятие "аминозащитная группа" общеизвестно и относится к группам, которые способны защищать (блокировать) аминогруппу от химических превращений, но которые можно легко удалять по завершении требуемой химической реакции в других местах молекулы. Типичными представителями таких групп являются прежде всего незамещенные либо замещенные ацильные, арильные, аралкоксиметильные или аралкильные группы. Поскольку аминозащитные группы по завершении требуемой реакции (или соответствующей стадии) удаляют, их тип и величина в остальном не играют существенной роли, предпочтительны, однако, группы с 1-20, прежде всего с 1-8 С-атомами.

Понятие "ацильная группа" применительно к предлагаемому способу трактуется в самом широком смысле. Оно включает ацильные группы, являющиеся производными алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот либо сульфокислот, а также прежде всего алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и в первую очередь аралкоксикарбонильные группы. В качестве примеров таких ацильных групп можно назвать алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, такой как ФОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, БОК, (трет-бутилоксикарбонил) 2-иодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, такой как БзОК ("карбобензокси"), 4-метоксибензилоксикарбонил, Fmoc (9-флуоренилметоксикарбонил); арилсульфонил, такой как Мтр (4-метокси-2,3,6-триметилфенилсульфонил). Предпочтительными аминозащитными группами являются БОК и Мтр, а также БзОК, Fmoc, бензил и ацетил.

Понятие "гидроксизащитная группа" также общеизвестно и относится к группам, которые способны защищать гидроксигруппу от химических превращений, но которые можно легко удалять по завершении требуемой химической реакции в других местах молекулы. Типичными представителями таких групп являются указанные выше незамещенные либо замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы, а также алкильные группы. Тип и величина гидроксизащитных групп не играют существенной роли, поскольку их по завершении требуемой химической реакции или соответствующей стадии снова удаляют; предпочтительны группы с 1-20, прежде всего с 1-10 С-атомами. В качестве примеров гидроксизащитных групп можно назвать среди прочих бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, причем особенно предпочтительны из них бензил и трет-бутил.

Высвобождение соединений формулы I из их функциональных производных осуществляют - в зависимости от используемой защитной группы - например, с помощью сильных кислот, предпочтительно ТФК или перхлорной кислоты, а также с помощью других сильных неорганических кислот, таких как соляная кислота или серная кислота, сильных органических карбоновых кислот, таких как трихлоруксусная кислота, или сульфокислот, таких как бензол- или п-толуолсульфокислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя возможно, но не всегда обязательно. В качестве инертных растворителей пригодны предпочтительно органические растворители, например карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как ДМФ, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, а также вода. Могут использоваться и смеси названных растворителей. ТФК используют предпочтительно в избытке без добавления другого растворителя. Перхлорную кислоту используют в виде смеси из уксусной кислоты и 70%-ной перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Температура, необходимая для отщепления, находится предпочтительно в интервале от приблизительно 0 до приблизительно 50^oС, целесообразно работать в интервале от 15 до 30^oС (комнатная температура).

Отщепление групп БОК, OBut и Мтр может осуществляться, например, предпочтительно с помощью ТФК в дихлорметане или с помощью приблизительно 3н. -5н. НС1 в диоксане при 15-30^oС, Fmoc-группу можно отщеплять с помощью приблизительно 5-50%-ного раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15-30^oС.

Удаляемые гидрогенолитическим путем защитные группы (например, БзОК, бензил или высвобождение амидиновой группы из ее оксадиазольного производного) могут отщепляться, например, за счет обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на носителе, таком как уголь). В качестве растворителей при этом можно использовать таковые, из числа указанных выше, прежде всего, например, спирты, такие как метанол или этанол, либо амиды, такие как ДМФ. Гидрогенолиз осуществляют, как правило, при температурах в интервале от приблизительно 0 до 100^oС и давлении в пределах от порядка 1 до 200 бар, предпочтительно при 20-30^oС и давлении 1-10 бар. Гидрогенолиз БзОК-группы целесообразно проводить, например, в присутствии 5-10%-ного Pd/C в метаноле или с помощью формиата аммония (вместо водорода) в присутствии Pd/C в метаноле/ДМФ при 20-30^oС.

Соединения формулы I, в которой R¹ представляет собой Х обозначает -СО- или -C(R⁶)₂-CO-, а R², R³ и Y имеют значения, указанные в пункте 1 формулы, могут быть получены взаимодействием соединений формулы II с соединениями формулы III. В соединениях формулы III L обозначает предпочтительно Cl, Br, J или реакционноспособно модифицированную ОН-группу, такую, например, как активированный сложный эфир, имидазолид или алкилсульфонилоксигруппа с 1-6 С-атомами (предпочтительно метилсульфонилокси) либо арилсульфонилоксигруппа с 6-10 С-атомами (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси). Указанную реакцию проводят, как правило, в инертном растворителе в присутствии связывающего кислоту агента, предпочтительно гидроксида, карбоната либо бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или же какой-либо другой соли слабой кислоты щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция либо цезия. Целесообразным может оказаться и добавление органического основания,