Новые аналоги камптотецина, их применение в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции

Новые аналоги камптотецина, их применение в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции

Реферат

 

Изобретение относится к новым аналогам камптотецина, в частности к соединениям, соответствующим следующим формулам (I) и (II), а также к их рацемическим или энантиомерным формам или сочетаниям этих форм, где заместители имеют указанные в описании значения. Изобретение также касается их применения в качестве лекарственных средств, содержащих их фармацевтические композиции, и их применения для получения противоопухолевых, антивирусных и противопаразитарных лекарственных средств. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, 4 табл.

Камптотецин представляет собой соединение природного происхождения, которое впервые было выделено из листьев и коры китайского растения, называемого camptotheca acuminata (смотри Wall et al., J. Amer.Chem.Soc. 88:3888 (1966). Камптотецин представляет собой пентациклическое соединение, образованное индолизино[1,2-b]хинолиновым фрагментом, сконденсированным с шестичленным -гидроксилактоном. Углерод в положении 20, несущий -гидроксильную группу, является асимметрическим и придает молекуле вращательную энергию. Природная форма камптотецина имеет абсолютную конфигурацию "S" углерода 20 и соответствует следующей формуле: Камптотецин обладает антипролиферативной активностью для нескольких раковых клеточных линий, включая клеточные линии опухолей толстой кишки, легкого и молочной железы (Suffness М. et al., The Alkaloids Chemistry and Pharmacology (Химия и фармакология алкалоидов), Bross A., ed. Vol.25, p.73 (Acedemic Press, 1985)). Предполагается, что антипролиферативная активность камптотецина связана с его ингибирующим действием в отношении ДНК топоизомеразы I.

Указывается, что -гидроксилактон является абсолютно необходимым как для in vivo, так и для in vitro активности камптотецинов (Camptothecins: New Anticancer Agents (Камптотецины: новые противораковые агенты) Putmesil М. et al., ed., р.27 (CRC Press, 1995); Wall M. et al., Cancer Res. 55:753 (1995); Hertzberg et al., J.Med.Chem. 32:715 (1982) и Crow et al., J.Med.Chem., 35: 4160 (1992)). Настоящее изобретение относится к новому классу соединений камптотецина, в которых -гидроксилактон заменяет природный -гидроксилактон камптотецина. Соединения согласно настоящему изобретению обладают высокой биологической активностью, которая является неожиданной относительно состояния предшествующего уровня развития данной области.

Таким образом, предметом изобретения являются новые аналоги камптотецина, которые отличаются от всех известных производных камптотецина в том смысле, что они содержат -гидроксилактон (или его открытую гидроксикарбоксильную форму) вместо -гидроксилактона (или его открытой гидроксикарбоксильной формы), или их фармацевтически приемлемые соли. Под производными камптотецина подразумевается соединение, имеющее такой же структурный скелет, что и камптотецин (т.е. индолизино[1,2-b]хинолиновый фрагмент, сконденсированный с шестичленным -гидроксилактоном), содержащее или не содержащее другие химические заместители в структуре скелета. Различные производные камптотецина хорошо известны специалистам, как описано далее. Под -гидроксилактоном подразумевается лактон, который содержит дополнительный атом углерода между углеродом карбоксила и -углеродом, несущим гидроксильную группу в -гидроксилактоне.

Следовательно, аналог камптотецина согласно изобретению может быть замещенным в индолизино[1,2-b]хинолиновом фрагменте (например, для улучшения растворимости соединения) или в открытом или закрытом -гидроксилактоне (например, для улучшения стабильности соединения). Примеры замещения в закрытом -гидроксилактоне включают замещение алкилом (например, этилом) по -углероду. Примеры замещений в открытом -гидроксилактоне включают алкильные замещения по -углероду, замещения (например, амидирование) по конечной карбоновой кислоте и замещения (например, этерификация) или образование соли в конечной гидроксильной группе.

Более конкретно, предметом изобретения являются соединения формулы (I) и формулы (II) в рацемической или энантиомерной формах или в виде сочетания этих форм, где R₁ представляет низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галогеналкил, низший алкоксиалкил или низший алкилтиоалкил; R₂, R₃ и R₄ представляют, независимо, Н, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, низший алкенил, циано, низший цианоалкил, нитро, низший нитроалкил, амидо, низший амидоалкил, гидразино, низший гидразиноалкил, азидо, низший азидоалкил, (CH₂)_mNR₆R₇, (СН₂)_mОR₆, (СН₂)_mSR₆, (CH₂)_mCO₂R₆, (CH₂)_mNR₆C(O)R₈, (CH₂)_mC(O)R₈, (СН₂)_mОС(О)R₈, O(CH₂)_mNR₆R₇, OC(O)NR₆R₇, OC(O)(CH₂)_mCO₂R₆ или (CH₂)_n[N=X], OC(O)[N=X], (CH₂)_mOC(O)[N= X] (где [N= X] в данном изобретении представляет 4-7-членную гетероциклическую группу с атомом азота N, который является членом гетероциклической группы, а Х представляет оставшиеся члены, которые необходимы для завершения гетероциклической группы, выбранные из группы, состоящей из О, S, CH₂, СН, N, NR₉ и COR₁₀), замещенный или не замещенный арил или низший арилалкил (т. е. замещенный от одного до четырех раз в арильной группе или гетероцикле), где заместитель представляет собой низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкоксиалкил, или R₂ и R₃ образуют вместе цепь с 3-4 членами, в которой элементы цепи выбраны из группы, состоящей из СН, CH₂, О, S, N или NR₉; R₅ представляет Н, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, низший алкокси, низший алкоксиалкил, низший алкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкил низший алкил, циано, цианоалкил, низший алкилсульфонилалкил, низший гидроксиалкил, нитро, (CH₂)_mC(O)R₈, (CH₂)_mNR₆C(О)R₈, (СН₂)_mNR₆R₇, (CH₂)_mN(CH₃)(CH₂)_nNR₆R₇, (CH₂)_mОС(О)R₈, (CH₂)_mOC(O)NR₆R₇, (CH₂)_mS(O)qR₁₁, (CH₂)_mP(O)R₁₂R₁₃, (CH₂)₂P(S)R₁₂R₁₃, или (CH₂)_n[N= X] , OC(O)[NX],, (CH₂)_mOC(O)[NX], замещенный или незамещенный арил или низший арилалкил (т.е. замещенный от одного до четырех раз по арильной или гетероарильной группе), где заместитель представляет собой низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкоксиалкил; R₆ и R₇ представляют, независимо, Н, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкиламиноалкил, низший аминоалкил, циклоалкил, циклоалкил низший алкил, низший алкенил, низший алкоксиалкил, низший галогеналкил или замещенный или незамещенный арил или низший арилалкил (т.е. замещенный от одного до четырех раз по арильной группе), где заместитель представляет собой низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкоксиалкил; R₈ представляет Н, низший алкил, низший гидроксиалкил, амино, низший алкиламино, низший алкил низший аминоалкил, низший аминоалкил, циклоалкил, циклоалкил низший алкил, низший алкенил, низший алкокси, низший алкокси низший алкил, низший галогеналкил или замещенный или незамещенный арил или низший арилалкил (т.е. замещенный от одного до четырех раз по арильной группе), где заместитель представляет собой низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкоксиалкил; R₉ представляет Н, низший алкил, низший галогеналкил, арил или арил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из следующих радикалов: низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкоксиалкил; R₁₀ представляет Н, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкокси, арил или арил, замещенный (т.е. имеющий от одного до четырех заместителей в арильной группе) одной или несколькими группами, выбранными из следующих радикалов: низший алкил, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил или низший алкоксиалкил; R₁₁ представляет низший алкил, арил, (CH₂)_mOR₁₄, (CH₂)_mSR₁₄, (CH₂)₂NR₁₄R₁₅ или (CH₂)_m[N=X]; R₁₂ и R₁₃ представляют, независимо, низший алкил, арил, низший алкокси, арилокси или амино; R₁₄ и R₁₅ представляют, независимо, Н, низший алкил или арил; R₁₆ представляет Н или OR₂₁; R₁₇ представляет OR₆ или NR₆R₇; R₁₈ и R₁₉ представляют, независимо, Н, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси; R₂₀ представляет Н или галоген; R₂₁ представляет Н, низший алкил, СНО или С(О)(СН₂)_mСН₃; m представляет собой целое число от 0 до 6; n равен 1 или 2; q представляет собой целое число от 0 до 2 и [N= X] представляет гетероциклическую группу с 4-7 членами, Х представляет цепь, необходимую для завершения указанной гетероциклической группы, и выбран из группы, состоящей из О, S, СН₂, СН, N, NR₉ и COR₁₀, или их фармацевтически приемлемые соли.

Конкретно, предметом изобретения являются соединения формул I и II, как определено выше, где R₁ представляет низший алкил, низший алкенил, низший галогеналкил, низший алкоксиалкил или низший алкилтиоалкил; ₅ представляет Н, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, низший алкокси, низший алкоксиалкил, низший алкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкил низший алкил, циано, цианоалкил, низший гидроксиалкил, нитро, (СН₂)_mС(О)R₈, (CH₂)_mNR₆C(О)R₈, (CH₂)_mNR₆R₇, (СН₂)_mN(СН₃)(CH₂)_nNR₆R₇, (СН₂)_mОС(О)R, (CH₂)_mОС(О)NR₆R₇ или (CH₂)_n[N= X], OC(O)[N=X], (CH₂)_mOC[N=X], арил или низший арилалкил, замещенный или незамещенный; R₁₂ и R₁₃ представляют, независимо, низший алкил; R₁₆ представляет OR₂₁ и R₁₈, R₁₉ и R₂₀ представляют Н.

Предпочтительнее R₂ представляет Н или галоген и более предпочтительно Н, хлор или фтор и R₃ представляет Н, низший алкил, галоген или OR₆, где R₆ представляет Н, низший алкил или низший арилалкил и предпочтительно Н, фтор, хлор, метил или метокси. Также более предпочтительно R₂ и R₃ вместе образуют метилендиокси или этилендиокси.

Более конкретно, предметом изобретения являются соединения формул I и II, в которых R₂ представляет водород или атом галогена, R₃ представляет атом галогена, низший алкил или низший алкокси, R₄, R₁₆, R₁₈, R₁₉ и R₂₀ представляет атомы водорода, или их фармацевтически приемлемые соли. Аминоалкильный радикал предпочтительно выбирают для R₅.

Более конкретно, предметом изобретения являются продукты, описанные далее в примерах и соответствующие следующим формулам: - гидрохлорид 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(1,2,5,6-тетрагидропиридинометил)-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона; - 5-этил-9, 10-дифтор-4, 5-дигидро-5-гидрокси-12- (4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1, 2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-пирролидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(4-метилпиперазинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-диметиламинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-морфолинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперазинометил)-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 12-бензилпиперазинометил-9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 12-(4-бензилпиперазинометил)-9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 12-(4-бензилпиперазинометил)-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 12-(4-бензилпиперазинометил)-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диoн; - 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-диметиламинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 5-этил-12-диэтиламинометил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-пирролидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(1,2,5,6-тетрагидропиридинометил)-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4Н, 13Н)-дион; - 12-диизобутиламинометил-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперазинометил)-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-пиперидинометил-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-диметиламинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - гидрохлорид 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-пиперидинометил-1Н-oксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона; - гидрохлорид 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(1,2,5,6-тетрагидропиридинометил)-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона; - 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперидинометил)-lH-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперазинометил)-lH-oкceпинo[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-пирролидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 12-(4-бензилпиперазинометил)-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперидинометил)-lH-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 10-бензилокси-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4': 6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н) -дион; - 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5,10-дигидрокси-1H-оксепино[3', 4': 6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион или их фармацевтически приемлемые соли.

Более конкретно, предметом изобретения являются соединения формулы II, как определено выше, в которой R₁ представляет этильную группу; R₂ и R₃ представляют, независимо, Н, низший алкил, галоген, низший алкилгалоген или (CH₂)_mOR₆ или R₂ и R₃ образуют вместе метилендиокси или этилендиокси; R₄ и R₅ представляют, независимо, Н, низший алкил, (CH₂)_mNR₆R₇ или (CH₂)_n[N=X], незамещенный или замещенный низшим алкилом; R₂₀ представляет Н и R₁₇ представляет OR₆, где R₆ представляет Н или низший алкил, или NR₆R₇, где R₆ и R₇, независимо, представляют Н, низший алкил, арил или низший алкиларил. Предпочтительно R₄ представляет Н или (CH₂)_mNR₆R₇, где R₆ и R₇ представляют, независимо, Н или низший алкил; R₅ представляет Н, низший алкил или (CH₂)_n[N= X], незамещенный или замещенный низшим алкилом, и R₁₇ представляет OR₆, где R₆ представляет Н или низший алкил, или их фармацевтически приемлемая соль. В качестве примера замещенного или незамещенного [NX] здесь могут быть отмечены пиперидил, морфолинил, пиперазинил, имидазолил и 4-метилпиперазинильный радикал.

R₂ более предпочтительно представляет Н или галоген и предпочтительно Н, хлор или фтор; R₃ представляет Н, низший алкил, галоген или OR₆, где R₆ представляет Н, низший алкил или низший алкиларил и предпочтительно Н, фтор, хлор, метил или метокси. Также более предпочтительным образом R₂ и R₃ вместе образуют диоксиметилен или диоксиэтилен.

Более конкретно, предметом изобретения являются описанные далее в примерах продукты, в частности продукты, соответствующие следующим формулам: - 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 5-этил-12-диэтиламинометил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизино [1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперидинометил)-1H-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диoн; - 5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-пирролидинометил-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - гидрохлорид 9-хлор-5-этил-4,5-дигидрo-5-гидрокси-10-метокси-12-пиперидинометил-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-диона; - 5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-(4-метилпиперидинометил)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион; - 9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-(4-метилпиперидинометил)-1H-oкceпинo[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион или их фармацевтически приемлемые соли.

Как использовано здесь, термин "низший", употребленный по отношению к алкильной, алкилтио или алкоксигруппам, означает линейные или разветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие от 1 до 6 углеродов, такие как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метилтио, этилтио, метокси и этокси. Что касается алкенильной или алкинильной групп, то термин "низший" означает группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и одну или более двойную или тройную связь, такие, например, как винильная, аллильная, изопропенильная, пентенильная, гексанильная, этинильная, пропенильная, пропинильная и бутинильная группы. Термин "циклоалкил" означает кольцо из 3-7 углеродов, такое как, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группы. Термин "арил" означает моно-, ди- или трициклическое углеводородное соединение с по крайней мере одним ароматическим кольцом, при этом каждое кольцо содержит, как максимум, 7 членов, такое как, например, фенил, нафтил, антрацил, бифенил или инденил. Термин "галоген" означет хлор, бром, иод или фтор. Радикалы, соответствующие выражениям "низший галогеналкил, низший цианоалкил, низший нитроалкил, низший амидоалкил, низший гидразиноалкил, низший азидоалкил, низший арилалкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксиалкил, низший алкилтиоалкил и низший алкилсульфонилалкил", являются замещенными соответственно одним - тремя галогенами, циано, нитро, амидо, гидразино, азидо, арилом, гидрокси, низшей алкокси, низшей алкилтио или низшей сульфонилалкильной группами. Низший алкиламинорадикал может содержать одну или две алкильные группы и представляет, например, NНСН₃, NНСН₂СН₃, N(СН₃)₂ или N(СН₃)(СН₂СН₃). Примеры [N= X] включают пиперидинильную, морфолинильную, пиперазинильную и имидазолильную группы.

Как это наблюдается для камптотецина, атом углерода, несущий гидроксильную функцию в -гидроксилактоне или -гидроксикарбоксилатную группу в соединениях согласно настоящему изобретению, является асимметрическим. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению имеют две возможные энантиомерные формы, то есть с "R" и "S" конфигурациями. Настоящее изобретение включает две энантиомерные формы и любое сочетание этих форм, включая "RS" рацемические смеси. С целью упрощения там, где в структурной формуле не указана конкретная конфигурация, следует понимать, что представлены две энантиомерные формы и их смеси.

Предметом настоящего изобретения также являются способы получения соединений общих формул I и II или исходя из камптотецина или замещенных камптотецинов, или путем общего химического синтеза.

Таким образом, изобретение относится к способу получения соединений формул I и II согласно изобретению и, в частности, продуктов указанных выше формул, исходя из камптотецина или замещенных камптотецинов, отличающемуся тем, что - камптотецин -гидроксилактон общей формулы где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₂₀ имеют указанные выше значения, восстанавливают для получения -гидроксилактола общей формулы А где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₂₀ имеют указанные выше значения, - в образованном таким образом соединении А углерод-углеродную связь, связывающую соседние карбинолы, разрывают путем обработки подходящим окисляющим агентом таким образом, чтобы получить соединение формулы В где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₂₀ имеют указанные выше значения, - затем обрабатывают функционализированным алкилирующим агентом и формильную функцию соединения формулы В разрывают для получения -гидроксиэфира формулы С где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₈, R₁₉ и R₂₀ имеют указанные выше значения, R₁₇ представляет OR₆, где R₆ представляет низший алкил, циклоалкил, низший алкилциклоалкил, низший алкенил, низший алкилалкокси или арил, или низший алкиларил; - указанное соединение общей формулы С циклизуют для получения -гидроксилактонового соединения общей формулы D где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₈, R₁₉ и R₂₀ имеют указанные выше значения, лактон общей формулы D раскрывают для получения соединения формулы Е где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₇, R₁₈, R₁₉ и R₂₀ имеют указанные выше значения, R₁₆ представляет OR₂₁, где R₂₁ представляет Н или низший алкил, и R₁₇ представляет OR₆ или NHR₆, где R₆ представляет Н, низший алкил, циклоалкил, низший алкил циклоалкил, низший алкенил, низший алкилалкокси или арил или низший алкиларил.

Некоторые соединения общей формулы Е также могут быть получены гидролизом сложноэфирной функции в соответствующих соединениях формулы D. Соединения общей формулы Е, в которой R₁₆ и/или R₁₇ представляют, независимо, гидроксильный радикал, могут быть этерифицированы или амидированы в стандартных условиях, известных специалисту в данной области, для получения сложных эфиров или амидов формулы Е.

В указанном выше способе группы R₁, R₂, R₃ и R₄ при необходимости могут быть защищены в соответствии со стандартными способами защиты (Greene Т., Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiley & Sons (1981)). В данном способе восстановление проводят с использованием восстанавливающего агента в подходящем растворителе, таком как, например, борогидрид натрия в метаноле. Стадия, соответствующая образованию соединения В исходя из соединения А, реализуется в условиях окисления, таких как, например, с использованием тетраацетата свинца, периодной кислоты или метапериодата натрия в подходящем растворителе, таком как, например, уксусная кислота. Обработка функционализованным алкилирующим агентом может быть осуществлена с использованием металлопроизводных, например, лития или цинка, сложного эфира карбоновой кислоты в безводном апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран. Стадию образования лактона, которая позволяет получать соединение D исходя из соединения С, обычно осуществляют в кислых условиях, так, например, при обработке трифторуксусной кислотой или газообразным хлористым водородом, растворенным в безводном растворителе, таком как дихлорметан или диоксан. Раскрытие лактонового кольца соединения D для получения соединения Е можно проводить, например, гидролизом в щелочных условиях с последующей нейтрализацией.

Примеры замещенных камптотецинов, используемых в качестве исходных продуктов, могут быть найдены в американских патентах 4473692, 4604463, 4894956, 5162532, 5395939, 5315007, 5264579, 5258516, 5254690, 5212317 и 5341745 и в заявках на патент РСТ US 91/08028, US 94/06451, US 90/05172, US 92/04611, US 93/10987, US 91/09598, ЕР 94/03058 и ЕР 95/00393 и заявках на Европейский патент 325247, 495432, 321122 и 540099.

Таким образом, изобретение также относится к способу получения соединений формул I и II, отличающемуся тем, что - соединение общей формулы М где R₁, R₁₈ и R₁₉ имеют указанные выше значения и R₂₀ представляет собой водород или атом галогена, взаимодействует с 2-галоген-3-хинолинметанолом общей формулы N где R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют указанные выше значения и Х представляет собой атом галогена, для получения соединения формулы О где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₈, R₁₉, R₂₀ и X имеют указанные выше значения, - затем соединение общей формулы О циклизуют для получения соединения общей формулы D, как определено выше.

В указанном выше способе группы R₁, R₂, R₃ и R₄ при необходимости могут быть защищены в соответствии со стандартными способами защиты (Greene Т., Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiiey & Sons 1981)). Образование соединения О исходя из соединений общих формул М и N осуществляют при обработке, известной специалисту в данной области под названием реакции Митцунобу (Mitsunobu) (смотри Mitsunobu О. et al., Synthesis, p.1 (1981)). Гидроксильную функцию соединения N замещают нуклеофилом, таким как соединение М, или депротонированным производным последнего путем обработки фосфином, например трифенилфосфином, и азодикарбоксилатным производным, например диэтилазодикарбоксилатом, в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид. Циклизацию соединения О предпочтительно проводят в присутствии палладиевого катализатора (например, диацетата палладия) в щелочных условиях (создаваемых, например, ацетатом щелочного металла необязательно в сочетании с агентом межфазного переноса, таким как, например, бромид тетрабутиламмония) в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или N,N-диметилформамид, при температуре между 50 и 120^oС (R. Grigg et al., Tetrahedron 46, page 4003 (1990)).

Соединения общей формулы М являются новыми. Они могут быть получены согласно способу, отличающемуся тем, что - карбонил пиридина общей формулы где R₁ и R₂₀ имеют значения, указанные выше, и R₂₂ представляет атом галогена или низший алкокси, защищают ацетальной функцией для получения соединения общей формулы F где R₁, R₂₀ и R₂₂ имеют указанные выше значения и Z и Z' группы представляют, независимо, низший алкил или образуют вместе насыщенную углеводородную цепь с 2-4 углеродами; - в соединение общей формулы F вводят гидроксиметильную функцию для получения соединения общей формулы G где R₁, R₂₀, R₂₂, Z и Z' имеют указанные выше значения, - затем спиртовую функцию соединения общей формулы G защищают для получения соединения общей формулы Н где R₁, R₂₀, R₂₂, Z и Z' имеют указанные выше значения и R₂₃ представляет собой защитную группу спиртовой функции, - в ацетале соединения общей формулы Н снимают защиту для получения соединения общей формулы I' где R₁, R₂₀, R₂₂ и R₂₃ имеют указанные выше значения, - соединение формулы I' обрабатывают функционализированным алкилирующим агентом для получения -гидрокси сложного эфира общей формулы J где R₁, R₂₀, R₂₂ и R₂₃ имеют указанные выше значения и R₁₇, R₁₈ и R₁₉ являются такими, как определено в общей формуле II, - расщепляют защитную группу R₂₃ в соединении общей формулы J для получения соединения общей формулы К где R₁, R₁₈, R₁₉, R₂₀ и R₂₂ имеют указанные выше значения и R₁₇ представляет OR₆ или NHR₆, где R₆ представляет H, низший алкил, циклоалкил, низший алкилциклоалкил, низший алкенил, низший алкилалкокси или арил, или низший алкиларил, - соединение общей формулы К циклизуют в соединение общей формулы L где R₁, R₁₈, R₁₉, R₂₀ и R₂₂ имеют указанные выше значения, и, наконец, - радикал R₂₂ соединения L превращают в карбонил для получения соединения общей формулы М где R₁, R₁₈, R₁₉, R₂₀ и R₂₂ имеют указанные выше значения.

Карбонильную функцию 4-ацил-2- пиридина (полученного, например, в соответствии с Lammattina J.L., J.Heterocyclic Chem. 20, р.553 (1983)) предпочтительно защищают ацетальной функцией, предпочтительно циклическим ацеталем, согласно стандартным условиям, известным специалисту в данной области (Greene Т., Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Полученное таким образом промежуточное соединение обрабатывают алкоголятом натрия или калия в апротонном растворителе (например, ацетонитриле) или спирте, производным которого является алкоголят, при температуре между 0 и 100^oС для получения соединения общей формулы F. Последнее может быть литиилировано в положение 3 обработкой арил- или алкиллитием (например, мезитиллитием) в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между -100 и 0^oC К полученному таким образом литиевому промежуточному соединению добавляют формилирующий электрофил, такой как N,N-диметилформамид, и полученный таким образом альдегид обрабатывают, после гидролиза, восстанавливающим агентом, таким как борогидрид натрия, для получения соединения общей формулы G. Защиту спиртовой функции соединения G осуществляют согласно стандартным условиям, известным специалисту в данной области, для получения соединения общей формулы Н. Примеры защитных групп спиртовой функции включают те, которые образуют простые эфиры (т. е. метил, метоксиметил, тетрагидропиранил, 2-метоксиэтоксиметил, бензилоксиметил, трет-бутил и бензил (замещенный или незамещенный) и сложные эфиры (т.е. формиат, ацетат и изобутират). В качестве других примеров защитных групп первичного гидроксила можно сослаться на Greene Т. , Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiley & Sons (1981)). Снятие защиты в соединении общей формулы Н для получения соединения общей формулы I' осуществляют в селективных условиях, сохраняющих целостность радикала R₂₃, например, путем обработки в кислых условиях (например, трифторуксусной кислотой). Селективные условия защиты и снятия защиты функциональных групп известны специалисту в данной области (Greene Т., Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Обработка соединения I' функционализированным алкилирующим агентом для получения -гидрокси сложного эфира общей формулы J может быть выполнена с использованием енолята лития или производного цинка карбоксильного сложного эфира в безводном апротонном растворителе, например тетрагидрофуране. Защитная группа R₂₃ соединения общей формулы J расщепляется для получения соединения общей формулы К в условиях снятия защиты, известных специалисту в данной области. Например, когда R₂₃ представляет собой бензильную группу, спиртовый раствор соединения общей формулы J с добавленным к нему палладиевым катализатором может быть подвергнут воздействию атмосферы водорода при давлении от 0,5 до 10 бар. Циклизация полученного таким образом соединения общей формулы К может быть осуществлена в кислых условиях (например, обработкой трифторуксусной кислотой или газообразным хлористым водородом, растворенным в безводном растворителе, таком как дихлорметан или диоксан) для получения -гидроксилактонового кольца с 7 членами, такого как в соединении общей формулы L. Соединения общей формулы L могут быть превращены в пиридоны общей формулы М, например, при обработке теплой соляной кислотой или при обработке триметилсилилиодидом.

2-Галоген-3-хинолинметанолы общей формулы N могут быть получены исходя из ацетанилидов общей формулы Р где R₂, R₃ и R₄ имеют значения, указанные в общих формулах соединений I и II. В способе, приведенном ниже, группы R₂, R₃ и R₄, если это необходимо, могут быть защищены в соответствии с обычными способами защиты (Greene Т., Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе) 10-86 (John Wiley & Sons (1981)).

Таким образом, соединения формулы N могут быть получены следующим способом: N-ацетилируют указанные анилины формулы Р путем обработки ацетилирующим агентом, таким, например, как уксусный ангидрид. Полученные таким образом ацетанилиды обрабатывают при температуре в интервале от 50 до 100^oС, предпочтительно при 75^oC, реагентом, известным специалистам в данной области под названием реактива Вильсмейера (получаемого взаимодействием оксихлорида фосфора с N,N-диметилформамидом при температуре между 0 и 10^oС) для получения соответствующего 2-хлор-3-хинолинкарбальдегида (например, можно сослаться на Meth-Cohn et al., J.Chem.Soc., Perkin Trans.I, p.1520 (1981); Meth-Cohn et al., J.Chem.Soc. Perkin Trans.I, p.2509 (1981) и Nakasimhan et al., J.Am. Chem. Soc. , 112, p. 4431 (1990)). Хлор в 2-положении 2-хлор-3-хинолинкарбальдегидов может быть замещен на иод или бром нагреванием продукта в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии йодистой или бромистой соли (например, иодида натрия или бромида тетрабутиламмония). Следовые количества кислоты, такой как концентрированная соляная кислота, могут быть необходимы для катализирования такого превращения. 2-Галоген-3-хинолинкарбальдегиды легко восстанавливаются в соответствующие 2-галоген-3-хинолинметанолы общей формулы N в стандартных условиях, известных специалисту в данной области, таких как обработка в спиртовом растворителе (например, метаноле) борoгидридом натрия при температуре между 0 и 40^oС.

Соединения формулы N также могут быть получены в соответствии со следующим способом: анилины общей формулы Р, определенные выше, ацилируют взаимодействием с нитрилом (таким как хлорацетонитрил или пропионитрил) в присутствии трихлорида бора и другой кислоты Льюиса, такой как трихлорид алюминия, тетрахлорид титана или хлорид диэтилалюминия, в апротонном растворителе или смеси апротонных растворителей с последующим гидролизом (ср. Sugasawa Т. et al. , J. Am.Chem.Soc., 100, р.4842 (1978)). Полученное таким образом промежуточное соединение затем обрабатывают этилмалонилхлоридом в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как триэтиламин, затем обрабатывают щелочью в спирте, например метилатом натрия в метаноле, для получения этил-2-гидрокси-3-хинолинкарбоксилата, замещенного в положении 4. Его превращают в этил-2-хлор-3-хинолинкарбоксилат обработкой оксихлоридом фосфора. Когда в положении 4 хинолина имеется хлорметильная группа, может быть осуществлено нуклеофильное замещение посредством обработки вторичным амином, таким как, например, диметиламин, N-метилпиперазин,