Способы получения производных эстеинасцидина, соединения, промежуточный продукт

Способы получения производных эстеинасцидина, соединения, промежуточный продукт

Реферат

 

Данное изобретение относится к синтетическому способу получения соединений ряда эстеинасцидина и относящихся к ним структур, таких, как сафрамицины, в частности к получению эстеинасцидина 743 (1), чрезвычайно сильнодействующего и редкого противоопухолевого средства морского происхождения. Указанный способ является энантио- и стереорегулируемым, конвергентным и коротким. Описываются также промежуточные продукты способа, которые можно использовать не только для полного синтеза эстеинасцидина 743, но также других известных соединений ряда эстеинасцидина, включая их производные и аналоги. 5 с. и 1 з.п. ф-лы.

Изобретение поддерживается частично денежными средствами Национального института здравоохранения (National Institutes of Health) и Фондом национальной науки (the National Science Fondation). В соответствии с этим, Правительство Соединенных Штатов Америки имеет определенные права на данное изобретение.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Данное изобретение относится к синтетическому способу получения соединений ряда эстеинасцидина и относящихся к ним структур, таких как сафрамицины. В одном особенно предпочтительном осуществлении данное изобретение относится к синтетическому пути получения эстеинасцидина 743(1)¹.

чрезвычайно сильнодействующего и редкого противоопухолевого средства морского происхождения, который предполагается для клинических исследований, когда адекватные количества его стали доступными^2,3. Этот способ является энантио- и стереорегулируемым, конвергентным и коротким. Предпочтительное осуществление синтетического способа данного изобретения лучше всего представляется схемой 1 (см. в конце описания).

Как показано выше на схеме 1, предпочтительный способ синтетического получения эстеинасцидина 743 включает последовательные стадии: (a) образование , -ненасыщенного сложного эфира малоновой кислоты формулы 2 в виде смеси Е- и Z-изомеров из 2-бензилокси-3-метил-4,5-метилендиоксибензальдегида и аллил-2,2-диметокси-этилмалоката; (b) стереоспецифическое преобразование соединения формулы 2 в соединение формулы 3 путем селективного отщепления аллилового сложного эфира, перегруппировки Курциуса и взаимодействия промежуточного изоцианата с бензиловым спиртом; (c) преобразование соединения формулы 3 в соединение формулы 4 путем каталитического гидрирования над Rh [(COD) ₁R-DIPAMP]⁺ВF₄ ^-, (d) преобразование соединения формулы 4 в соединение формулы 5 путем отщепления ацеталя, где выделение и воздействие на полученный альдегид ВF₃Еt₂О и молекулярных сит дает производное мостикового лактона формулы 5; (e) преобразование производного мостикового лактона формулы 5 в производное свободного аминофенола формулы 6 гидрированием 10% Pd-C; (f) образование производного защищенного сложного -аминоэфира формулы 7 путем взаимодействия 3,5-бис-трет-бутилдиметилсилилокси-4-метоксибензальдегида с метилгидромалонатом; (g) преобразование производного защищенного сложного -аминоэфира формулы 7 в хиральный альдегид 8 восстановлением; (h) связывание соединений формул 6 и 8 с получением ключевого мономостикового пентациклического промежуточного продукта формулы 10 следующим образом: взаимодействием соединений формул 6 и 8 с получением связанного фенольного -аминнитрила с последующим O-аллилированием и получением произвольного аллилового простого эфира формулы 9; селективным преобразованием лактоновой группы в соединении формулы 9 в лактол путем взаимодействия соединения формулы 9 c диизобутилалюминийгидридом; десилилированием производного лактола и циклизацией десилилированного производного с получением пентациклического соединения формулы 10 путем внутреннего бисаннулирования по Манниху; (i) преобразование пентациклического соединения формулы 10 в соединение формулы 11 путем селективного трифторметансульфирования по меньшей мере затрудненного фенольного гидроксила; с последующим (1) селективным силилированием первичного гидроксила; (2) защитой оставшейся фенольной группы в виде метоксиметилового эфира; (3) двойным деаллилированием; (4) восстановительным N-метилированием и (5) замещением СF₃SO₃ на СН₃; (j) окисление производного фенола формулы 11, осуществляемого селективным по положению ангулярным гидроксилированием, с получением после десилилирования производного дигидроксидиенона формулы 12; (k) образование соединения формулы 13 путем этерификации первичной гидроксильной группы соединения 12 с помощью (S)-N-аллилоксикарбонил-S-(9-флуоренилметил) цистеина; (l) преобразование соединения формулы 13 в производное мостикового лактона формулы 14: (1) сначала взаимодействием соединения формулы 13 с образованным in situ реагентом Сверна (Swern); (2) затем образованием эксэндохинонметида; (3) разложением избытка реагента Сверна; (4) добавлением избытка N-трет-бутил-N',N''-тетраметилгуанидина для образования 10-членного лактонового мостика и (5) добавлением избытка Ac₂O для ацетилирования полученной феноксидной группы; (m) отщепление N-аллилоксикарбонильной группы соединения формулы 14 и окисления полученного -аминолактона в соответствующий -кетолактон путем переаминирования с получением, таким образом соединения формулы 15; (n) стереоспецифическое образование производного спиротетрагидроизохинолина путем взаимодействия соединения формулы 15 с 2-[3-гидрокси-4-метоксифенил] этиламином; (о) последующее отщепление метоксиметила (образующеющего Et770) и далее замещение CN на НО с получением соединения формулы 1, эстеинасцидина 743.

Кроме предпочтительного способа по схеме 1 данное изобретение относится к новым промежуточным соединениям, используемым для синтеза известных соединений ряда эстеинасцидина, а также аналогов и производных указанных соединений. Эти новые промежуточные продукты включают соединения I (см. в конце описания) Соединения I ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ОСУЩЕСТВЛЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ Предпочтительный способ по данному изобретению иллюстрируется на схеме 1. Как показано здесь и как обсуждается более подробно в примерах, которые следуют ниже, этот способ проводят следующим образом: , -Ненасыщенный эфир малоновой кислоты 2 получали в виде смеси Е- и Z-изомеров из 2-бензилокси-3-метил-4,5-метилендиоксибензальдегида^4a и аллил-2,2-диметоксиэтилмалоната^4b (2 эквив. пиперидина и 4 эквив. уксусной кислоты в C₆H₆ или С₇Н₈ при 23^oС в течение 18 ч; 99%), подвергали обработке для селективного отщепления аллилового сложного эфира (Еt₃N-НСООН, катализатор Рd(РРh₃)₄, 23^oС, 4 ч; выход 94%), перегруппировке Курциуса (1,2 эквив. (PhO)₂Р(О)N₃, 4 эквив. Еt₃N, в С₇Н₈, содержанием молекулярные сита при 70^oС в течение 2ч) и промежуточный изоцианат подвергали взаимодействию с бензиловым спиртом при 23^oС в течение 1 часа для стереоспецифического образования 3 (выход 93%)⁵.

Гидрирование 3 при 3 атм с использованием Rh[(COD)R,R-DIPAMP]⁺BF₄ ^- в качестве катализатора при 23^oС в течение 16 ч давало 4 с выходом 97% и энантиомерным избытком (эи) 96%⁶. Отщепление ацеталя от 4 (10 эквив. BF₃Et₂O и 10 эквив. H₂O в CH₂Cl₂ при 0^oС в течение 10 мин), выделение и обработка полученного альдегида ВF₃Еt₂O (17 эквив.) и молекулярными ситами в СН₂Сl₂ при 23^oС течение 18 ч давала мостиковый лактон 5 с выходом 73%⁷.

Гидрирование 5 (1 атм H₂, 10% Pd-C, EtOAc, 23^oC, 6 ч) давало свободный аминофенол 6 с выходом 100%. Защищенный сложный -аминоэфир 7 синтезировали аналогичным путем, исходя из 3,5-бис-трет-бутилдиметилсилилокси-4-метоксибензальдегида и метилгидромалоната, и затем восстанавливали (2 эквив. диизобутилалюминийгидрида в CH₂Cl₂ при -78^oС в течение 1 ч), получая хиральный альдегид 8 (выход > 90%).

Следующая стадия синтеза, которая включает связывание блоков построения 6 и 8 и последующее превращение для создания ключевого мономостикового пентациклического промежуточного продукта 10, начиналась с реакции 6 и 8 и НОАс, содержащей 25 экв. KCN, при 23^oС в течение 18 ч для получения связанного фенольного -аминонитрила (61%) и последующего O-аллилирования с получением аллилового простого эфира 9 с выходом 87% (2 эквив. Сs₂СО₃ и 5 эквив. аллилбромида в ДМФ при 23^oС в течение 1 ч). Полагают, что исходя из промежуточного продукта 10, можно синтетически получить все известные соединения ряда эстеинасцидина, а также их аналоги и производные.

Обработка 9 1,2 эквив. диизобутилалюминийгидрида в толуоле при -78^oС в течение 5 ч приводила к селективному преобразованию лактоновой функциональной группы в лактол, который десилилировали обработкой избытком KF2H₂O в СН₃ОН при 23^oС в течение 20 мин и циклизовали в пентацикл 10 внутренним бисаннелированием по Манниху 20 эквив. СН₃SО₃Н в CH₂Cl₂ в присутствии молекулярных сит при 23^oС в течение 5 ч (суммарный выход из 9 - 55%).

Селективное трифторметансульфирование по меньшей мере стерически затрудненного фенольного гидроксила (5 эквив. Tf₂NPh, Et₃N, 4,4-диметиламинопиридин (ДМАП)) в CH₂Cl₂ при 23^oС в течение 6 ч, выход 72%) с последующим (1) селективным силилированием первичного гидроксила (избыток смеси трет-бутилдифенилсилилхлорид-ДМАП в CH₂Cl₂ при 23^oС в течение 13 ч; 89%), (2) защитой оставшейся фенольной группы в виде метоксиметилового эфира (МеОСН₂Вr и изо-Pr₂NEt в CH₂Cl₂ при 23^oС в течение 20 мин; 92%), (3) двойным деаллилированием (Вu₃SnН, катализатор Cl₂Pd (РРh₃)₂, избыток НОАс в CH₂Cl₂ при 23^oС в течение 15 мин; 100%), (4) восстановительным N-метилированием (избыток формалина, NаВН₃СN, НОАс в СН₃СN при 23^oС в течение 30 мин; 95%) и (5) заменой СF₃SO₃ на СН₃ (избыток Me₄Sn, Сl₂Рd(Рh₃H)₂, LiCl, ДМФ, 80^oС, 2 ч) давали 11 с выходом 83%.

Окислением фенола 11 1,1 эквив. (PhSeO)₂O в CH₂Cl₂ при 23^oС в течение 15 мин осуществляли селективное по положению ангулярное гидроксилирование, получая после десилилирования (2 эквив. Bu₄NF в ТГФ при 23^oС в течение 10 мин) дигидроксидиенон 12 (выход из 11 - 75%).

Последние три кольца эстеинасцидина 743, 10-членный лактоновый мостик и спиротетрагидроизохинолиновую подгруппу, затем присоединяли на последней стадии синтеза 1 следующей последовательностью реакций: Первичную гидрокcильную функцию 12 этерифицировали (S)-N-аллилоксикарбонил-S-(9-флуоренилметил) цистеином с использованием 5 эквив. 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидНСl и 5 эквив. ДМАП в CH₂Cl₂ при 23^oС в течение 30 мин с получением 13 (91%), которое затем преобразовывали в одной колбе в мостиковый лактон с общим выходом 79% путем следующих операций: (1) взаимодействия 13 с реагентом Сверна, полученным in situ из избытка трифторметансульфонового ангидрида и ДМСО (диметилсульфоксида) при -40^oС в течение 30 мин^8a, (2) добавления изо-Pr₂NEt и нагревания до 0^oС в течение 30 мин для образования эксендохинонметида^8b, (3) гашения смеси трет-бутиловым спиртом (для разрушения избытка реагента Сверна), (4) добавления избытка N-трет-бутил-N', N''-тетраметилгуанидина⁹ для превращения простого 9-флуоренилметилтиолэфира в тиолатион и промотирования нуклеофильного присоединения серы к хинонметиду для образования 10-членного лактонового мостика и (5) добавления избытка Ac₂O для ацетилирования образуемой феноксидной группы. N-Аллилоксикарбонильную группу 14 отщепляли (избыток Вu₃SnН, НОАс и катализатор Сl₂Рd(РРh₃)₂ в CH₂Cl₂ при 23^oС в течение 5 мин; 84%) и получаемый -аминолактон окисляли в соответствующий -кетолактон путем переаминирования метиодидом пиридин-4-карбоксальдегида, DBU и ДМФ в CH₂Cl₂ при 23^oС в течение 40 мин, получая 15 (70%). Взаимодействие 15 с 2-[3-гидрокси-4-метоксифенил] этиламином (16) в EtOH в присутствии силикагеля при 23^oС стереоспецифически давало спиротетрагидроизохинолин (82%), который затем подвергали отщеплению метоксиметила (смесь 4: 1:1 СF₃СО₂Н-Н₂О-ТГФ при 23^oС в течение 9 ч) и замене CN на ОН (АgNO₃ в СН₃СN-Н₂О при 23^oС в течение 11 ч), с получением с высоким выходом эстеинасцидина 741 (1), идентичного во всех отношениях с аутентичным образцом¹⁰.

Синтетический способ по данному изобретению делает доступным не только 1, но также множество других членов ряда эстеинасцидина и аналогов, а также относящихся к ним более простых структур, таких как сафрамицины¹¹. Получение и исследование новых промежуточных продуктов, указанных выше, описывается подробно в примерах ниже.

Данное изобретение далее проиллюстрировано со ссылкой на следующие примеры, которые помогают понять данное изобретение, но которые не должны рассматриваться как его ограничения.

ПРИМЕРЫ Общие методики. Все реакции проводили и высушенных огнем круглодонных или модифицированных колбах Шленка (форма Кьельдаля), снабженных каучуковыми перегородками, при положительном давлении аргона, если не оговорено особо. Чувствительные к воздуху и влаге жидкости и растворы переносили через шприц или канюлю из нержавеющей стали. Где необходимо (это указано), из растворов удаляли кислород циклами чередующихся операций откачка/промывание аргоном (более чем три повтора). Органические растворы концентрировали путем упаривания на роторе, при температуре ниже 30^oС и приблизительно при 25 мм рт. ст. Колоночную флэш-хроматографию проводили, как описано Still et al., используя силикагель 230-400 меш¹². Тонкослойную хроматографию (аналитическую и препаративную) проводили с использованием стеклянных пластин, предварительно покрытых на глубину 0,25 мм силикагелем 230-400 меш, пропитанных фпуоресцентным индикатором (254 нм).

Материалы. Коммерческие реагенты и растворители использовали такими, какими получали, со следующими исключениями. Тетрагидрофуран и этиловый простой эфир перегоняли из кетила бензофенона натрия. Дихлорметан, гексан, N, N-диизопропилэтиламин, диизoпропиламин, триэтиламин, пиридин, толуол, бензол, ТМЭДA (тетраметилэтилендиамин), пиперидин и ацетонитрил перегоняли с гидридом кальция при 760 мм рт.ст. Молярность растворов н-бутиллития определяли титрованием с использованием дифенилуксусной кислоты в качестве индикатора (среднее значение трех определений)¹³.

Измерительная аппаратура. Инфракрасные (ИК) спектры получали с использованием спектрофотометра Nicolet 5ZDX FT-IR, отнесенного к стандарту полистиролу. Данные представляются следующим образом: частота поглощения (см^-1) и итенсивность поглощения (с.=сильное, ср.=среднее и cл.=слабое). Спектры протонного и углеродного-13 ядерного магнитного резонанса (¹Н ЯМР или ¹³С ЯМР) регистрировали спектрометром Bruker AM500 (500 МГц), Bruker AM400 (400 МГц) или Bruker АМ300 (300 МГц); химические сдвиги выражаются в частях на миллион (шкала ) по направлению от тетраметилсилана и относятся к остаточному прoтию в растворителе для ЯМР (СНСl₃: 7,26, C₆HD₅: 7,20 CDHCl₂: 5,38, СD₃СОСD₂Н: 2,04, CD₂HOD: 3,30).

Данные представляются следующим образом: химический сдвиг, мультиплетность (с= синглет, д= дублет, т=триплет, м=мультиплет и/или мультиплетные резонансные сигналы), интегрирование, константа взаимодействия в герцах (Гц) и отнесение. Хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили в приборе Isco 2350, снабженном определенной колонкой (см.ниже). Точки плавления регистрировали в аппаратуре Fisher-Johns для определения точки плавления, точки плавления некорректированы.

Схемы 2-7 иллюстрируют примеры, которые приводятся в конце описания.

Левый фрагмент Пример 1 - Метоксиметиловый эфир 18 (см. схему 8 см. в конце описания).

К раствору 17 (10,2 г, 74,3 ммoль, 1 эквив.) в смеси этилового простого эфира и ДМФ (4: 1 (об./об.), 100 мл) при ^oС добавляли суспензию гидрида натрия в минеральном масле (57% (мас./мас.), 4,07 г, 96,6 ммсль, 1,3 эквив. ). Полученную суспензию перемешивали при 0^oС в течение 35 мин и затем по каплям добавляли бромметилметиловый эфир (7,89 мл, 96,6 ммоль, 1,3 эквив.). Суспензию перемешивали при 0^oС в течение 5 мин и затем при 23^oС в течение 1 ч до того, как избыток гидрида натрия был нейтрализован медленным добавлением метилового спирта (5 мл) при 0^oС. Раствор распределяли между этилацетатом (500 мл) и водой (300 мл) и органическую фазу, затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (7% этилацетат в гексане), получая 18 (13,1 г, 90%) в виде бесцветного масла. R_f 0,32 (10% этилацетат в гексане); ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) 6,70 (д, 1Н, J=8/4 Гц, ArH), 6,62 (д, 1Н, J=2,4 Гц, ArH), 6,49 (дд, 1Н, J=8,4, 2,4 Гц, ArH), 5,91 (с, 2Н, ArOCH₂OAr), 5,10 (с, 2H, MOM СН₂), 3,50 (с, 3Н, ОСН₃); ¹³С ЯМР (100 МГц, СDСl₃) 152,5, 148,1, 142,5, 108,5, 108,0, 101,1, 99,7, 95,5, 60,3, 55,8, 14,1; ИК (пленка неразбавленного соединения) 2990 (ср.), 2847 (ср.), 2827 (ср. ), 1632 (ср.), 1611 (ср.), 1502 (с.), 1486 (с.), 1451 (ср.), 1245 (с. ), 1213 (с.), 1152 (с.), 1069 (с.), 1004 (с.), 922 (с.) см^-1; HRMC (МС с высоким разрешением, МСВР) (EI⁺, ионизация элекронным ударом) m/z: вычислено для C₉H₁₀O₄(M⁺) 182,0578, найдено 182,0582.

Пример 2 - Метоксиметиловый эфир 19 (см. схему 9 в конце описания).

К раствору 18 (6,76 г, 37,1 ммоль, 1 эквив.) и тетраметилэтилендиамина (16,8 мл, 111 ммoль, 3,0 эквив.) в гексанах (70 мл) при 0^oС по каплям добавляли раствор н-бутиллития (1,55 М в гексанах, 72,0 мл, 74,2 ммоль, 2,0 эквив. ) и полученную желтую суспензию перемешивали при 0^oС в течение 2,5 ч. По каплям добавляли раствор иодметана (11,5 мл, 186 ммоль, 5,0 эквив.) в диэтиловом простом эфире (12 мл) и полученную суспензию перемешивали при 23^oС в течение 1 ч до того, как ее гасили медленным добавлением воды (10 мл). Реакционную смесь разбавляли диэтиловым простым эфиром (500 мл), раствор продукта промывали последовательно водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и затем сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиентное элюирование 2%-->3% этилацетат в гексане), получая 19 (6,32 г, 87%) в виде бледно-желтого масла. R_f 0,31 (10% этилацетат в гексанах); ¹H ЯМР (500 МГц, СDCl₃) 6,57 (д, 1Н, J=8,5 Гц, АrН), 6,51 (д, 1Н, J=8,5 Гц, АrН), 5,91 (с, 2Н, ArOCH₂OAr), 5,11 (с, 2Н, MOM CH₂), 3,49 (с, 3Н, ОСН₃), 2,14 (с, 3Н, АrСН₃); ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃) 151,0, 146,6, 141,9, 110,7, 106,7, 104,8, 100,9, 95,7, 56,0, 8,9; ИК (пленка неразбавленного соединения) 2928 (cл.), 1479 (с.), 1468 (с.), 1242 (с.), 1155 (ср.), 1103 (с.), 1068 (с.), 1020 (ср. ), 988 (ср. ), 793 (сл.) см^-1; МСВР (EI⁺) m/z: вычислено для C₁₀H₁₂O₄(M⁺) 196,0735, найдено 196,0729.

Пример 3 - Альдегид 20 (см. схему 10 в конце описания).

К раствору 19 (7,50 г, 38,3 ммоль, 1 эквив.) в смеси 1:1 (об./об.) диэтилового простого эфира и гексана (70 мл) при ^oС добавляли по куплям раствор н-бутиллития (1,50 М в гексане, 77,0 мл, 115 ммоль, 3,0 эквив.). Реакционную смесь оставляли для нагревания до 23^oС и перемешивали при этой температуре в течение 5 ч. Желтую суспензию охлаждали до -10^oС и затем добавляли N,N-диметилформамид (14,7 мл, 191 ммоль, 5,0 эквив.). Полученный раствор перемешивали при -10^oС в течение 1 ч. Избыточное основание нейтрализовали медленным добавлением ледяной уксусной кислоты (10 мл) при -10^oС и получаемую суспензию перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (500 мл) и раствор продукта промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (400 мл), водой (400 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (300 мл). Органическую фазу сушили (сульфат натрия) и концентрировали и продукт 20 кристаллизовали из 10% этилацетата в гексанах (4,05 г). Маточный раствор очищали колоночной флэш-хроматографией (15% этилацетат в гексане), получая дополнительный 20 (1,35 г) (общий выход 64%) в виде бледно-желтого твердого продукта (т. пл. 91,5^oС). R_f 0,22 (этилацетат в гексане). ¹Н ЯМР (400 МГц, СDСl₃) 10,15 (с, 1Н, СНО), 7,13 (с, 1Н, АrН), 6,03 (с, 2Н, ArOCH₂OAr), 5,03 (с, 2Н, MOM CH₂), 3,59 (с, 3Н, ОСН₃), 2,19 (с, 3Н, АrCН₃); ¹³С ЯМР (100 МГц СDСl₃) 189,0, 157,0, 152,4, 144,2, 123,8, 113,7, 103,3, 102,1, 101,3, 58,0, 9,4, ИК (пленка неразбавленного соединения) 2925 (cл.), 1670 (с.), 1614 (cл.), 1473 (ср.), 1452 (ср.), 1399 (ср.), 1280 (ср.), 1155 (ср.), 1059 (ср.), 935 (с.), 927 (с.), 860 (ср.) см^-1; МСВР (ЕI⁺) m/z: вычислено для С₁₁Н₁₂O₅(М⁺) 224,0684, найдено 224,0684 (см. схему 11 в конце описания).

К раствору 20 (3,70 г, 16,5 ммоль, 1 эквив.) в дихлорметане (50 мл) и воде (1,0 мл) при 0^oС добавляли метансульфоновую кислоту (1,50 мл, 22,5 ммоль, 1,4 эквив. ) Реакционную смесь затем нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) при ^oС и получаемую смесь распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (400 мл) и дихлорметаном (3 х 200 мл). Объединенные органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали, получая 21 в виде сырого промежуточного продукта. К раствору 21 в N,N-диметилформамиде (16,0 мл) при 0^oС добавляли суспензию гидрида натрия в минеральном масле (57% (мас./мас.), 903 мг, 21,5 ммоль, 1,3 эквив.) и получаемую суспензию перемешивали при 0^oС в течение 40 мин. К реакционной смеси при 0^oС добавляли бензилбромид (2,94 мл, 24,8 ммоль, 1,5 эквив.) и получаемую суспензию перемешивали при 23^oС в течение 30 мин. Избыточное основание нейтрализовали медленным добавлением метанола (2,0 мл) при 0^oС и реакционную смесь разбавляли этилацетатом (250 мл). Раствор продукта промывали последовательно водой (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), затем сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (10% этилацетат в гексанах), получая 22 (3,85 г, 86%) в виде вязкого сиропа. R_f 0,18 (10% этилацетат в гексанах). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) и 10,08 (с, 1Н, СНО), 7,40 (м, 5Н, Вn АrН), 7,12 (с, 1Н, АrН), 6,04 (с, 2Н, ArOCH₂OAr), 4,93 (с, 2Н, Bn CH₂), 1,60 (с, 3Н, АrСН₃); ¹³С ЯМР (100 МГц, СDCl₃) 188,5, 158,3, 152,6, 144,1, 135,7, 128,7, 128,3, 123,6, 113,8, 103,2, 102,1, 78,5, 11,8, 9,1, ИК (пленка неразбавленного соединения) 2923 (сл.), 1674 (с.), 1612 (сл.), 1470 (ср.), 1420 (ср. ), 1375 (ср. ), 1352 (ср.), 1278 (с.), 1170 (ср.), 1096 (с.), 1069 (ср.) см^-1; МСВР (EI⁺) m/z: вычислено для C₁₆H₁₄O₄ (M⁺) 270,0892, найдено 270,0892.

Пример 5 - Моноаллилмалонат 24 (см. схему 12 в конце описания).

Раствор н-бутиллития (1,56 М в гексанах, 19,2 мл, 30,0 ммоль, 1,0 эквив. ) добавляли к раствору диизопропиламина (5,47 мл, 39,0 ммоль, 1,3 эквив.) в этиловом простом эфире (30,0 мл) при -78^oС. Реакционную колбу быстро переносили к ледяной бане (10 мин) и затем снова охлаждали до -78^oС. К охлажденному раствору диизопропиламида лития добавляли аллилацетат 23 (3,23 мл, 30,0 ммоль, 1 эквив.) и получаемый раствор перемешивали при -40^oС в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78^oС и к реакционной смеси добавляли избыток твердого диоксида углерода до того, как ее оставляли для нагревания до 23^oС в течение периода 1 ч. Мутный раствор разбавляли водoй (100 мл) и промывали этиловым простым эфиром (3х50 мл). Водный слой подкисляли при 0^oС до рН 2 медленным добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Объединенные органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали, получая сырую кислоту 24 (3,35 г, 76%) в виде бледно-желтого масла, которое использовали без дальнейшей очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, СDСl₃) 5,92 (м, 1Н, СН₂=СН-), 5,36 (м, 1Н, СН₂=СН-), 5,27 (м, 1Н, CH₂= CH-), 4,68 (дт, 2Н, J=5,7, ~1 Гц, СН₂=СНСН₂-), 3,48 (с, 2Н, СН₂), ИК (пленка неразбавленного соединения) 3300-2400 (ср.), 1744 (с.), 1322 (ср.), 1156 (ср.) см^-1.

Пример 6 - Аллил-2,2-диметоксиэтилмаломанат 26 (см. схему 13 в конце описания).

К раствору кислоты 24 (7,50 г, 52,0 ммоль, 1 эквив.) 2,2-диметоксиэтанола (25) (5,50 г, 52,0 ммоль, 1,0 эквив.) и триэтиламина (36,0 г, 258 ммоль, 5,0 эквив.) в дихлорметане (100 мл) добавляли твердый BOPCI (20,0 мг, 78,7 ммоль, 1,5 эквив.) и получаемую суспензию перемешивали при 23^oС в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат разбавляли зтилацетатом (400 мл) и раствор продукта промывали последовательно водой (2 х 300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл). Органический слой сушили (сульфат натрия) и концентрировали и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиентное элюирование: 20-33% этилацетат в гексанах), получая 26 (8,81 г, 73%) в виде бесцветной жидкости. R_f 0,26 (25% этилацетат в гексанах); ¹H ЯМР (300 МГц, СDСl₃) 5,91 (м, 1Н, СН₂=СН-), 5,34 (м, 1Н, СН₂= СН-), 5,26 (м, 1Н, СН₂=СН-), 4,64 (дт, 2Н, J=5,6, ~1 Гц, СН₂=СНСН₂), 4,58 (т, 1H, J= 5,3 Гц, СН(ОСН₃)₂), 4,17 (д, 2Н, J=5,3 Гц, СН₂СН(ОСН₃)₂), 3,46 (с, 2Н, СН₂), 3,39 (с, 6Н, ОСН₃); ¹³С ЯМР (100 МГц, СDСl₃) 166,0, 165,9, 131,5, 118,7, 101,0, 66,0, 63,8, 53,9, 41,2, FТИК (ИК с преобразователем Фурье, ИКПФ) (пленка неразбавленного соединения) 2955 (ср.), 1757 (с. ), 1738 (с.), 1447 (ср.), 1412 (ср.), 1367 (с.), 1340 (с.), 1323 (с.), 1276 (с. ), 1193 (с.), 1134 (с.), 1102 (с), 1078 (с.), 1046 (с.) см^-1; МСВР (ЕI⁺) m/z: вычислено для C₁₀H₂₀NO₆(M+NH₄)⁺ 250,1291, найдено 250,1296.

Пример 7 - , -Ненасыщенный сложный диэфир 2 (см. схему 14 в конце описания).

К смеси альдегида 20 (3,84 г, 14,2 ммоль, 1,1 эквив.), 26 (3,00 г, 12,9 ммоль, 1 эквив.), пиперидина (2,80 мл, 28,4 ммоль, 2,0 эквив.) и измельченных активированных молекулярных сит (~6 г) в бензоле (40 мл) добавляли по каплям ледяную уксусную кислоту (3,25 мл, 56,8 ммоль, 4,0 эквив.) и получаемую суспензию перемешивали при 23^oС в течение 18 ч. Реакционную cмесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиентное элюирование: 20-->33% этилацетат в гексанах), получая 2 (6,20 г, 99%) и виде неразделяемой смеси E/Z-изомеров (1,3:1). R_f 0,62 (10% этиловый простой эфир в дихлорметане); ¹H ЯМР (500 МГц, СDСl₃) , изомер, присутствующий в большем количестве: 8,07 (с, 1Н, АrСН), 7,38 (м, 5Н, Ph-H), 6,83 (с. 1Н, АrН), 5,98 (с, 2Н, ArOCH₂OAr), 5,75 (м, 1Н, СН₂=СН), 5,34 (м, 1Н, СН₂=СН), 5,24 (м, 1Н, СН₂=СН), 4,77 (с, 2Н, Вn СН₂), 4,72 (м, 2Н, CH₂= CHCH₂), 4,64 (т, 1Н, J=5,6 Гц, СН(ОСН₃)₂), 4,32 (д, 2Н, J=5,6 Гц, CH₂CH (ОСН₃)₂, 3,41 (с, 6Н, ОСН₃), 2,16 (с, 3Н, АrСН₃), изомер, присутствующий в меньшом количестве: 8,06 (с, 1Н, АrСН), 7,38 (м, 5Н, Ph-H), 6,76 (с, 1Н, АrН), 5,98 (с, 2Н, ArOCH₂OAr), 5,73 (м, 1Н, СН₂=СН), 5,38 (м, 1Н, СН₂= СН), 5,28 (м, 1Н, СН₂= СН), 4,77 (с, 2Н, 3n СН₂), 4,78 (м, 2Н, CH₂= CHCH₂), 4,59 (т, J=5,6 Гц, СН(ОСН₃)₂), 4,23 (д, 2Н, J=5,6 Гц, СН₂СН(ОСН₃)₂), 3,40 (с, 6Н, ОСН₃), 2,16 (с, 3Н, АrСН₃); ¹³С ЯМР (100 МГц, СDСl₃) 166,3, 166,2, 163,9, 163,8, 153,5, 149,5, 143,6, 139,1, 139,0, 136,3, 131,8, 131,4, 128,6, 128,4, 123,6, 119,4, 119,1, 118,2, 114,1, 104,7, 104,6, 101,7, 101,2, 101,0, 77,5, 77,4, 66,2, 65,8, 63,9, 63,8, 53,9, 53,8, 14,1, 9,3. ИК (пленка неразбавленного соединения) 2928 (cл.), 1732 (с.), 1609 (ср.), 1476 (ср.), 1423 (ср.), 1243 (с.), 1217 (с), 1186 (с.). 1096 (с.), 1079 (с.) см^-1; MCBP (FAB⁺), бомбардировка ускоренными атомами, БУА) m/z: вычислено для С₂₆Н₂₈О₉Nа (MNa⁺) 507,1631, найдено 507,1640.

Пример 8 - , -Ненасыщенная кислота 27 (см. схему 15 в конце описания).

К раствору 2 (6,20 г, 12,8 ммоль, 1 эквив.) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли последовательно раствор формиата триэтиламмония (1M в тетрагидрофуране, 38,4 мл, 38,4 ммоль, 3,0 эквив.) и твердый тетракис(трифенилфосфин) палладий (120 мг) и получаемый раствор перемешивали при 23^oС в течение 4 ч. Все летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (10% метиловый эфир в дихлорметане), получая желтое масло 27 (5,33 г, 94%) в виде смеси E/Z-изомеров (4:1). R_f 0,21 (10% метиловый спирт в дихлорметане); ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) , изомер, присутствующий в большем количестве: 8,19 (с, 1Н, АrСН), 7,40 (м, 5Н, Ph-H), 6,82 (с, 1Н, АrН), 6,00 (с, 2Н, ArOCH₂OAr), 4,78 (с, 2Н, Вn СН₂), 4,61 (т, 1Н, J= 5,8 Гц, СН(ОСН₃)₂), 4,29 (д, 2Н, J=5,8 Гц, СО₂СН₂), 3,40 (с, 6Н, ОСН₃), 2,15 (с, 3Н, АrСН₃), изомер, присутствующий в меньшем количестве: 8,21 (с, 1H, АrСН), 7,40 (м, 5Н, Ph-H), 7,13 (с, 1Н, АrН), 5,96 (с, 2Н, АrОСН₂ОАr), 4,78 (с, 2Н, Вn СН₂), 4,59 (т, 1Н, J=5,8 Гц, СН(ОСН₃)₂), 4,24 (д, 2Н, J=5,8 Гц, CO₂CH₂), 3,38 (с, 6Н, ОСН₃), 2,15 (с, 3Н, АrСН₃); ¹³С ЯМР (100 МГц, СОС1₃) 169,3, 168,9, 166,3, 164,8, 153,8, 149,9, 143,6, 143,5, 141,6, 141,4, 136,1, 135,9, 128,7, 128,5, 128,4, 128,3, 122,0, 121,5, 119,2, 119,1, 114,0, 113,8, 105,2, 104,7, 101,7, 101,0, 100,9, 77,6, 77,5, 63,9, 63,7, 53,9, 53,8, 53,3, 50,3, 9,2 ИК (пленка неразбавленного соединения) 3500-2500 (ср. ), 2958 (cp.), 1735 (с.), 1701 (с), 1608 (ср.), 1476 (с.), 1423 (с.), 1258 (с.), 1218 (ср.), 1188 (с.), 1135 (ср.), 1096 (с.) см^-1, МС (ЕI⁺, ИЭУ) m/z: 444 (М⁺).

Пример 9 - Бензилкарбамат 3 (см. схему 16 в конце описания).

К смеси 27 (5,32 г, 11,2 ммоль, 1 эквив.), триэтиламина (6,24 мл, 44,8 ммоль, 4,0 эквив.) и измельченных активированных молекулярных сит (~20 г) в толуоле (53 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (3,10 мл, 14,4 ммоль, 1,2 эквив. ) и получаемую суспензию нагревали до 70^oС в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 23^oС и затем добавляли бензиловый спирт (1,73 мл, 16,8 ммоль, 1,5 эквив. ). Суспензию перемешивали при 23^oС и течение 1 ч, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиентное элюирование: 20-->50% этилацетат в гексанах), получая 3 (5, 90 г, 93%) в виде бледно-желтого твердого продукта (т.пл. 102-103^oС). R_f 0,25 (33% этилацетат в гексанах); ¹H ЯМР (400 МГц, СDС1₃) 7,40 (м, 1Н, Ph-H и АrСН), 6,92 (с, 1Н, АrH), 6,70 (с (шир.), 1Н, NH), 5,99 (с, 2Н, ArOCH₂OAr), 5,10 (с, 2Н, CbzCH₂), 4,70 (м(шир.), 2Н, Вn СН₂), 4,58 (т(шир.) 1Н, J= нерезон., CH(OCH₃)₂), 4,23 (д(шир.), 2Н, J=нерезон., СO₂СH₂СН), 3,39 (с, 6Н, ОСН₃), 2,18 (г, 3Н, АrСН₃), Z-конфигурация подтверждена путем 5,8% NOE Ar-H при облучении N-H; ¹³С ЯМР (100 МГц, CDC1₃) 165,0, 151,7, 148,1, 143,4, 136,3, 135,9, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 128,1, 126,3, 123,6, 120,1, 113,9, 105,0, 101,5, 101,1, 67,3, 64,0, 53,9, 9,4, ИК (пленка неразбавленного соединения) 3350 (сл., шир.), 2940 (cл.), 1718 (с.), 1498 (ср.), 1473 (ср. ), 1423 (ср.), 1247 (с.), 1193 (с.), 1130 (ср.), 1094 (с.), 1069 (ср.) см^-1; МСВР (FAB⁺) m/z: вычислено для С₃₀Н₃₁NО₉Nа (MNa⁺) 572,1896, найдено 572,1909.

Пример 10 - Защищенная аминокислота 4 (см. схему 17 в конце описания).

Раствор 3 (800 мг, 1,46 ммоль, 1 эквив.) и Rh[(COD)) R,R- DiPAMP]⁺BF₄ (20 мг) в смеси метилового спирта и дихлорметана (10:1 (об./об.), 13,0 мл) помещали в реактор Парра для высокого давления и продували газообразным водородом (5х3,515 атм (5х50 psi)). Реакционную смесь с водородом (3,515 атм) герметизировали и перемешивали при 23^oС в течение 16 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиентное элюирование: 33-->50% этилацетат в гексанах), получая 4 (774 мг, 97%) в виде белого твердого продукта (т.пл. 93,5-94,0^oС). R_f 0,25 (33% этилацетат в гекcанах); энатиомерный избыток (эи) 96% (ВЭЖХ, Chiracel OD, 10% изопропиловый спирт в гексанах); []²³_D-1,9 (с=0,67, CH₂Cl₂); ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) 7,36 (м, 10H, Ph-H), 6,50 (c, 1H, ArH), 5,92 (с, 2Н, ArOCH₂OAr), 5,75 (д, 1Н, J=7,8 Гц, NH), 5,03 (с, 2Н, Cbz CH₂), 4,76 (с, 2Н, Вn СН₂), 4,53 (м, 1Н, СНСО₂), 4,46 (т, 1Н, J=5,6 Гц, СН(ОСН₃)₂), 4,09 (м, 2Н, СО₂СН₂СН), 3,35 (с, 6Н, ОСН₃), 3,06 (дд, 1Н, J=4,7, 13,4 Гц, АrСН₂), 2,94 (дд, 1Н, J=7,6, 13,4 Гц, ArCH₂), 2,20 (с, 2Н, АrСН₃); ¹³С ЯМР (126 МГц, СDС1₃) 171,3, 155,8, 150,5, 146,2, 143,3, 136,8, 136,5, 128,5, 128,4, 128,1, 127,9, 127,8, 121,2, 113,6, 107,1, 101,2, 101,1, 75,4, 66,6, 63,6, 55,2, 53,9, 53,8, 32,7, 9,7, ИК (пленка неразбавленного соединения) 3390 (cл.), 2949 (cл.), 1724 (с.), 1500 (ср. ), 1476 (с.), 1213 (ср.), 1034 (ср.), 1091 (с.), 1027 (ср.) см^-1; МСВР (ЕI⁺) m/z: вычислено для С₃₀Н₃₃NО₉ (М⁺) 551,2153, найдено 551,2159.

Пример 11 - Альдегид 28 (см. схему 18 в конце описания).

К раствору 4 (175 мг, 0,318 ммоль, 1 эквив.) и воды (57 мл, 3,18 ммоль, 10,0 эквив. ) в дихлорметане (10,0 мл) при ^oС добавляли эфират трифторида бора (392 мл, 3,18 ммоль, 10,0 эквив.) и получаемый раствор перемешивали при этой температуре в течение 10 мин. Кислоту Льюиса нейтрализовали медленным добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10,0 мл) и получаемую смесь затем распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (80 мл) и дихлорметаном (40 мл). Водную фазу экстрагировали далее этилацетатом (2х50 мл) и объединенные органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали, получая сырой альдегид 28 достаточной чистоты. R_f 0,24 (50% этилацетат в гексанах): ¹Н ЯМР (500 МГц, СDС1₃) 9,44 (с, 1Н, СНО), 7,32 (м, 10Н, Ph-H), 6,50 (с, 1Н, АrН), 5,95 (с, 2Н, ArOCH₂OAr), 5,72 (д, 1Н, J=7,4 Гц, NH), 5,07 (д, 1Н, J=10,7 Гц, Cbz СН₂), 5,02 (д, 1H, J=10,7 Гц, Cbz CH₂), 4,78 (д, 1Н, J=10,2 Bn СН₂), 4,74 (д, 1Н, J= 10,2 Bn СН₂), 4,58 (м, 1Н, СНСО₂), 4,53 (д, 1Н, J=16,8 Гц, СН₂СНО), 4,48 (д, 1Н, J= 16,8 Гц, СН₂СНО), 3,04 (м, 2Н, АrСН₂), 2,20 (с, 3Н, АrСН₃), ИК (пленка неразбавленного соединения) 3353 (сл., шир.), 2913 (сл.), 1724 (с.), 1476 (ср. ), 1254 (ср.), 1215 (ср.), 1184 (ср.), 1090 (с), 1063 (ср.), 1027 (ср.) см^-1.

Пример 12 - Лактон 5 (см. схему 19 в конце описания).

Эфират трифторида бора (640 мл, 5,20 ммаль, 16,4 эквив.) добавляли к смеси сырого альдегида 28 (0,318 ммоль, 1 эквив.) и размолотых, активированных молекулярных сит (2,8 г) в дихлорметане (32 мл) при 0^oС и получаемую суспензию перемешивали при 23^oС в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (100 мл) и распределяли. Водный слой далее экстрагировали этилацетатом (3х50 мл) и объединенные органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиентное элюирование: 0-->5% этилацетат в дихлорметане), получая 5 (113 мг, 73%) в виде белого твердого продукта (т.пл. 53-55^oС). R_f 0,19 (дихлорметан); []²³_D-9,8 (с= 0,40, СН₂Сl₂); ¹H ЯМР (500 Гц, СDСl₃, 55^oС) 7,38 (м, 10Н, Ph-H), 6,00 (с, 1Н, АrОСН₂ОАr), 5,97 (с, 1Н, ArOCH₂OAr), 5,49 (м(шир.), 1Н, АrСН), 5,19 (м, 3Н, Cbz СН₂ и СНСО₂), 4,72 (м, 3Н, Bn CH₂ и CO₂CH₂), 4,43 (д, 1Н, J=10,4 Гц, СО₂СН₂), 3,18 (м, 1H, АrСН₂), 2,98 (м, 1Н, АrСН₂), 2,18 (с, 3Н, АrСН₃); ¹³С ЯМР (100 МГц, СDС1₃) 167,8, 153,1, 149,9, 145,3, 139,3, 136,8, 135,4, 128,5, 128,4, 128,3, 128,1, 127,6, 118,5, 118,1, 114,0, 113,8, 111,5, 101,6, 74,6, 73,4, 67,9, 52,8, 52,1, 45,4, 44,5, 28,1, 27,6, 9,3; ИК (пленка неразбавленного соединения) 2920 (cл.) 1747 (с.), 1710 (с.), 1455 (с. ), 1432 (с.), 1321 (ср.), 1299 (с.), 1230 (ср.), 1163 (ср.), 1096 (с. ), 1058 (ср.), 1042 (ср.) см^-1; МСВР (El⁺) m/z: вычислено для С₂₈Н₂₅NО₇ (М⁺) 487,1629, найдено 487,1628.

Пример 13 - Аминофенол 6 (см. схему 20 в конце описания).

Смесь лактона 5 (240 мг, 0,493 ммоль, 1 эквив.) 10% палладия на угле (20 мг) в этилацетате (10,0 мл) перемешивали при давлении 1 атм водорода при 23^oС в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая 6 (131 мг, колич.) в виде бесцветной пленки. R_f 0,20 (этилацетат); ¹H ЯМР (400 МГц, СDС1₃) 5,94 (д, 1Н, J ~ 1 Гц, ОСН₂О), 5,91 (д, 1Н, J~ 1 Гц, OCH₂O), 4,76 (дд, 1Н, J=3,7, 10,6 Гц, СН₂О₂С), 4,43 (д, 1Н, J= 10,6 Гц, CH₂O₂C), 4,38 (д, 1Н, J=3,7 Гц, ArCH), 4,29 (д.(шир.), 1Н, J=6,2 Гц, СНСО₂), 3,00 (дд, 1Н, J=1,1, 16,9 Гц, А