Замещенное конденсированное гетероциклическое соединение, способ фармакологического воздействия, способ ингибирования 5-липоксигеназы, ингибирования продукции липидных пероксидов или снижения уровня сахара в крови

Замещенное конденсированное гетероциклическое соединение, способ фармакологического воздействия, способ ингибирования 5-липоксигеназы, ингибирования продукции липидных пероксидов или снижения уровня сахара в крови

Реферат

 

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям формулы (I), где R¹ представляет группу формулы (II), R представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу и др., А представляет C_1-6 алкиленовую группу, В представляет атом кислорода, R⁴ представляет замещенный фенил или пиридил, который может иметь заместитель, R⁶ представляет атом водорода или C_1-6 алкильную группу, D представляет атом кислорода или серы, Е представляет СН группу или атом азота, или их фармакологически приемлемым солям. Изобретение также относится к способу фармакологического воздействия, способу ингибирования 5-липоксигеназы, ингибирования продукции липидных пероксидов или снижения уровня сахара в крови. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве терапевтического средства. 3 с. и 54 з.п.ф-лы, 10 табл.

Изобретение относится к замещенному конденсированному гетероциклическому соединению или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим превосходным повышающим инсулиновую резистентность действием, противовоспалительным действием, иммунно-модулирующим действием, альдегидроредуктаза-ингибирующим действием, 5-липоксигеназа-ингибирующим действием, действием, ингибирующим продуцирование липидного пероксида, активирующим действием в отношении пероксисомного пролиферирующего активированного рецептора (который далее будет сокращаться как "PPAR"), антиостеопорозным действием, антагонизмом к лейкотриенам, действием, промотирующим образование жировых клеток, действием, ингибирующим пролиферацию раковых клеток и кальциевым антагонизмом; к фармацевтической композиции, содержащей в качестве эффективного ингредиента вышеуказанное замещенное конденсированное гетероциклическое соединение или его фармакологически приемлемую соль; к применению вышеуказанного замещенного конденсированного гетероциклического соединения или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции; к способу профилактики или лечения диабета или подобных заболеваний, который включает введение эффективного количества вышеуказанного замещенного конденсированного гетероциклического соединения или его фармакологически приемлемой соли теплокровному животному; или к фармацевтической композиции, получаемой с использованием, в сочетании, вышеуказанного замещенного конденсированного гетероциклического соединения или его фармакологически приемлемой соли и, по крайней мере, одного соединения, выбранного из ингибиторов -глюкозидазы, ингибиторов альдегидроредуктазы, препаратов бигуанида, статиновых основных соединений, ингибиторов синтеза сквалена, фибратных основных соединений, промоторов катаболизма LDL и ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента.

[Предпосылки создания изобретения] Сообщалось, что тиазолидиновые соединения, оксазолидиновые соединения и тому подобные могут использоваться в качестве профилактических агентов и/или лекарственных средств при различных заболеваниях, таких как диабет и гиперлипидемия (повышенное содержание жира в крови).

Например, ряд тиазолидиновых соединений, обладающих гипогликемическим действием, описан в Chem. Pharm. Bull., 30, 3580-3600 (1982), Prog. Clin. Biol. Res., 265, 177-192 (1988), Diabetes, 37(11), 1549-1558 (1988), Arzneim. - Forsch., 40(1), 37-42 (1990), ЕР0441605А и тому подобное.

Действие тиазолидиновых соединений в отношении гиперлипидемии описано в Diabetes, 40(12), 1669-1674 (1991), Am. J. Physiol., 267 (1 Pt 1), Е95-Е101 (1994), Diabetes, 43(10), 1203-1210 (1994) и тому подобное.

Действие тиазолидиновых соединений в отношении недостаточности толерантности к глюкозе и инсулиновой резистентности описано в Arzneim-Forsch., 40 (2 Pt 1), 156-162 (1990), Metabolism, 40(10), 1025-1230 (1991), Diabetes, 43(2), 204-211 91994) и тому подобное.

Недавно в N. Engl. J. Med., 331(18), 1226-1227 (1994) сообщалось, что обычный человек, обладающий инсулиновой резистентностью, заболевает диабетом без недостаточности толерантности к глюкозе, а также, что лекарственное средство для повышения инсулиновой резистентности может использоваться в качестве профилактического агента на начальной стадии диабета у такого нормального человека.

Действие тиазолидиновых соединений на гипертензию описано в Metabolism, 42(1), 75-80 (1993), Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726-R732 (1933), Diabetes, 43(2), 204-211 (1994) и тому подобное.

Действие тиазолидиновых соединений на заболевания коронарной артерии описано в Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726-R732 (1933), Hypertension, 24(2), 170-175 (1994) и тому подобное.

Действие тиазолидиновых соединений на артериосклероз описано в Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726-R732 (1933) и тому подобное.

Действие тиазолидиновых соединений на кахексию (резкое истощение) описано в Endocrinology, 135(5), 2279-2282 (1994), Endocrinology, 136(4), 1474-1481 (1995) и тому подобное.

Из тиазолидиновых соединений, обладающих гипогликемическим действием, соединения, содержащие гетероциклическую группу, описаны в W092/07839A, W092/07850A и ЕР00745600А.

Кроме того, производные оксазолидин-2,4-диона, обладающие гипогликемическим действием, описаны в W092/02520A и тому подобное.

В W092/03425A описано, что соединения, содержащие 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметилфенильную или N-гидроксиуреидо-группу, обладают гипогликемическим действием.

В ЕР00676398А 5-{4-[5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтио)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-b] пиридин-2-илметокси] бензил} тиазолидин-2,4-дион описан только в качестве одного из иллюстративных соединений.

[Описание изобретения] В результате многолетнего исследования по синтезу ряда замещенных конденсированных гетероциклических соединений и их фармакологической активности авторы настоящего изобретения установили, что замещенное конденсированное гетероциклическое соединение, имеющее новую структуру, обладает превосходным действием, повышающим инсулиновую резистентность, противовоспалительным действием, иммунно-модулирующим действием, альдегидроредуктаза-ингибирующим действием, 5-липоксигеназа-ингибирующим действием, действием, ингибирующим продуцирование липидного пероксида, активирующим действием в отношении PPAR, антиостеопорозным действием, антагонизмом к лейкотриенам, действием, промотирующим образование жировых клеток, действием, ингибирующим пролиферацию раковых клеток, и кальциевым антагонизмом; имеет пониженные побочные действия; и, кроме того, обладает высокой растворимостью в жирах.

Другим объектом настоящего изобретения является профилактическое средство и/или лекарственное средство, которые содержат в качестве эффективного ингредиента ранее описанное замещенное конденсированное гетероциклическое соединение или его фармакологически приемлемую соль, при заболеваниях, облегчаемых вышеописанными типами действия, таких как диабет, гиперлипидемия, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, гипертензия, ожирение печени, диабетические осложнения (например, ретинопатия, нефропатия, невроз, катаракты и заболевания коронарной артерии и тому подобные), артериосклероз, диабет беременных, синдром поликистоза яичников, сердечно-сосудистые заболевания (например, ишемическая болезнь сердца и тому подобные), повреждения клеток (например, повреждение головного мозга, вызванное инсультом, и тому подобные), индуцированные атеросклерозом или ишемической болезнью сердца, подагра, воспалительные заболевания (например, эпифизарный остеомиелит, боль, жар, ревматоидный артрит, воспалительный энтерит, угри, солнечные ожоги, псориаз, экзема, аллергия, астма, гастроинтестинальная язва, истощение, аутоиммунные заболевания, панкреатит и тому подобные), рак, остеопороз и катаракты.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция (в частности, подходящим является профилактическое средство и/или лекарственное средство при диабете или диабетических осложнениях), получаемая с использованием, в сочетании, описанного выше замещенного конденсированного гетероциклического соединения или его фармакологически приемлемой соли и, по крайней мере, одного соединения, выбранного из ингибиторов -глюкозидазы, ингибиторов альдегидроредуктазы, препаратов бигуанида, статиновых основных соединений, ингибиторов синтеза сквалена, фибратных основных соединений, промоторов катаболизма LDL и ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента.

В настоящем изобретении замещенное конденсированное гетероциклическое соединение представленно следующей формулой (I): где R¹ представляет группу следующей формулы: или группу следующей формулы: [в которых R⁴ представляет фенильную группу, которая замещена 1-5 заместителями, выбранными из заместителей , или пиридильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из заместителей , R⁵ представляет атом водорода или заместитель, выбранный из заместителей , R⁶ представляет атом водорода, C_1-6 алкильную группу, С_6-10 арильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из заместителей , или C_7-16 аралкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из заместителей , D представляет атом кислорода или серы и Е представляет СН группу или атом азота], R² представляет атом водорода или заместитель, выбранный из заместителей , R³ представляет группу со следующими формулами: или А представляет C_1-6 алкиленовую группу и В представляет атом кислорода или серы, при условии, что 5-{ 4-[5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтио)- 3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илметокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион исключается].

<3аместители > Атом галогена, гидроксильная группа, C_1-6 алкильная группа, галоген (C_1-6 алкильная) группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкилтиогруппа, аминогруппа, которая может быть замещена заместителями, выбранными из заместителей , группы С_3-10 циклоалкил, С_6-10 арил, C_7-16 аралкил, C_6-10 арилокси, C_7-16 аралкилокси и С_6-10 арилтио, каждая из которых может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из заместителей ,C_1-7 алифатическая ацилоксигруппа, 4-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа, 5- или 6-членная ароматическая азотсодержащая гетероциклическая группа, нитрогруппа и цианогруппа.

<Заместители > Атом галогена, гидроксильная группа, C_1-6 алкильная группа, галоген (C_1-6 алкильная) группа, C_1-6 алкоксигруппа, аминогруппа, которая может быть замещена заместителями, выбранными из заместителей , С_6-10 арильная группа и нитрогруппа.

<Заместители > C_1-10 алкильная группа и С_6-10 арильная и C_7-16 аралкильная группы, каждая из которых может иметь заместитель, и ацильная группа, которая может иметь заместители (указанная ацильная группа представляет С_1-7 алифатическую ацильную группу или С_7-11 ароматическую ацильную, C_8-12 ароматическую алифатическую ацильную, С_4-11 циклоалкилкарбонильную или 5- или 6-членную ароматическую азотсодержащую гетероциклическую карбонильную группу, каждая из которых может иметь заместители).

В вышеуказанном описании примеры "атома галогена" в определении заместителей и включают атомы фтора, хлора, брома и иода, среди которых атомы фтора и хлора являются предпочтительными.

В вышеуказанном описании "C_1-6 алкильная группа" в определении R⁶ и заместителей , и представляет линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу. Примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, гексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-димет илбутильную и 2-этилбутильную группы. При ссылке на R⁶ предпочтительной является C_1-4 алкильная группа, в которой более предпочтительна C_1-2 алкильная группа, и особенно предпочтительна метильная группа. При ссылке на заместители , предпочтительными являются метильная и трет-бутильная группы, тогда как при ссылке на заместители метильная, этильная и трет-бутильная группы являются предпочтительными.

В вышеуказанном описании "галоген(C_1-6 алкильная) группа" в определении заместителей и представляет проиллюстрированную выше C_1-6 алкильную группу, имеющую связанные с нею от одного до трех проиллюстрированных выше атомов галогена. Примеры включают трифторметильную, трихлорметильную, трибромметильную, дифторметильную, дихлорметильную, дибромметильную, фторметильную, 2,2,2-трихлорэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, 2-бромэтильную, 2-хлорэтильную, 2-фторэтильную, 2-иодэтильную, 3-хлорпропильную, 4-фторбутильную, 6-иодгексильную и 2,2-дибромэтильную группы, среди которых предпочтительна галоген(C_1-2 алкильная) группа и особенно предпочтительна трифторметильная группа.

В вышеуказанном описании "C_1-6 алкоксигруппа" в определении заместителей и представляет описанную ранее C_1-6 алкильную группу, связанную с атомом кислорода. Примеры включают группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси и 2-этилбутокси, среди которых C_1-2 алкоксигруппа является предпочтительной, и особенно предпочтительна метоксигруппа.

В вышеуказанном описании "C_1-6 алкилтиогруппа" в определении заместителей и представляет проиллюстрированную выше C_1-6 алкильную группу, связанную с атомом серы. Примеры включают группы метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, 2-метилбутилтио, неопентилтио, 1-этилпропилтио, гексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентилтио, 3,3-диметилбутилтио, 2, 2-диметилбутилтио, 1,1-диметилбутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио и 2-этилбутилтио, среди которых C_1-2 алкилтиогруппа является предпочтительной, и особенно предпочтительна метилтиогруппа.

В вышеуказанном описании "аминогруппа, которая может быть замещена заместителем, выбранным из заместителей ", в определении каждого из заместителей и означает аминогруппу, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из заместителей , включающих C_1-10 алкильные группы, С_6-10 арильные и C_7-16 аралкильные группы, каждая из которых может иметь заместители (указанные заместители означают 1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атомов галогена и гидроксильной, C_1-6 алкильной, галоген (C_1-6 алкильной), C_1-6 алкокси и C_1-6 алкилтио групп), и ацильные группы, которые могут иметь заместители (каждая из которых означает C_1-7 алифатическую ацильную группу или С_7-11 ароматическую ацильную, С_8-12 ароматическую-алифатическую ацильную, С_4-11 циклоалкилкарбонильную или 5- или 6-членную ароматическую азотсодержащую гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и гидроксильной, C_1-6 алкильной, галоген (C_1-6 алкильной), C_1-6 алкокси и C_1-6 алкилтио групп).

В вышеуказанном описании "C_1-10 алкильная группа" в описании заместителей означает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, и примеры включают проиллюстрированные выше C_1-6 алкильные группы, гептильную, 1-метилгексильную, 2-метилгексильную, 3-метилгексильную, 4-метилгексильную, 5-метилгексильную, 1-пропилбутильную, 4,4-диметилпентильную, октильную, 1-метилгептильную, 2-метилгептильную, 3-метилгептильную, 4-метилгептильную, 5-метилгептильную, 6-метилгептильную, 1-пропилпентильную, 2-этилгексильную, 5,5-диметилгексильную, нонильную, 3-метилоксильную, 4-метилоктильную, 5-метилоктильную, 6-метилоктильную, 1-пропилгексильную, 2-этилгептильную, 6,6-диметилгептильную, децильную, 1-метилнонильную, 3-метилнонильную, 8-метилнонильную, 3-этилоктильную, 3,7-диметилоктильную и 7,7-диметилоктильную группы, среди которых предпочтительны C_1-8 алкильные группы, и метильная, бутильная, изобутильная, пентильная, гексильная, гептильная и октильная группы являются особенно предпочтительными.

В вышеуказанном описании С_6-10 арильная часть "С_6-10 арильной группы, которая может иметь заместитель", в определении заместителей означает С_6-10 ароматическую углеводородную группу, и примеры включают фенильную, инденильную и нафтильную группы, среди которых предпочтительны фенильные группы.

В вышеуказанном описании C_7-16 аралкильная часть "C_7-16 аралкильной группы, которая может иметь заместитель", в определении заместителей означает описанную выше С_6-10 арильную группу, связанную с ранее описанной C_1-6 алкильной группой, и примеры включают бензильную, нафтилметильную, инденилметильную, дифенилметильную, 1-фенетильную, 2-фенетильную, 1-нафтилэтильную, 2-нафтилэтильную, 1-фенилпропильную, 2-фенилпропильную, 3-фенилпропильную, 1-нафтилпропильную, 2-нафтилпропильную, 3-нафтилпропильную, 1-фенилбутильную, 2-фенилбутильную, 3-фенилбутильную, 4-фенилбутильную, 1-нафтилбутильную, 2-нафтилбутильную, 3-нафтилбутильную, 4-нафтилбутильную, 5-фенилпентильную, 5-нафтилпентильную, 6-фенилгексильную и 6-нафтилгексильную группы, среди которых предпочтительны бензильные группы.

В вышеуказанном описании "C_1-7 алифатическая ацильная группа" в определении заместителей означает атом водорода или насыщенную или ненасыщенную углеводородную группу с C_1-6 цепью, связанную с карбонильной группой, и примеры включают формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную, изовалерильную, пивалоильную, гексаноильную, акрилоильную, метакрилоильную и кротоноильную группы, среди которых предпочтительны ацетильная, пропионильная и пивалоильная группы, и особенно предпочтительны ацетильные группы.

В вышеуказанном описании С_7-11 ароматическая ацильная часть "С_7-11 ароматической ацильной группы, которая, может иметь заместители", в определении заместителей означает С_6-10 арильную группу, связанную с карбонильной группой, и примеры включают бензоильную, 1-инданкарбонильную, 2-инданкарбонильную и 1- и 2-нафтоильные группы, среди которых предпочтительны бензоильная и нафтоильная группы.

В вышеуказанном описании С_8-12 ароматическая-алифатическая ацильная часть "C_8-12 ароматической-алифатической ацильной группы, которая может иметь заместители", в определении заместителей означает фенильную группу, связанную с С_2-6 алифатической ацильной группой, и примеры включают фенилацетильную, 3-фенилпропионильную, 4-фенилбутирильную, 5-фенилпентаноильную и 6-фенилпентаноильную группы, среди которых фенилацетильная группа является предпочтительной.

В вышеуказанном описании С_4-11 циклоалкилкарбонильная часть "C_4-11 циклоалкилкарбонильной группы, которая может иметь заместители", в определении заместителей означает С_3-10 циклоалкильную группу (которая означает 3-10-членную насыщенную циклическую углеводородную группу, которая может быть конденсированной, и примеры включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, норборнильную и адамантильную группы, среди которых предпочтительны С_3-6 циклоалкильные группы), связанную с карбонильной группой, и примеры включают циклопропаноильную, циклобутирильную, циклопентаноильную, циклогексаноильную, циклогептилкарбонильную, норборнилкарбонильную и адамантилкарбонильную группы, среди которых предпочтительны _4-7 циклоалкилкарбонильные группы, и особенно предпочтительны циклопентаноильная и циклогексаноильная группы.

В вышеуказанном описании "5- или 6-членная ароматическая азотсодержащая гетероциклическая карбонильная часть в 5- или 6-членной ароматической азотсодержащей гетероциклической карбонильной группе, которая может иметь заместители", в определении заместителей означает 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, который содержит, по крайней мере, один атом азота и в то же время может содержать дополнительные гетероатомы, выбранные из группы гетероатомов, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы (примеры таких гетероциклов включают пирролильную, имидазолильную, пиразолильную, триазолильную, тетразолильную, пиридильную, пиразинильную, пиримидинильную, пиридазинильную, тиазолильную, оксазолильную, оксадиазолильную и тиадиазолильную группы), связанный с карбонильной группой, и примеры включают пирролилкарбонильную, имидазолилкарбонильную, пиразолилкарбонильную, триазолилкарбонильную, тетразолилкарбонильную, никотиноильную, изоникотиноильную, пиразинилкарбонильную, пиримидинилкарбонильную, пиридазинилкарбонильную, тиазолилкарбонильную, оксазолилкарбонильную, оксадиазолилкарбонильную и тиадиазолилкарбонильную группы, среди которых предпочтительны пиридилкарбонильные группы, и особенно предпочтительны никотиноильная и изоникотиноильная группы.

Примеры "аминогруппы, которая может быть замещена заместителями, выбранными из заместителей ", в определении таких заместителей или включают амино, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, гексиламино, диметиламино, диэтиламино, N-этил-N-метиламино, дипропиламино, дибутиламино, дипентиламино, дигексиламино, фениламино, 2-, 3- или 4-фторфениламино, 2-, 3- или 4-хлорфениламино, 2-, 3- или 4-бромфениламино, 2,3-дифторфениламино, 2,4-дифторфениламино, 2,4-дихлорфениламино, 1- или 2-индениламино, 1- или 2-нафтиламино, дифениламине, бензиламино, 2-, 3- или 4-фторбензиламино, 2-, 3- или 4-хлорбензиламино, 2-, 3- или 4-бромбензиламино, 2,3-дифторбензиламино, 2,4-дифторбензиламино, 2,4-дихлорбензиламино, 1- или 2-нафтилметиламино, 1-инденилметиламино, 1- или 2-фенетиламино, 1-, 2- или 3-фенилпропиламино, 4-фенилбутиламино, 1-фенилбутиламино, 5-фенилпентиламино, 6-фенилгексиламино, дибензиламино, формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, валериламино, изовалериламино, пивалоиламино, гексаноиламино, акрилоиламино, метакрилоиламино, кротоноиламино, бензоиламино, 1-инданкарбониламино, 1- или 2-нафтоиламино, 2-, 3- или 4-фторбензоиламино, 2-, 3- или 4-хлорбензоиламино, 2-, 3- или 4-бромбензоиламино, 2,3-дифторбензоиламино, 2,4-дифторбензоиламино, 2,4-дихлорбензоиламино, 2,6-диизопропилбензоиламино, 4-трифторметилбензоиламино, 4-гидрокси-3,5-диметилбензоиламино, 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензоиламино, 1-инданкарбониламино, 1- или 2-нафтоиламино, фенилацетиламино, 3-фенилпропиониламино, 4-фенилбутириламино, 5-фенилпентаноиламино, 6-фенилгексаноиламино, 2-, 3- или 4-фторфенилацетиламино, 2-, 3- или 4-хлорфенилацетиламино, 2-, 3- или 4-бромфенилацетиламино, 2,3-дифторфенилацетиламино, 2,4-дифторфенилацетиламино, 2,4-дихлорфенилацетиламино, циклопропиониламино, циклобутириламино, циклопентаноиламино, циклогексаноиламино, пирролилкарбониламино, имидазолилкарбониламино, пиразолилкарбониламино, триазолилкарбониламино, тетразолилкарбониламино, никотиноиламино, изоникотиноиламино, пиразинилкарбониламино, пиримидинилкарбониламино, пиридазинилкарбониламино, тиазолилкарбониламино, оксазолилкарбониламино, оксадиазолилкарбониламино, тиадиазолилкарбониламино, N, N-диацетиламино, N-формил-N-гексиламино, N-ацетил-N-метиламино, N-ацетил-N-этиламино, N-ацетил-N-пропиламино, N-ацетил-N-бутиламино, N-ацетил-N-пентиламино, N-ацетил-N-гексиламино, N-бензоил-N-метиламино, N-бензоил-N-этиламино, N-бензоил-N-пропиламино, N-бeнзол-N-бутиламино, N-бензоил-N-пентиламино, N-бензоил-N-гексиламино, N-бензоил-N-фениламино, N-бензил-N-бензоиламино, N-4-трифторметилбензил-N-2,4-дифторбензоиламино, N-2,4-дифторбензил-N-никотиноиламино, N-3-xлopбензоил-N-мeтиламино, N-3-хлорбензоил-N-гексиламино, N-3-xлopбензил-N-ацетиламино, N-2,4-дифторбензоил-N-гексиламино, N-2,4-дифторбензоил-N-фениламино, N-2,4-дифторбензоил-N-фениламино, N-4-трифторметилбензоил-N-бутиламино, N-3,5-ди-трет-бутил-4-гидpoкcибeнзoил-N-гeкcилaминo, N-гексил-N-1-нафтоиламино, N-гексил-N-2-нафтоиламино, N-гексил-N-фенилацетиламино, N-изобутил-N-циклопентаноиламино, N-бутил-N-никотиноиламино, N-гексил-N-никотиноиламино и N-изоникотиноил-N-гексиламино группы, среди которых предпочтительны аминогруппы, замещенные одним или двумя заместителями (указанные заместители могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет группу, выбранную из класса, состоящего и C_1-10 алкильных групп и С_6-10 арильных и C_7-16 аралкильных групп, каждая из которых может иметь заместители) и ациламиногруппы, которые могут быть замещены заместителем, выбранным из заместителей (ациламиногруппа означает аминогруппу, замещенную описанной ранее ацильной группой); более предпочтительны аминогруппы, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппы и ациламиногруппы, каждая из которых может быть замещена C_1-10 алкильной группой или C_7-16 аралкильной группой, которая может иметь заместитель; еще более предпочтительны амино, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппы или С_7-11 ароматический ациламино, С_4-11 циклоалкилкарбониламино и 5- или 6-членные ароматические азотсодержащие гетероциклические карбониламиногруппы, каждая из которых может иметь заместитель; и особенно предпочтительными являются амино, диметиламино, гексиламино, ацетиламино, бензоиламино, 3-хлорбензоиламино, 2,4-дифторбензоиламино, 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензоиламино, нафтоиламино, циклопентаноиламино, циклогексаноиламино, никотиноиламино, изоникотиноиламино, N-ацетил-N-гексиламино и адамантилкарбониламино группы.

С_3-10 циклоалкильная часть "С_3-10 циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из заместителей ", имеет такое же значение, как описано ранее. Предпочтительные примеры включают С_3-10 циклоалкильные группы, каждая из которых может быть замещена одним заместителем, выбранным из заместителей , среди которых С_3-10 циклоалкильные группы, каждая из которых может быть замещена одним заместителем, выбранным из группы, включающей атомы галогена и C_1-6 алкильные и галоген (C_1-6 алкильные) группы; более предпочтительны группы адамантила, которые могут быть замещены одним атомом фтора, атомом хлора, гидроксильной группой, метильной группой, этильной группой, трет-бутильной группой, трифторметильной группой, метоксигруппой, аминогруппой, метиламиногруппой или диметиламиногруппой; и особенно предпочтительна группа адамантила.

В вышеуказанном описании С_6-10 арильная часть "С_6-10 арильной группы" для "С_6-10 арильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из заместителей ", в определениях R⁶ и заместителей и таковая "С_6-10 арильная группа" в определении заместителей имеет такое же значение, как описано ранее. В качестве R⁶ предпочтительны фенильные группы, которые могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и гидроксила, C_1-6 алкильной и галоген (C_1-6алкильной) групп, и особенно предпочтительны фенильные группы, каждая из которых может быть замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов фтора и хлора, гидроксила, метильной, этильной и трифторметильной групп. При ссылке на заместители предпочтительными являются С_6-10 арильные группы, каждая из которых может быть замещена одним заместителем, выбранным из заместителей ; более предпочтительны C_6-10 арильные группы, каждая из которых может быть замещена одной аминогруппой, может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой, C_1-6 алкильной группой, галоген (C_1-6 алкильной) группой, C_1-6 алкоксигруппой или заместителем, выбранным из заместителей ; еще более предпочтительны фенильные группы, которые могут быть замещены одним атомом фтора, атомом хлора, гидроксильной группой, метильной группой, этильной группой, трет-бутильной группой, трифторметильной группой, метоксигруппой, аминогруппой, метиламиногруппой или диметиламиногруппой; и особенно предпочтительны фенильная или 4-гидроксифенильная группа. При ссылке на заместители , предпочтительной является фенильная группа.

В вышеуказанном описании C_7-16 аралкильная часть "C_7-16 аралкильной группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из заместителей ", в определении R⁶ или заместителей имеет такое же значение, как описано ранее. При ссылке на R⁶ предпочтительны бензильные группы, которые могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и гидроксильной, C_1-6 алкильной и галоген(C_1-6 алкильной) групп, и особенно предпочтительны бензильные группы, которые могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, включающей атомы фтора и атомы хлора, и гидроксильную, метильную, этильную и трифторметильную группы. Со ссылкой на заместитель предпочтительными являются C_7-16 аралкильные группы, каждая из которых может быть замещена одним заместителем, выбранным из заместителей ; более предпочтительны бензильные группы, которые могут быть замещены аминогруппой, которые могут быть замещены заместителем, выбранным из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6 алкильной группы, галоген (C_1-6 алкильной) группы, C_1-6 алкоксигруппы и заместителей ; еще более предпочтительными являются бензильные группы, которые могут быть замещены одним атомом фтора, атомом хлора, гидроксильной группой, метильной группой, этильной группой, трет-бутильной группой, трифторметильной группой, метоксигруппой, аминогруппой, метиламиногруппой или диметиламиногруппой; и особенно предпочтительны бензильные группы.

В вышеуказанном описании С_6-10 арилокси часть "С_6-10 арилокси группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из заместителей ", означает описанную ранее С_6-10 арильную группу, связанную с атомом кислорода, и примеры включают фенокси, 1-инденилокси, 2-инденилокси, 3-инденилокси, 1-нафтилокси и 2-нафтилокси группы, среди которых феноксигруппы являются предпочтительными.

В вышеуказанном описании C_7-16 аралкилокси часть "С_7-16 аралкилокси группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из заместителей ", в определении заместителей означает ранее описанную C_7-16 аралкильную группу, связанную с атомом кислорода, и примеры включают бензилокси, нафтилметокси, инденилметокси, дифенилметокси, 1-фенетилокси, 2-фенетилокси, 1-нафтилэтокси, 2-нафтилэтокси, 1-фенилпропокси, 2-фенилпропокси, 3-фенилпропокси, 1-нафтилпропокси, 2-нафтилпропокси, 3-нафтилпропокси, 1-фенилбутокси, 2-фенилбутокси, 3-фенилбутокси, 4-фенилбутокси, 1-нафтилбутокси, 2-нафтилбутокси, 3-нафтилбутокси, 4-нафтилбутокси, 5-фенилпентилокси, 5-нафтилпентилокси, 6-фенилгексилокси и 6-нафтилгексилокси группы, среди которых предпочтительными являются бензилоксигруппы.

В вышеуказанном описании С_6-10 арилтио часть "C_6-10 арилтиогруппы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из заместителей ", означает описанную ранее С_6-10 арильную группу, связанную с атомом серы, и примеры включают фенилтио, 1-инденилтио, 2-инденилтио, 3-инденилтио, 1-нафтилтио и 2-нафтилтиогруппы, среди которых предпочтительны фенилтиогруппы.

В вышеуказанном описании "C_1-7 алифатическая ацилоксигруппа" в определении заместителей представляет собой проиллюстрированную выше C_1-7 алифатическую ацильную группу, связанную с атомом кислорода. Примеры включают формилокси, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, валерилокси, изовалерилокси, пивалоилокси, гексаноилокси, акрилоилокси, метакрилоилокси и кротоноилокси группы, среди которых предпочтительными являются ацетоксигруппы.

В вышеуказанном описании "4-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа" в определении заместителей означает 4-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая содержит, по крайней мере, один атом азота, и в то же самое время может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из группы гетероатомов, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Примеры включают группы азетидинила, пирролидинила, имидазолидинила, тиазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила и гомопиперазинила, среди которых предпочтительны группы пирролидинила, пиперидинила и морфолинила группы, и особенно предпочтительны группы пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила и морфолин-4-ила.

В вышеуказанном описании "5- или 6-членная ароматическая азотсодержащая гетероциклическая группа" в определении заместителей имеет такое же значение, как определено выше, и предпочтительными являются имидазолильная, тетразолильная и пиридинильная группы, среди которых группы пиридин-2-ила и пиридин-3-ила особенно предпочтительны.

В вышеуказанном описании "фенильная группа, замещенная 1-5 заместителями, выбранными из заместителей " в определении R⁴ представляет фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, которая включает атомы галогена; гидроксильные группы; C_1-6 алкильные группы, галоген(C_1-6 алкильные) группы; C_1-6 алкоксигруппы; C_1-6 алкилтиогруппы; аминогруппы, каждая из которых может быть замещена заместителем, выбранным из заместителей ; С_3-10 циклоалкильные, С_6-10