Производные хиназолина, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции, способ достижения антиангиогенного и/или эффекта снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровного животного

Производные хиназолина, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции, способ достижения антиангиогенного и/или эффекта снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровного животного

Реферат

 

Изобретение относится к производным хиназолина формулы I, где m является целым числом от 1 до 2; R¹ представляет собой водород, нитро или С_1-3алкокси; R² представляет собой водород или нитро; R³ представляет собой гидрокси, галоген, С_1-3алкил, C_1-3алкокси, С_1-3алканоилокси или циано; X¹ представляет собой -О-, -S-, -SO- или -SO₂-; R⁴ представляет собой одну из 13 групп, описанных в п.1 формулы изобретения. Изобретение также относится к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли ингибируют эффект СЭФР, важное свойство при лечении ряда заболеваний, включая рак и ревматоидный артрит. Кроме того, изобретение относится к способу достижения антиангиогенного и/или эффекта снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровного животного. 7 с. и 23 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к производным хиназолина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента, способам лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом и/или повышенной проницаемостью кровеносных сосудов, к их применению в качестве лекарственных средств и к их использованию при получении лекарственных средств для достижения антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровных животных, таких как человек.

Нормальный ангиогенез (развитие кровеносных сосудов) играет важную роль во множестве процессов, включая развитие эмбриона, заживление ран и некоторые составляющие женской репродуктивной функции. Нежелательный или патологический ангиогенез связан с болезненным состоянием, включая диабетическую ретинопатию, псориаз, рак, ревматоидный артрит, атерому, саркому Капоши и гемоангиному (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). Полагают, что изменение проницаемости кровеносных сосудов играет роль как в нормальном, так и в патологическом физиологическом процессе (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133:829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12:303-324). Были расшифрованы некоторые полипептиды с in vitro активностью, ускоряющей рост эндотелиальных клеток, включая кислотный и щелочной факторы роста фибробластов (аФРФ и bФРФ) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР). В силу ограниченной экспрессии рецепторов активность фактора роста СЭФР, в противоположность таковой для ФРФ, относительно специфична в отношении эндотелиальных клеток. Недавние результаты показали, что СЭФР является важным стимулятором как нормального, так и патологического ангиогенеза (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155), а также проницаемости кровеносных сосудов (Connolly et а1. , 1989, J. Biol. Chem., 264:20017-20024). Антагонизм действию СЭФР посредством секвестирования СЭФР антителом может приводить к ингибированию роста опухолей (Kim et al., 1993, Nature 362:841-844).

Рецепторные тирозинкиназы (РТК) важны при передаче биохимических сигналов по плазменной клеточной мембране. Эти трансмембранные молекулы обычно состоят из межклеточного лиганд-связывающего домена, связанного через сегмент в плазменной мембране с внутриклеточным тирозинкиназным доменом. Связывание лиганда с рецептором приводит к стимуляции рецептор-связанной тирозинкиназной активности, которая приводит к фосфорилированию тирозиновых остатков как рецептора, так и других внутриклеточных молекул. Эти изменения в фосфорилировании тирозина инициируют сигнальный каскад, приводящий к множеству клеточных ответов. К настоящему моменту расшифрованы по крайней мере девятнадцать очевидных подсемейств РТК, определенных посредством гомологии аминокислотных последовательностей. Одно из этих подсемейств в настоящее время включает тирозинкиназный рецептор fms-типа, Flt или Flt1, киназный инсерционный домен-содержащий рецептор, KDR (также называемый Flk-1) и другой fms-подобный тирозинкиназный рецептор, Flt4. Было показано, что две из этих родственных РТК, Flt и KDR связывают СЭФР с высокой аффинностью (De Vries et al. , 1992, Science 255:989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm., 1992, 187:1579-1586). Связывание СЭФР с этими рецепторами, выраженное в гетерологичных клетках, связано с изменениями в статусе фосфорилирования тирозина клеточных белков и поступлениях кальция в клетку.

В публикации Европейского Патента 0326330 описаны некоторые хинолиновые, хиназолиновые и циннолиновые фунгициды для растений. Также констатируется, что некоторые из этих фунгицидов для растений обладают инсектицидной и митицидной активностями. Однако в нем отсутствует описание или какое-либо предложение того, что какое-либо из описанных соединений может быть использовано в каких-либо целях для животных, таких как человек. В частности, в публикации Европейского Патента не содержится указаний, каким-либо образом касающихся ангиогенеза и/или увеличенной проницаемости кровеносных сосудов при посредстве факторов роста, таких как СЭФР.

В публикации Европейского Патента 0566226 описаны анилинохиназолины, обладающие активностью против эпидермального фактора роста (ЭФР) рецепторной тирозинкиназы. В ЕР 0565226 отсутствуют указания, каким-либо образом касающиеся ангиогенеза и/или повышенной проницаемости сосудов при посредстве факторов роста, таких как СЭФР. Более того, соединения по ЕР 0566226, которые были протестированы, не показали значительной активности против СЭФР рецепторной тирозинкиназы.

Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, что некоторые хиназолины ингибируют действие СЭФР, что является ценным свойством при лечении заболеваний, связанных с ангиогенезом и/или повышенной проницаемостью кровеносных сосудов, таких как рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши, гемоангинома, острая и хроническая невропатия, атерома, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острое воспаление и глазные заболевания с пролиферацией сосудов сетчатки. Соединения по настоящему изобретению обладают хорошей активностью против СЭФР рецепторной тирозинкиназы, проявляя при этом некоторую активность против ЭФР рецепторной тирозинкиназы. Более того, некоторые соединения по настоящему изобретению обладают существенно более высокой активностью против СЭФР рецепторной тирозинкиназы, чем против ЭФР рецепторной тирозинкиназы или ФРФ R1 рецепторной тирозинкиназы. Таким образом, определенные соединения по изобретению, которые были протестированы, проявляют активность против СЭФР рецепторной тирозинкиназы в такой степени, что они могут быть использованы в количестве, достаточном для ингибирования СЭФР рецепторной тирозинкиназы, не проявляя при этом заметной активности против ЭФР рецепторной тирозинкиназы или ФРФ R1 рецепторной тирозинкиназы. Не привязываясь к каким-либо теоретическим рассуждениям, такие соединения могут, например, представлять интерес при лечении опухолей, связанных с СЭФР, особенно тех опухолей, рост которых зависит от СЭФР.

Другие соединения по изобретению проявляют хорошую активность как против СЭФР, так и против ЭФР рецепторных тирозинкиназ. Действительно, некоторые соединения проявляют по существу равную активность против СЭФР и ЭФР рецепторных тирозинкиназ. Предполагается, что эти соединения могут представлять интерес при лечении опухолей, связанных как с СЭФР, так и ЭФР, особенно когда пациент страдает от состояния, при котором рост имеющихся опухолей зависит как от СЭФР, так и от ЭФР.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложено производное хиназолина формулы I [где m является целым числом от 1 до 2; R¹ представляет собой водород, гидрокси, галоген, нитро, трифторметил, циано, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио или -NR⁵R⁶ (где R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляют водород или C_1-3алкил); R² представляет собой водород, гидрокси, галоген, метокси, амино или нитро; R³ представляет гидрокси, галоген, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алканоилокси, трифторметил, циано, амино или нитро; X¹ представляет -О-, -СН₂-, -S-, -SO-, -SО₂-, -NR⁷CO-, -CONR⁸-, -SO₂NR⁹, -NR¹⁰SO₂- или -NR¹¹- (где R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляют водород, C_1-3алкил или C_1-3алкокси С_2-3алкил); R⁴ выбран из одной из следующих восьми групп: 1) С_1-5алкил R¹² (где R¹² представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными, независимо, из О, S и N, данная гетероциклическая группа связана с С_1-3алкилом через атом углерода, и эта гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена, C_1-3алкила, C_1-4гидроксиалкила и C_1-4алкокси, а дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C_1-4алкилкарбамоил, N,N-ди(С_1-4алкил)карбамоил, С_1-4алканоил и C_1-4алкоксикарбонил) или С_1-5алкил R¹³ (где R¹³ представляет группу, выбранную из пирролидин-1-ила, имидазолидин-1-ила и тиоморфолино, данная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и С_1-4алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C_1-4алкилкарбамоил, N, N-ди(С_1-4алкил) карбамоил, С_1-4алканоил и C_1-4алкоксикарбонил); 2) С_2-5алкенил R¹⁴ (где R¹⁴ представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, данная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена, C_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и C_1-4алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C_1-4алкилкарбамоил, N,N-ди (С_1-4алкил)карбамоил, С_1-4алканоил и C_1-4алкоксикарбонил); 3) С_2-5алкинил R¹⁵ (где R¹⁵ представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, данная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и C_1-4алкокси, а дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C_1-4алкилкарбамоил, N,N-ди(С_1-4алкил) карбамоил, С_1-4алканоил и C_1-4алкоксикарбонил); 4) С_1-5алкил Х²C_1-5алкил Х³R¹⁶ (где X² и X³, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁷CO-, -CONR¹⁸-, -SО₂NR¹⁹, -NR²⁰SO₂- или -NR²¹- (где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ каждый независимо представляют собой водород, C_1-3алкил или С_1-3алкокси С_2-3алкил) и R¹⁶ представляет собой водород или C_1-3алкил), при условии, что X¹ не может быть -СН₂-, когда R⁴ представляет C_1-5алкил X²С_1-5алкилХ³R¹⁶; 5) С_1-5алкил Х⁴COR²² (где X⁴ представляет -О- или -NR²³- (где R²³ представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкокси С_2-3алкил) и R²² представляет -NR²⁴R²⁵ или -OR²⁶ (где R²⁴, R²⁵ и R²⁶, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляют собой водород, С_1-4алкил или С_1-3алкокси С_2-3алкил)); 6) С_1-5алкил Х⁵R²⁷ (где X⁵ представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SО₂-, -ОСО-, -NR²⁸CO-, -CONR²⁹-, -SO₂NR³⁰, -NR³¹SO₂- или -NR³²- (где R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹ и R³², каждый независимо представляют собой водород, C_1-3алкил или С_1-3алкокси С_2-3алкил), или X⁵ представляет собой карбамоил, и R²⁷ представляет собой циклопентил, циклогексил или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанный циклопентил, циклогексил или гетероциклическая группа могут иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и С_1-4алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C_1-4алкилкарбамоил, N,N-ди(С_1-4алкил)карбамоил, С_1-4алканоил и C_1-4алкоксикарбонил, или R²⁷ представляет собой C_1-3алкил, при условии, что когда R²⁷ представляет собой C_1-3алкил, X⁵ представляет -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂NR³⁰ или -NR³¹SO₂-, и X¹ не является -CH₂-); 7) С_1-3алкокси С_2-4алкил, при условии, что X¹ представляет собой -S-, или X¹ представляет -SO- или -SO₂-; и 8) С_1-3алкокси С_2-4алкил или С_1-4алкил при условии, что X¹ представляет -О-; и дополнительно R⁴ может быть выбран из следующих пяти групп: 9) С_1-5алкил Х⁶ C_1-5алкил R³³ (где X⁶ представляет собой -О-, S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁴CO-, -CONR³⁵-, -SО₂NR³⁶, -NR³⁷SО₂- или -NR³⁸- (где R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷ и R³⁸ каждый независимо представляют собой водород, C_1-3алкил или С_1-3алкокси С_2-3алкил), и R³³ представляет собой циклопентил, циклогексил или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанный циклопентил, циклогексил или гетероциклическая группа могут иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, карбамоила, C_1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(С_1-4алкил)карбамоила, С_1-4алканоила и C_1-4алкоксикарбонила); 10) R³⁹ (где R³⁹ является группой, выбранной из пирролидин-3-ила, пиперидин-3-ила и пиперидин-4-ила, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4алкила, C_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, карбамоила, С_1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(С_1-4алкил)карбамоила, С_1-4алканоила и C_1-4алкоксикарбонила); 11) С_1-5алкил R⁴⁰ (где R⁴⁰ представляет собой пиперазин-1-ил, который имеет по меньшей мере один заместитель, выбранный из С_1-4алканоила, С_1-4алкоксикарбонила, С_1-4гидроксиалкила и -CONR⁴¹R⁴² (где R⁴¹ и R⁴² каждый независимо представляют водород или С_1-4алкил); 12) С_1-5алкил R⁴³ (где R⁴³ представляет собой морфолино, который имеет один или два заместителя, выбранные из оксо, C_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, карбамоила, С_1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(С_1-4алкил)карбамоила, С_1-4алканоила и C_1-4алкоксикарбонила) при условии, что когда R⁴ представляет собой C_1-3алкил R⁴³, X¹ представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂NR⁹ или -NR¹⁰SO₂-; и 13) С_1-5алкил R⁴⁴ (где R⁴⁴ представляет морфолино, имеющий по меньшей мере один и, необязательно, два заместителя, выбранные из оксо, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, карбамоила, С_1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(С_1-4алкил)карбамоила, С_1-4алканоила и C_1-4алкоксикарбонила); при дополнительном условии, что когда R⁴ выбран из группы 8), R¹ и/или R² является/являются нитро или по меньшей мере один R³ представляет собой C_1-3алканоилокси;] и его соли.

Предпочтительно m равен 2.

R¹ представляет собой, преимущественно, водород, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, C_1-3алкокси или амино.

R¹, предпочтительно, представляет собой водород, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, метил, этил, метокси или этокси, более предпочтительно, водород, метил или метокси, наиболее предпочтительно, водород или метокси, но особенно метокси.

R², предпочтительно, представляет собой водород, фтор, амино или нитро, но особенно водород.

В одном воплощении настоящего изобретения R³ представляет собой гидрокси, галоген, С_1-2алкил, С_1-2алкокси, трифторметил, циано, амино или нитро.

Преимущественно, в другом воплощении настоящего изобретения один заместитель R³ представляет собой метагидрокси, а другой выбран из галогена и метила.

В другом воплощении изобретения фенильная группа, имеющая (R³)_m, предпочтительно, имеет формулу II: где R^a представляет собой водород, метил, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор; R^b представляет собой водород, метил, метокси, бром, фтор или хлор, особенно водород, метил или хлор; R^c представляет собой водород или гидрокси; R^d представляет водород, фтор или хлор, особенно водород или фтор.

В конкретном аспекте настоящего изобретения фенильная группа, имеющая (R³)_m, представляет собой 3-гидрокси-4-метилфенильную группу, 2-фтор-5-гидроксифенильную группу или 4-хлор-2-фторфенильную группу, или 4-бром-2-фторфенильную группу, особенно 4-хлор-2-фторфенильную группу или 4-бром-2-фторфенильную группу, более предпочтительно 4-хлор-2-фторфенильную группу.

Преимущественно, Х¹ представляет собой -О-, -S-, -NR⁷CO-, -NR¹⁰SO₂- или -NR¹¹- (где R⁷, R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляют собой водород, С_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно X¹ представляет собой -О-, -S-, -NR⁷CO- или -NR¹⁰SO₂- (где R⁷ и R¹⁰ каждый независимо представляют собой водород или С_1-2алкил).

Более предпочтительно, X¹ представляет собой -О-, -S-, -NR⁷CO- (где R⁷ представляет собой водород или метил).

В частности, Х¹ представляет -O- или -NHCO-, или -S-, особенно -O- или -S-, более особенно -О-.

Обычно X² и X³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляют -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁷CO- или -NR²¹- (где R¹⁷ и R²¹ каждый независимо представляют собой водород, С_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Преимущественно, X² и X³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляют -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR²¹- (где R²¹ представляет собой водород, C_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно, X² и X³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляют -О-, -S- или -NR²¹- (где R²¹ представляет собой водород, С_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

В частном аспекте настоящего изобретения X³ представляет -О-, и X² представляет собой -NR¹⁷CO- (где R¹⁷ представляет собой водород или метил).

Преимущественно, X⁴ представляет собой -О- или -NR²³- (где R²³ представляет водород, C_1-3алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Преимущественно, X⁵ представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²⁸CO-, -NR³¹SO₂- или -NR³²- (где R²⁸, R³¹ и R³² каждый независимо представляют собой водород, С_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил) или X⁵ представляет собой карбонил.

Предпочтительно, X⁵ представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, или -NR³²- (где R³² представляет собой водород, С_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Более предпочтительно, X⁵ представляет собой -О- или -NR³² (где R³² представляет собой водород или C_1-2алкил).

Преимущественно, X⁶ представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁴CO-, -NR³⁷SO₂- или -NR³⁸- (где R³⁴, R³⁷ и R³⁸ каждый независимо представляют собой водород, C_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно X⁶ представляет собой -О-.

Обычно R⁴ выбран из одной из следующих восьми групп: 1) С₁₄алкил R¹² (где R¹² является группой, выбранной из 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила, 1,3-дитиан-2-ила, пирролидин-2-ила и пирролидин-3-ила, и пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила и пиперазин-2-ила, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, и дополнительными возможными заместителями являются карбамоил, С_1-4алкилкарбамоил, N,N-ди(С_1-4алкил)карбамоил, C_1-4алканоил и С_1-4алкоксикарбонила) или С_2-5алкил R⁴⁵ (где R⁴⁵ представляет группу, выбранную из имидазолидин-1-ила, пирролидин-1-ила и тиоморфолино, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4алкила, С_1-3гидроксиалкила и С_1-4алкокси, и дополнительными возможными заместителями являются карбамоил, С_1-4алкилкарбамоил, N, N-ди(С_1-4алкил)карбамоил, С_1-4алканоил и С_1-4алкоксикарбонил); 2) С_3-5алкенил R⁴⁶ (где R⁴⁶ представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, данная гетероциклическая группа присоединена к С_3-5алкенилу через атом углерода, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и C_1-4алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, С_1-4алкилкарбамоил, N, N-ди(С_1-4алкил)карбамоил, C_1-4алканоил и C_1-4алкоксикарбонил) или С_4-5алкенил R⁴⁷ (где R⁴⁷ представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, один из которых представляет собой N, а другие выбраны, независимо, из О, S и N, данная гетероциклическая группа присоединена к С_4-5алкенилу через атом азота, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и C_1-4алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C_1-4алкилкарбамоил, N,N-ди(С_1-4алкил)карбамоил, С_1-4алканоил и C_1-4алкоксикарбонил); 3) С_3-5алкинил R⁴⁸ (где R⁴⁸ представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа связана с С₃₌₅алкинильной группой через атом углерода, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, С_1-4алкилкарбамоил, N, N-ди(С_1-4алкил)карбамоил, C_1-4алканоил и С_1-4алкоксикарбонила) или С_4-5алкинил R⁴⁹ (где R⁴⁹ представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, один из которых представляет N, а другой выбран независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа присоединена к алкинильной группе через атом азота, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C_1-4алкилкарбамоил, N, N-ди(С_1-4алкил)карбамоил, С_1-4алканоил и C_1-4алкоксикарбонил); 4) C_2-3aлкил X²C_2-3 aлкил X³R¹⁶ (где X² и X³ являются такими, как определено выше, и R¹⁶ представляет собой водород или C_1-3алкил), при условии, что X¹ не может быть -СН₂-, когда R⁴ представляет С_2-3алкил Х²C_2-3алкил Х³R¹⁶; 5) С_2-3алкил Х⁴COR²² (где X⁴ является таким, как определено выше, и R²² представляет -NR²⁴R²⁵ или -OR²⁶ (где R²⁴, R²⁵ и R²⁶, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляют собой водород, С_1-4алкил или С_1-2алкоксиэтил)); 6) C_2-4aлкил X⁵R²⁷ (где X⁵ является таким, как определено выше, и R²⁷ представляет собой циклопентил, циклогексил или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклопентильная, циклогексильная или гетероциклическая группа могут иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила и C_1-3алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C_1-4алкилкарбамоил, N,N-ди(С_1-4алкил)карбамоил, С_1-4алканоил и C_1-4алкоксикарбонил, или R²⁷ представляет собой C_1-3алкил, при условии, что когда R²⁷ представляет собой C_1-3алкил, X⁵ представляет -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂NR³⁰ или -NR³¹SO₂-, и X¹ не является -СН₂-); 7) С_1-3алкокси С_2-4алкил, при условии, что X¹ представляет собой -S-, или X¹ представляет -SO- или -SO₂-; и 8) С_1-3алкокси С_2-4алкил или С_1-4алкил при условии, что X¹ представляет -О-; и дополнительно R⁴ обычно может быть выбран из следующих четырех групп: 9) С_2-4алкил Х⁶С_2-4алкил R³³ (где X⁶ является таким, как определено выше, и R³³ представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными, независимо, из О, S и N, указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, карбамоила, C_1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(С_1-4алкил)карбамоила, С_1-4алканоила и С_1-4алкоксикарбонила); 10) С_2-4алкил R⁴⁰ (где R⁴⁰ представляет собой пиперазин-1-ил, имеющий по меньшей мере один заместитель, выбранный из С_2-3алканоила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3гидроксиалкила и CONR⁴¹R⁴² (где R⁴¹ и R⁴² каждый независимо представляют водород или C_1-3алкил); 11) С_2-4алкил R⁴³ (где R⁴³ представляет собой морфолино, который может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, карбамоила, C_1-3алкилкарбамоила, N,N-ди(C_1-3алкил)карбамоила, С_2-3алканоила и C_1-3алкоксикарбонила) при условии, что когда R⁴ представляет собой С_2-4алкил R⁴³, X¹ представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂NR⁹ или -NR¹⁰SO₂-; и 12) С_2-4алкил R⁴⁴ (где R⁴⁴ представляет собой морфолино, имеющий по меньшей мере один и, необязательно, два заместителя, выбранные из окcо, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, карбамоила, C_1-3алкилкарбамоила, N, N-ди(C_1-3алкил)карбамоила, C_2-3алканоила и C_1-3алкоксикарбонила); при дополнительном условии, что когда R⁴ выбран из группы 8), R¹ и/или R² является/являются нитро или по меньшей мере один R³ представляет собой C_1-3алканоилокси.

Дополнительным подходящим значением R⁴ является С_2-3алкил Х²метил Х³R¹⁶ (где X² и X³ являются такими, как определено выше, и R¹⁶ представляет водород или C_1-3алкил) при условии, что X¹ не может быть -СH₂-, когда R⁴ представляет собой С_2-3алкил Х²метил Х³R¹⁶.

Преимущественно, R⁴ выбран из одной из следующих семи групп: 1) С_1-4алкил R¹² (где R¹² является группой, выбранной из 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила, 1,3-дитиан-2-ила, пирролидин-2-ила и пирролидин-3-ила, и пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила и пиперазин-2-ила, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, и дополнительными возможными заместителями являются карбамоил, C_1-3алкилкарбамоил, N, N-ди(C_1-3алкил)карбамоил, С_2-3алканоил и C_1-3алкоксикарбонил) или С_2-4алкил R⁴⁵ (где R⁴⁵ представляет группу, выбранную из имидазолидин-1-ила, пирролидин-1-ила и тиоморфолино, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C_1-3алкилкарбамоил, N,N-ди(C_1-3алкил)карбамоил, C_2-3алканоил и C_1-3алкоксикарбонил); 2) 1-R⁴⁶проп-1-eн-3-ил, 1-R⁴⁶бyт-2-eн-4-ил, 1-R⁴⁶бут-1-ен-3-ил, 1-R⁴⁶пeнт-2-eн-4-ил или 2-R⁴⁶пeнт-3-eн-5-ил (где R⁴⁶ представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа присоединена к алкенильной группе через атом углерода, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила и C_1-3алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C_1-3алкилкарбамоил, N,N-ди(С_1-3алкил)карбамоил, С_2-3алканоил и C_1-3 алкоксикарбонил) или 1-R⁴⁷бут-2-ен-4-ил, 1-R⁴⁷пент-2-eн-4-ил или 2-R⁴⁷пeнт-3-eн-5-ил (где R⁴⁷ представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, один из которых представляет N, а другой выбран независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа присоединена к алкенильной группе через атом азота, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила и C_1-3алкокси, а дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C_1-3алкилкарбамоил, N,N-ди(C_1-3алкил)карбамоил, С_2-3алканоил и C_1-3алкоксикарбонил); 3) 1-R⁴⁸проп-1-ин-3-ил, 1-R⁴⁸бут-2-ин-4-ил, 1-R⁴⁸бут-1-ин-3-ил, 1-R⁴⁸пeнт-2-ин-4-ил или 2-R⁴⁸пeнт-3-ин-5-ил (где R⁴⁸ представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа связана с алкинильной группой через атом углерода, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила и C_1-3алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C_1-3алкилкарбамоил, N,N-ди(C_1-3алкил) карбамоил, С_2-3алканоил и C_1-3алкоксикарбонил) или 1-R⁴⁹бут-2-ин-4-ил, 1-R⁴⁹пент-2-ин-4-ил или 2-R⁴⁹пeнт-3-ин-5-ил (где R⁴⁹ представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, один из которых представляет N, а другой выбран независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа связана с алкинильной группой через атом азота, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила и C_1-3алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C_1-3алкилкарбамоил, N,N-ди(С_1-3алкил)карбамоил, С_2-3алканоил и C_1-3алкоксикарбонил); 4) C_2-3 aлкил X²C_2-3aлкил X³R¹⁶ (где X² и X³ являются такими, как определено выше, и R¹⁶ представляет собой водород или C_1-3алкил), при условии, что X¹ не может представлять собой -СН₂-, когда R⁴ представляет С_2-3алкил Х²C_2-3алкил Х³R¹⁶; 5) C_2-3 aлкил X⁴COR²² (где X⁴ является таким, как определено выше, и R²² представляет -NR²⁴R²⁵ или -OR²⁶ (где R²⁴, R²⁵ и R²⁶, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой водород, С_1-4алкил или C_1-2алкоксиэтил)); 6) С_2-3алкил Х⁵R²⁷ (где X⁵ является таким, как определено выше, и R²⁷ представляет собой группу, выбранную из циклопентила, циклогексила, пирролидинила и пиперидинила, указанная группа связана с X⁵ через атом углерода, и указанная группа может иметь один заместитель, выбранный из оксо, гидрокси, галогена, C_1-2алкила, С_1-2гидроксиалкила и C_1-2алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C_1-2алкилкарбамоил, N, N-ди(С_1-2алкил)карбамоил, ацетила и С_1-2алкоксикарбонил, или R²⁷ представляет собой C_1-3алкил, при условии, что когда R²⁷ представляет собой C_1-3алкил, X⁵ представляет -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂NR³⁰ или -NR³¹SO₂-, и X¹ не является -СН₂-); и 7) С_1-2алкокси С_2-3алкил, при условии, что X¹ представляет собой -S-, или X¹ представляет -SO- или -SO₂-; и дополнительно R⁴ может преимущественно быть выбран из следующих четырех групп: 8) C_2-3 aлкил X⁶C_2-3 aлкил R³³ (где X⁶ является таким, как определено выше, и R³³ представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, карбамоила, C_1-3алкилкарбамоила, N,N-ди(C_1-3алкил)карбамоила, С_2-3алканоила и C_1-3алкоксикарбонила); 9) С_2-3алкил R⁴⁰ (где R⁴⁰ представляет собой пиперазин-1-ил, имеющий по меньшей мере один заместитель, выбранный из ацетила, С_1-2алкоксикарбонила, С_1-2гидроксиалкила и CONR⁴¹R⁴² (где R⁴¹ и R⁴² каждый независимо представляет водород или C_1-2алкил); 10) С_2-3алкил R⁴³ (где R⁴³ представляет собой морфолино, который может иметь один или два заместителя, выбранных из оксо, С_1-2алкила, C_1-2гидроксиалкила, карбамоила, C_1-3алкилкарбамоила, N, N-ди(С_1-2алкил) карбамоила, ацетила и C_1-2алкоксикарбонила) при условии, что когда R⁴ представляет собой С_2-5алкилR⁴³, X¹ представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂NR⁹ или -NR¹⁰SO₂-; и 11) С_2-3алкилR⁴⁴ (где R⁴⁴ представляет собой морфолино, имеющий по меньшей мере один и, необязательно, два заместителя, выбранные из оксо, C_1-2алкила, С_1-2гидроксиалкила, карбамоила, С_1-2алкилкарбамоила, N, N-ди(C_1-2алкил)карбамоила, ацетила и С_1-2алкоксикарбонила).

Дополнительным преимущественным значением R⁴ является С_2-3алкилХ²метилХ³R¹⁶ (где X² и X³ являются такими, как определено выше, и R¹⁶ представляет водород или C_1-3алкил) при условии, что X¹ не может быть -CH₂-, когда R⁴ представляет собой C_2-3алкилХ²метилХ³R¹⁶.

Предпочтительно R⁴ выбран из одной из следующих семи групп: 1) C_1-3алкилR¹² (где R¹² является группой, выбранной из 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила, 1,3-дитиан-2-ила, пирролидин-2-ила и пирролидин-3-ила, и пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила и пиперазин-2-ила, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила и C_1-3алкокси, и дополнительными возможными заместителями являются карбамоил, C_1-3алкилкарбамоил, N, N-ди(C_1-3алкил)карбамоил, ацетил и C_1-3алкоксикарбонила) или С_2-3aлкилR⁴⁵ (где R⁴⁵ представляет группу, выбранную из имидазолидин-1-ила, пирролидин-1-ила и тиоморфолино, указанная группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, и дополнительными возможными заместителями являются карбамоил, C_1-3алкилкарбамоил, N,N-ди(С_1-3алкил)карбамоил, ацетил и C_1-3алкоксикарбонил); 2) 1-R⁴⁶бут-2-ен-4-ил (где R⁴⁶ представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа присоединена к алкенильной группе через атом углерода, и указанная гетероциклическая группа может иметь один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила и C_1-3алкокси, и дополнительные возможные заместители представляют собой карбамоил, C_1-3алкилкарбамоил, N, N-ди(С_1-3алкил)карбамоил, ацетил и С_1-2