Производные 1-(n-фениламиноалкил)пиперазина и фармацевтическая композиция

Производные 1-(n-фениламиноалкил)пиперазина и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к производным 1-(N-фениламиноалкил)пиперазина формулы I, где R - Н, алкил-СО, циклоалкил-СО, замещенный циклоалкил-СО или моноциклический гетероарил-СО; R₁ - Н или низший алкил; R₂ - галоген, алкокси, фенокси, NO₂, CN, ацил, NH₂, NH(ацил), алкил-SO₂NH, алкоксикарбонил, NH₂СО, (алкил)NHCO, (алкил)₂NCO, (ацил)NHCO, CF₃ или полифторалкокси; В - бензил или моно- или бициклический арил, или гетероарил, все из которых являются необязательно замещенными. Соединения активны в отношении 5-НТ_1А-рецепторов и полезны для лечения нервно-мышечных дисфункций нижних мочевых путей. Описана также фармацевтическая композиция на основе соединений I. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 9 табл.

Данное изобретение относится к производным 1-(N-фениламиноалкил)пиперазина, замещенным в положении 2 фенильного кольца, к содержащим их фармацевтическим композициям и к применениям таких производных и композиций.

У млекопитающих мочеиспускание представляет собой сложный процесс, который требует интегрированных действий мочевого пузыря, его внутреннего и наружного сфинктеров, мускулатуры диафрагмы таза и неврологического контроля над этими мышцами на трех уровнях (в стенке мочевого пузыря или самом сфинктере, в автономных центрах спинного мозга и в центральной нервной системе на уровне относящегося к варолиеву мосту центра мочеиспускания (РМС) в стволе головного мозга (варолиевом мосту) под контролем коры головного мозга (De Groat, Neurobiology of Incontinence, Ciba Foundation Symposium 151: 27, 1990). Мочеиспускание происходит в результате сокращения мышцы-сжимателя, которая состоит из переплетающихся волокон гладких мышц, под парасимпатическим автономным контролем из сакрального спинного мозга. Простой рефлекс опорожнения (мочеиспускания) образуется сенсорными нервами, воспринимающими боль, температуру и растяжение, которые идут от мочевого пузыря к сакральному спинному мозгу. Однако сенсорные тракты от мочевого пузыря достигают также РМС, приводя к генерированию нервных импульсов, которые обычно подавляют сакральную спинальную рефлекторную дугу, контролируя опорожнение мочевого пузыря. Таким образом, мочеиспускание инициируется добровольным подавлением кортикального ингибирования этой рефлекторной дуги и релаксацией мышц диафрагмы таза и наружного сфинктера. Наконец, мышца-сжиматель сокращается и имеет место опорожнение мочевого пузыря.

Отклонения от нормы функции нижних мочевых путей, например дизурия, недержание и энурез, являются обычными во всей популяции людей. Дизурия включает частоту мочеиспускания, никтурию и позыв на мочеиспускание и может быть вызвана циститом, простатитом или доброкачественной гипертрофией предстательной железы (ВРН) (которая поражает приблизительно 70% пожилых мужчин) или неврологическими нарушениями. Синдромы недержания мочи включают недержание мочи при напряжении (во время кашля или иного усилия), недержание, связанное с позывом на мочеиспускание, и недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря (парадоксальную ишурию). Энурезом называют непроизвольное испускание мочи ночью или во время сна.

Ранее лечение нервно-мышечной дисфункции нижних мочевых путей включало введение соединений, которые действуют непосредственно на мышцы мочевого пузыря, таких как флавоксат, спазмолитическое лекарственное средство (Ruffman, J. Int. Med. Res., 16:317, 1988), также активное в отношении РМС (Guarneri et al., Drugs of Today 30:9, 1994), или антихолинергических соединений, таких как оксибутинин (Andersson, Drugs, 35:477, 1988). Применение антагонистов ₁-адренергических рецепторов для лечения ВРН также является обычным, но основано на другом механизме действия (Lepor, Urology, 42:483, 1993). Однако способы лечения, которые предусматривают прямое ингибирование мускулатуры таза (в том числе мышцы-сжимателя), могут иметь нежелательные побочные эффекты, такие как неполное опорожнение или аккомодационный паралич, тахикардия и сухость во рту (Andersson, Drugs, 35:477, 1988). Таким образом, было бы полезным, если бы были доступны соединения, которые действуют через периферическую или центральную нервную систему, например, для воздействия на сакральную спинно-мозговую рефлекторную дугу и/или пути ингибирования РМС таким образом, чтобы восстановить нормальное функционирование механизма мочеиспускания.

1-(N-Фенил-N-циклогексилкарбонил-2-аминоэтил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин (соединение А) описан в GB 2263110, и указано, что он является антагонистом 5-HT₁-рецептора. Также раскрыто, что он может быть использован для лечения нарушений центральной нервной системы, например, в качестве анксиолитического агента (транквилизатора) в лечении тревоги.

Соединения данного изобретения, описанные ниже, структурно отличны от соединения А, поскольку в положении 2 анилинового кольца присутствуют новые заместители. Другими различиями между соединениями данного изобретения и соединениями, описанными в GB 2263110, являются замещения в ароматическом кольце в положении 4 пиперазинового кольца. Эти структурные вариации не описаны и не предполагаются патентом GB 2263110, в частности, как соединения, которые могут быть использованы для улучшения функции мочевых путей. Эти структурные вариации приводят к соединениям, которые являются более активными, чем соединение А, в фармакологических тестах, предсказывающих их активность в отношении нижних мочевых путей, в частности, против недержания мочи.

Другие соединения, которые, как было обнаружено авторами данного изобретения, являются полезными в способах данного изобретения, например в лечении нарушений мочевых путей, описаны в US 4205173, ЕР 711757, DE 2405441, US 3472854, Chem. Pharm. Bull., 33:1826-1835 (1985), и J. Med. Chem., 7:721-725 (1964), которые включены сюда в качестве ссылки.

В одном аспекте данное изобретение относится к применению соединений общей формулы I где R обозначает циклоалкилкарбонильную, замещенную циклоалкилкарбонильную или моноциклическую гетероарилкарбонильную группу, имеющую 5-7 кольцевых атомов, R¹ обозначает атом водорода или низшую алкильную группу, R² обозначает атом галогена или алкокси, фенокси, нитро, циано, ацил, амино, ациламино, алкилсульфониламино, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, ацилкарбамоил, трифторметил или полифторалкокси и В обозначает моно- или бициклическую (C₆-C₁₂)-арильную группу, моноциклическую гетероарильную группу, имеющую 5-7 кольцевых атомов, бициклическую гетероарильную группу, имеющую 9-12 кольцевых атомов, или бензильную группу, каждая из которых может быть замещенной или незамещенной, для получения лекарственного средства для лечения нервно-мышечной дисфункции нижних мочевых путей млекопитающего.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям общей формулы I (показанной выше), где R обозначает циклоалкилкарбонильную, замещенную циклоалкилкарбонильную или моноциклическую гетероарилкарбонильную группу, имеющую 5-7 кольцевых атомов, R¹ обозначает атом водорода или низшую алкильную группу, R² обозначает атом галогена или группу алкокси, фенокси, нитро, циано, ацил, амино, ациламино, алкилсульфониламино, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, ацилкарбамоил, трифторметил или полифторалкокси и В обозначает моно- или бициклическую (C₆-C₁₂)-арильную группу, моноциклическую гетероарильную группу, имеющую 5-7 кольцевых атомов, бициклическую гетероарильную группу, имеющую 9-12 кольцевых атомов, или бензильную группу, каждая из которых может быть замещенной или незамещенной, при условии, что, если В обозначает алкоксизамещенную арильную группу, то эта алкоксигруппа должна быть в положении 2 арильного кольца.

Данное изобретение включает также энантиомеры, диастереомеры, N-оксиды, кристаллические формы, гидраты и фармацевтически приемлемые соли этих соединений, а также метаболиты этих соединений, имеющие такой же тип активности (далее иногда называемые "активными метаболитами").

Данное изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его энантиомер, диастереомер, N-оксид, кристаллическую форму, гидрат или фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Как использовано в описании в определении R, циклоалкилкарбонил включает циклогексилкарбонил, замещенный циклоалкилкарбонил включает циклогексилкарбонил, замещенный алкильной или арильной группой, и моноциклические гетероарильные радикалы содержат один или несколько гетероатомов (например, кислород, азот и серу). Моноциклический гетероарилкарбонил имеет то же самое определение, что и моноциклический гетероарил, но содержит также карбонильную группу, связанную с атомом углерода кольца.

Как использовано в описании в определении В, примерами моно- или бициклической (C₆-C₁₂)-арильной группы являются фенил и нафтил. Предпочтительные заместители для арильных радикалов включают низший алкил, низший алкокси (например, метокси, этокси, пропокси и бутокси), низший галогеналкокси (например, 2,2,2-трифторэтокси), галоген, амино, ациламино, алкилсульфониламино и (низший)алкиламино.

Как использовано в описании в определении В, моноциклический гетероарильный радикал имеет то же самое значение, что и R выше, и бициклический гетероарильный радикал обозначает бициклический ароматический радикал, содержащий один или несколько гетероатомов (например, азот, кислород, серу) и 9-12 кольцевых атомов.

Предпочтительными заместителями для бензильных групп В являются алкил, алкокси, галоген, нитро, циано, амидо, амино, алкиламино, ациламино, алкилсульфониламино или ацил.

Предпочтительными заместителями для В являются необязательно замещенные моноциклический арил и бициклический гетероарил. Наиболее предпочтительными заместителями для В являются алкоксифенил и моноазотсодержащий бициклический гетероарил.

R предпочтительно обозначает циклогексилкарбонил, 1-метилциклогексилкарбонил, 1-фенилциклогексилкарбонил, 3-фурилкарбонил, 3-тиенилкарбонил, 4-пиридилкарбонил, 3-пиридилкарбонил или 2-пиразинилкарбонил.

R¹ предпочтительно обозначает атом водорода или метильную группу.

R² предпочтительно обозначает атом иода или метокси, фенокси, нитро, циано, ацетил, амино, ацетамидо, ацетоксикарбонил, карбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, циклогексилкарбонилкарбамоил, трифторметил, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси.

В предпочтительно обозначает 2-метоксифенил, 2,5-дихлорбензил или 4-индолил.

Соединения данного изобретения полезны для лечения нервно-мышечных дисфункций нижних мочевых путей, в том числе (без ограничения) дизурии, недержания мочи и энуреза. Они могут быть использованы для облегчения по меньшей мере одной из таких дисфункций, как позыв на мочеиспускание, увеличенная частота мочеиспускания, недержание мочи, подтекание мочи, энурез, дизурия, задержка мочи и затруднение в опорожнении мочевого пузыря.

Соединения данного изобретения полезны для блокирования серотонинергических 5-HT₁-рецепторов и, вследствие этой ингибиторной активности, для лечения нарушений ЦНС, обусловленных серотонинергической дисфункцией, таких как тревога, депрессия, гипертензия, нарушения цикла сон/бодрствование, нарушения пищевого поведения, половой функции и познавательной способности млекопитающих, в частности человека.

Все патенты, патентные заявки и литературные источники, приведенные в описании, включены в качестве ссылок во всем их объеме. В случае противоречий будет превалировать данное описание, в том числе определения.

Данное изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие вышеописанные соединения, а также способы применения этих композиций для лечения нервно-мышечной дисфункции нижних мочевых путей, таких как дизурия, недержание мочи, энурез и т.п. Дизурия включает частоту мочеиспускания, никтурию (ночную полиурию), позывы к мочеиспусканию и затруднение в опорожнении мочевого пузыря, т.е. выбрасывание субоптимального объема во время мочеиспускания.

Синдромы недержания включают недержание мочи при напряжении (во время кашля или иного усилия), недержание, связанное с позывом на мочеиспускание, и недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря (парадоксальную ишурию). Энурезом называют непроизвольное испускание мочи ночью или во время сна.

Без притязания на теорию авторы изобретения считают, что введение антагонистов 5-НТ_1A-рецепторов данного изобретения предотвращает нежелательную активность сакральной рефлекторной дуги и/или кортикальных механизмов, которые контролируют мочеиспускание. Таким образом, предполагается, что большой диапазон нервно-мышечных дисфункций нижних мочевых путей может лечиться с использованием соединений данного изобретения.

"Эффективное количество" соединения для лечения связанного с мочеиспусканием расстройства является количеством, которое приводит к измеримому облегчению по меньшей мере одного симптома или показателя вышеописанных расстройств.

Эффективное количество для лечения этого расстройства может быть легко определено эмпирическими способами, известными специалистам в данной области, например установлением матрицы доз и частот введения и сравнением группы экспериментальных единиц или субъектов с каждой позицией в этой матрице. Точное количество, которое должно вводиться, будет меняться в зависимости от состояния и тяжести расстройства и физического состояния пациента. Измеримое ослабление любого симптома или параметра может быть определено врачом с квалификацией в данной области или сообщено пациентом врачу. Должно быть понятно, что любое клинически или статистически значимое ослабление или облегчение любого симптома или параметра нарушений мочевых путей находится в объеме данного изобретения. Клинически значимое ослабление или облегчение означает воспринимаемое пациентом и/или врачом облегчение.

Например, один пациент может страдать от нескольких симптомов дизурии одновременно, таких как, например, позывы к мочеиспусканию и избыточная частота мочеиспускания, любой или оба из которых могут уменьшаться с использованием способов данного изобретения. В случае недержания любое уменьшение частоты или объема нежелательного отхождения мочи рассматривается как благоприятный эффект данных способов лечения.

Соединения данного изобретения могут быть приготовлены в виде жидких дозированных форм с физиологически приемлемым носителем, таким как, например, забуференный фосфатом солевой раствор или деионизованная вода. Фармацевтическая композиция может также содержать наполнители, в том числе консерванты и стабилизаторы, которые хорошо известны в данной области. Эти соединения могут быть приготовлены в виде твердых пероральных или непероральных дозированных единиц, таких как, например, таблетки, капсулы, порошки и суппозитории, и могут дополнительно включать наполнители, в том числе без ограничения смазывающее вещество (вещества), пластификатор (пластификаторы), краситель (красители), усилитель (усилители) абсорбции, бактерицид (бактерициды) и т.п.

Способы введения включают пероральный и энтеральный, внутривенный, внутримышечный, подкожный, чрескожный, транс-мукозный (в том числе ректальный и щечный) и введение ингаляцией. Предпочтительно используют пероральный или чрескожный способ введения (т.е. с использованием твердых или жидких пероральных композиций или кожных пластырей соответственно).

Количество вводимого агента может находиться в диапазоне между ~0,01 и ~ 25 мг/кг в день, предпочтительно между ~0,1 и ~10 мг/кг в день и наиболее предпочтительно между ~0,2 и ~5 мг/кг в день. Должно быть понятно, что отдельные фармацевтические композиции данного изобретения не должны содержать все количество агента, которое является эффективным для лечения этого расстройства, так как такие эффективные количества могут достигаться введением множества доз таких фармацевтических композиций.

В предпочтительном варианте данного изобретения соединения готовятся в виде капсул или таблеток, каждая из которых предпочтительно содержит 50-200 мг соединений изобретения, и наиболее предпочтительно вводятся пациенту при общей дневной дозе 50-400 мг, предпочтительно 150-250 мг и наиболее предпочтительно приблизительно 200 мг, для облегчения недержания мочи и дисфункций, поддающихся лечению лигандами рецептора 5-HT_1A.

Способы, таблицы и примеры, приведенные ниже, предназначены для более полного описания предпочтительных вариантов данного изобретения и демонстрации его преимуществ и применимости без ограничения каким бы то ни было образом объема изобретения.

СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ Соединения данного изобретения могут быть получены способами, проиллюстрированными в следующих схемах реакций, или при помощи их модификаций с использованием легкодоступных исходных материалов, реагентов и методик синтеза, хорошо известных специалистам в данной области.

Если нет других указаний, заместители соединений и промежуточных продуктов, присутствующих в схемах реакций, имеют определенные в формуле I значения. Один из способов синтеза соединений формулы I изображен на Схеме I.

Орто-замещенные анилины формулы II (Y-NH₂) алкилируют 1,-дизамещенными алканами (Z) с получением продукта III. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, предпочтительно полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон, ацетонитрил, или хлорированных растворителях, таких как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, или протонном растворителе, таком как н-бутанол (н-BuОН). Реакции обычно проводят при 0-120^oС в присутствии акцептора протонов, такого как триэтиламин (Et₃N), диизопропилэтиламин или т.п., и необязательно в присутствии иодида калия.

В соединениях формулы Z, Х и X₁ могут быть С1, Вr, I, арильными или алкилсульфонилоксигруппами. Промежуточные продукты формулы III используют в алкилировании подходящих производных пиперазина IV с получением соединений формулы X.

Алкилирование может проводиться в хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, или в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, ацетон, ацетонитрил, или в полярном протонном растворителе, таком как н-BuОН и т.д., или в аполярном растворителе, таком как толуол, бензол, н-гептан и т.д., при 0-120^oС необязательно в присутствии акцептора протонов, такого как Et₃N, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия, карбонат цезия и т.п., и необязательно в присутствии иодида калия.

Пиперазины формулы IV, которые не являются коммерчески доступными, могут быть получены реакцией подходящих B-NH₂-производных (которые обычно могут быть легко получены восстановлением соответствующих В-NO₂-производных) с бис-(2-хлорэтил)амином или бис-(2-гидроксиэтил)амином в присутствии избытка хлористого водорода. Эти реакции могут проводиться в апротонных растворителях, таких как диметилформамид, диглим (диметиловый эфир диэтиленгликоля) или толуол, при температуре между 40^oС и температурой кипения растворителя, обычно в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или т.п., и необязательно в присутствии иодида калия.

Соединения формулы V могут быть подходящим образом получены из соединений V в качестве исходных соединений, в которых Х обозначает СОО-низший алкил и n обозначает n-1. Общепринятые методики восстановления (например, применение ли-тийалюминийгидрида или других гидридов комплексов металлов) дают соответствующие соединения V, в которых Х представляет собой СН₂ОН и n является n-1, которые могут быть, в свою очередь, превращены в соединения формулы V, в которых Х представляет собой уходящую группу, как описано выше. Исходные сложные эфиры могут быть получены реакций нуклеофильного замещения монозамещенного пиперазина на подходящий 2-галогенэфир.

Альтернативные методики получения соединений формулы V состоят в алкилировании подходящих монозамещенных производных пиперазина соединением формулы Х-СН(R₁)(CH₂)_n-1CH₂-OPrG или Х-(CH₂)_nCH(R₁)-X, где Х обозначает уходящую группу, n имеет определенное выше значение и PrG обозначает защитную группу (например, О-тетрагидропиранил), которая может быть удалена после алкилирования пиперазина.

Другой способ синтеза промежуточных соединений формулы III включает использование исходных материалов со структурой II (Y - галоген). Эти исходные материалы взаимодействуют с соединениями формулы Z, в которых Х и X₁ представляют собой соответственно NH₂ и ОН. Эти реакции алкилирования проводят в апротонном растворителе, таком как ДМФ, толуол, или в полярном протонном растворителе, таком как н-ВuОН и т.д., при 40-140^oС обычно с использованием одного эквивалента или избытка реагента формулы Z (X=NH₂) в качестве акцептора протонов, как описано в G. Doleschall et al., Tetrahedron, 32, 57-64 (1976). Полученные аминоспирты формулы III (X₁=ОН) взаимодействуют с хлорирующим агентом, таким как РОС1₃, SOCl₂ или РСl₅, с образованием промежуточных продуктов также формулы III (X₁=Сl), или с алкил- или арилсульфонилхлоридом с образованием соответствующих сульфонилэфиров. Эти реакции проводят в апротонном растворителе, таком как хлороформ, ДМФ, пиридин и т.п., при температуре между 50^oС и температурой кипения растворителя.

Соединения формулы Х могут быть также получены алкилированием соединений формулы II (Y=NH₂) промежуточными продуктами формулы V, в которой В, R₁ и n имеют определенные выше значения и Х - атом галогена, такой как хлор или бром, или уходящую группу, такую как метансульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппа.

Эти реакции могут проводиться без растворителя или в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ДМФ, ТГФ, ацетон, ацетонитрил, или в протонном растворителе, таком как н-бутанол и т.д., при 0-160^oС необязательно в присутствии акцептора протонов, такого как Et₃N, карбонат калия, карбонат цезия, 4-диметиламинопиридин и т.п., и необязательно в присутствии иодида калия.

Соединения формулы I, где R₂ - CN, могут быть также получены из соединений формулы I, в которых R₂ - CONH₂, реакциями дегидратации. Р₂O₅, РСl₅, Рh₃Р и подобные могут быть использованы в качестве дегидратирующих агентов (J. March, Advanced Organic Chemistry, IV Ed., page 1041, Wiley Interscience, 1992). Реакции дегидратации могут проводиться в хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, или в апротонном растворителе, таком как ДМФ, толуол и т.д., при температуре между 40^oС и температурой кипения растворителя, необязательно в присутствии основания, такого как Еt₃N.

Альтернативно соединения формулы Х могут быть получены арилированием промежуточных продуктов формулы V (X=NH₂) исходным материалом формулы II (Y= Cl, Br, F, I или трифторметансульфонилокси). Эти реакции могут проводиться с использованием тех же самых растворителей и условий, которые описаны выше, или с использованием катализа комплексным соединением палладия (Synlett, p. 329 (1996)).

Соединения формулы Х ацилируют с получением соединения I реакцией c подходящим ацилгалогенидом R'Hal, в котором R' - циклоалкилкарбонил или моноциклический гетероарилкарбонил и Hal - атом галогена. Эту реакцию можно проводить в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ДМФ, ацетон, ацетонитрил, толуол и т.д., при 0-100^oС необязательно в присутствии органического основания в качестве акцептора протонов, такого как Et₃N, диизопропилэтиламин (DIPEA), 4-диметиламинопиридин и подобного.

Альтернативно соединения формулы I (а именно, где R₂=Br, I, OSO₂F или OS₂CF₃), в которых R имеют определенные выше значения, могут быть использованы для синтеза соединений формулы I, в которых R₂ - CN, CONH₂, СОСН₃ или СООСН₃, реакцией с реагентами, такими как триметилсилилизоцианат и трет-бутиллитий (J. Org. Chem., 55, 3114 (1990)), цианид лития и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (ЕР 711757), моноксид углерода-метанол и диацетат палладия, в присутствии 1,3-дифенилфосфинопропана (J. Org. Chem., 59, 6683 (1994)). Такие реакции можно проводить в полярном или аполярном растворителе, таком как ТГФ, толуол, бензол, ДМСО и подобные.

Другой способ синтеза соединений формулы I, в которой R₁ - Н, показан на Схеме 2.

Орто-замещенные галогенбензолы формулы II (Y - галоген) используют для арилирования защищенных аминоалкилальдегидов формулы VII (X = NH₂) с получением соответствующих защищенных ариламиноалкилальдегидов формулы VIII. Эту реакцию можно проводить в апротонном растворителе, таком как пиридин, ДМФ, толуол или т.п., при 40-120^oС необязательно в присутствии основания, такого как Et₃N, или с применением палладиевых комплексных катализаторов, как описано выше.

Другой путь получения промежуточных соединений формулы VIII состоит в алкилировании соединений формулы II (Y=NH₂) защищенными реакционноспособными соединениями формулы VII (X - галоген) при помощи общепринятых методик, известных специалистам в данной области. Соединения формулы VIII являются стабильными и их освобождают от защитных групп стандартными способами непосредственно перед их применением на следующей стадии.

Альдегиды формулы VIII', полученные удалением защитных групп соединений формулы VIII, могут взаимодействовать без выделения с N-замещенными пиперазинами IV при восстановительных условиях с образованием соединений формулы XI. Эти реакции могут проводиться в полярных растворителях, таких как метанол, этанол, или в хлорированных растворителях, таких как дихлорметан, хлороформ и подобных, с использованием борогидридов щелочных металлов, таких как NaBH₄ и NaBH₃CN, NаВН(ОАс)₃, или с использованием комплексов боранов, таких как ВН₃-Py, необязательно в присутствии кислотного промотоpa, такого как уксусная кислота, при 10-100^oС.

Соединения формулы XI могут быть ацилированы R'Hal с получением соединений формулы I проведением реакций в тех же самых условиях, которые описаны выше для конечной стадии Схемы 1. Альтернативно промежуточные продукты формулы VIII могут быть ацилированы R'Hal с получением соединений формулы IX с использованием тех же самых условий, описанных выше.

Промежуточные продукты формулы IX освобождают от защитных групп хорошо известными способами непосредственно перед их применением в конечной стадии с получением соответствующих альдегидов (IX'), которые могут взаимодействовать с подходящими N-замещенными пиперазинами формулы IV с использованием борогидридов щелочных металлов, таких как NaBH₄ и NaBH₃CN или NaВН(ОАс)₃, необязательно в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты или содержащего титан катализатора, такого как тетраизопропоксид титана, с образованием соединений формулы I. Эти реакции могут проводиться в хлорированных растворителях, таких как дихлорметан или хлороформ, или в полярных апротонных растворителях, таких как метанол или этанол, при 10-100^oС.

Пример 1.

1-[N-(2-Нитрофенил)-N-циклогексилкарбонил-2-аминоэтил] -4-(2-метоксифенил)пиперазин Смесь 3,03 г 2-хлор-1-нитробензола, 4,52 г 1-(2-аминоэтил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазина и 3,18 г безводного карбоната калия в 30 мл н-бутанола перемешивали в течение 32 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения смесь выливали в воду, затем экстрагировали этилацетатом и органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Неочищенный продукт, полученный выпариванием растворителя, очищали флэш-хроматографией (этилацетат: петролейный эфир 4:6) и остаток, полученный после выпаривания растворителей, растворяли в диэтиловом эфиром, перемешивали и фильтровали с получением 2,2 г (31%) 1-[N-(2-нитрофенил)-2-аминоэтил] -4-(2-метоксифенил)пиперазина. Т.пл. 117-118^oС.

¹Н-ЯМР (CDC1₃, ): 8,50 ((шс, 1Н, NH), 8,19 (д, 1Н, Н3 анилина), 7,45 (дд, 1Н, Н5 анилина), 7,08-6,78 (м, 5Н, Н6 анилина и СН метоксифенильного кольца), 6,63 (дд, 1Н, Н4 анилина), 3,86 (с, 3Н, ОСН₃), 3,40 (дт, 2Н, ), 3,27-3,04 (м, 4Н, протоны пиперазина), 2,80-2,62 (м, 6Н, и протоны пиперазина).

Циклогексилкарбонилхлорид (0,98 мл) и триэтиламин (1,03 мл) добавляли последовательно к раствору, содержащему 2,1 г соединения, полученного, как описано выше, и 15 мл 1,2-дихлорэтана. Смесь перемешивали в течение 16 ч при кипячении с обратным холодильником. После этого ее охлаждали, разбавляли хлороформом, промывали 1 н. гидроксидом натрия и водой. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и неочищенный продукт, полученный после выпаривания растворителей, очищали флэш-хроматографией (этилацетат: петролейный эфир 1:1) и затем кристаллизовали из циклогексана с получением 1,79 г (65%) указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDC1₃, ): 8,04 (д, 1Н, Н3 нитрофенильного кольца), 7,65-7,47 (м, 3Н, Н4,5,6 нитрофенильного кольца), 7,10-6,75 (м, 4Н, СН метоксифенильного кольца), 4,15-3,92 (м, 1Н, ), 3,83 (с, 3Н, ОСН₃), 3,70-3,50 (м, 1Н, ), 3,10-2,80 (м, 4Н, протоны пиперазина), 2,80-2,40 (м, 6Н, протоны пиперазина и ), 2,10-0,75 (м, 11Н, протоны циклогексила).

Общепринятыми способами были получены следующие соли соединения Примера 1: моногидрохлорид, т.пл. 183-187^oС (ацетон: диэтиловый эфир); монометансульфонат, т.пл. 150-153^oС (ацетон); монометансульфоната гидрат, т.пл. 136-140^oС.

Пример 2.

1-[N-(2-Трифторметоксифенил)-N-циклогексилкарбонил-2-аминоэтил] -4-(2-метоксифенил)пиперазин Раствор 2,09 г 2-трифторметоксианилина и 3,15 г 1-(2-хлорэтил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазина в 20 мл н-бутанола перемешивали при 100^oС в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали, разбавляли водой, подщелачивали 2 н. гидроксидом натрия и экстрагировали хлороформом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали досуха и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (этилацетат: петролейный эфир 3: 7) и затем кристаллизовали из этанола с получением 0,55 г (12%) 1-[N-(2-трифторметоксифенил)-2-аминоэтил] -4-(2-метоксифенил-пиперазина. Точка плавления 69,5-71^oС.

¹Н-ЯМР (CDC1₃, ): 8,02-7,85 (ш, 1Н, NH), 7,43-7,27 (м, 2Н, СН анилина), 7,03-6,80 (м, 4Н, СН метоксифенильного кольца), 6,72 (дд, 1Н, СН анилина), 6,57 (т, 1Н, СН анилина), 3,86 (с, 3Н, ОСН₃), 3,43-3,23 (м, 2Н, ), 3,23-3,03 (м, 4Н, протоны пиперазина), 2,85-2,60 (м, 6Н протоны пиперазина и ).

Указанное в заголовке соединение получали по методике, описанной во второй стадии Примера 1, за исключением того, что 1-[N-(2-трифторметоксифенил)-2-аминоэтил] -4-(2-метоксифенил)пиперазин, полученный, как описано выше, использовали вместо 1-[N-(2-нитрофенил)-2-аминоэтил]-4-(2-метоксифенил)пиперазина и что 4-диметиламинопиридин использовали вместо триэтиламина, причем эту смесь кипятили в течение 1,5 ч с обратным холодильником. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (этилацетат: петролейный эфир 4: 6). Выход 44%.

¹Н-ЯМР (CDC1₃, ): 7,48-7,25 (м, 4Н, СН трифторметоксианилинового кольца), 7,02-6,81 (м, 4Н, СН метоксифенильного кольца), 4,40-4,20 (м, 1Н, ), 3,84 (с, 3Н, ОСН₃), 3,36-3,18 (м, 1Н, ), 3,10-2,90 (м, 4Н, протоны пиперазина), 2,75-2,45 (м, 6Н, протоны пиперазина и ), 2,03-1,80 (м, 1Н, СНС(О)), 1,75-0,80 (м, 10Н, протоны циклогексила).

Пример 3.

1-[N-(2-Феноксифенил)-N-циклогексилкарбонил-2-аминоэтил]-4-(2-метоксифенил)пиперазин Действуя, как описано в первой стадии Примера 2, но с использованием 2-феноксианилина вместо 2-трифторметоксианилина получали неочищенный 1-[N-(2-феноксифенил)-2-аминоэтил] -4-(2-метоксифенил)пиперазин. Его очищали флэш-хроматографией (этилацетат). Остаток растворяли в этаноле, раствор подкисляли при помощи 2 н. раствора хлористого водорода в этаноле и затем добавляли диэтиловый эфир с получением 45% 1-[N-(2-феноксифенил)-2-аминоэтил] -4-(2-метоксифенил)пиперазина. 3НС1 после фильтрования. Точка плавления 184-187^oС.

¹Н-ЯМР (DMCO-d₆, ): 8,70-7,60 (м, 4Н, 3⁺NН и NH), 7,32 (т, 2Н, ароматические), 7,10-6,85 (м, 9Н, ароматические), 6,80 (дд, 1Н, ароматические), 6,63 (т, 1Н, ароматические), 3,78 (с, 3Н, ОСН₃), 3,65-3,00 (м, 12Н, протоны пиперазина и ).

Указанное в заголовке соединение получали по методике, описанной во второй стадии Примера 2, за исключением того, что 1-[N-(2-феноксифенил)-2-аминоэтил] -4-(2-метоксифенил)пиперазин, полученный, как описано выше, использовали вместо 1-[N-(2-трифторметоксифенил)-2-аминоэтил] -4-(2-метоксифенил)-пиперазина, причем эту смесь кипятили в течение 2,5 ч с обратным холодильником. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (этилацетат: петролейный эфир 7:3). Выход 32%.

¹Н-ЯМР (CDC1₃, ): 7,40-7,20 (м, 4Н, ароматические), 7,10 (т, 2Н, ароматические), 7,05-6,80 (м, 7Н, ароматические), 4,21-4,03 (м, 1Н, ), 3,83 (с, 3Н, ОСН₃), 3,55-3,40 (м, 1Н, ), 3,10-2,93 (м, 4Н, протоны пиперазина), 2,75-2,50 (м, 6Н, протоны пиперазина и ), 2,25-2,05 (м, 1Н, СНС(О)), 1,80-0,80 (м, 10Н, протоны циклогексила).

Пример 4.

1-[N-(2-Иодфенил)-N-циклогексилкарбонил-2-аминоэтил] -4-(2-метоксифенил)пиперазин 1-[N-(2-Иодфенил)-2-аминоэтил] -4-(2-метоксифенил)пиперазин получали по методике, описанной в первой стадии Примера 2, за исключением того, что 2-иоданилин использовали вместо 2-трифторметоксианилина и что нагревание осуществляли при 90^oС в течение 7 ч. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (этилацетат: петролейный эфир 1:4). Выход 37%.

¹Н-ЯМР (CDC1₃, ): 7,65 (дд, 1Н, Н3 анилина), 7,20 (дд, 1Н, Н5 анилина), 7,07-6,80 (м, 4Н, СН метоксифенильного кольца), 6,55 (дд, 1Н, Н4 анилина), 6,45 (дд, 1Н, Н6 анилина), 5,15-5,03 (ш, 1Н, NH), 3,87 (с, 3Н, ОСН₃), 3,30-3,05 (м, 6Н, протоны пиперазина и ), 2,83-2,65 (м, 6Н, протоны пиперазина и ).

Указанное в заголовке соединение получали по методике, описанной во второй стадии Примера 2, за исключением того, что 1-[N-(2-иодфенил)-2-аминоэтил] -4-(2-метоксифенил)пиперазин, полученный, как описано выше, использовали вместо 1-[N-(2-трифторметоксифенил)-2-аминоэтил] -4-(2-метоксифенил)пиперазина, причем эту смесь кипятили в течение 7 ч с обратным холодильником. Выход 73%.

¹Н-ЯМР (CDC1₃, ): 8,95 (дд, 1Н, Н3 иодфенильного кольца), 7,45-7,35 (м, 2Н, СН иодфенильного кольца), 7,15-6,80 (м, 5Н, СН метоксифенильного кольца и оставшиеся СН иодфенильного кольца), 4,53-4,37 (м, 1Н, ), 3,84 (с, 3Н, ОСН₃), 3,20-2,95 (м, 5Н, и протоны пиперазина), 2,77-2,50 (м, 7Н, протоны пиперазина и СНС(О)), 1,90-0,80 (м, 10Н, протоны циклогексила).

Пример 5.

1-[N-(2-Нитрофенил)-N-циклогексилкарбонил-2-аминоэтил] -4-(4-индолил)пиперазин Смесь, содержащую 0,49 г N-(2-хлорэтил)-2-нитроанилина, полученного в соответствии с методикой, описанной Ramage G.R. et al., в J. Chem. Soc., 4406-4409 (1952), 0,55 г 1-(4-индолил)-пиперазина (полученного в соответствии с WO 95/33743), 1 мл триэтиламина и 3 мл диметилформамида, кипятили с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота в течение 2,5 ч. После охлаждения при комнатной температуре смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат: петролейный эфир 3:7) с получением 0,35 г (40%) 1-[N-(2-нитрофенил)-2-аминоэтил]-4-(4-индолил)пиперазина.

¹Н-ЯМР (CDC1₃, ): 8,60-8,45 (ш, 1Н, NH анилина), 8,18 (дд, 1Н, Н3 анилина), 8,20-8,10 (ш, 1Н, NH индола), 7,43 (тд, 1H, H5 анилина), 7,20-7,05 (м, 3Н, Н3,6,7 индола), 6,85 (дд, 1H, Н4 анилина), 6,70-6,57 (м, 2Н, Н6 анилина и H5 индола), 6,50 (т, 1H, Н2 индола), 3,45 (к, 2Н, ), 3,35-3,25 (м, 4Н, протоны пиперазина), 3,85-2,70 (м, 6Н, и протоны пиперазина).

Указанное в заголовке соединение получали по м