Производные 2-(иминометил)аминофенила, способы их получения, соединения, фармацевтическая композиция

Производные 2-(иминометил)аминофенила, способы их получения, соединения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к 2-(иминометил)аминофенильным производным общей формулы I, где А ароматический остаток формулы Ia, R₁ и R₂ независимо Н, галоген, ОН, линейный или разветвленный С₁-С₆ алкил, линейный или разветвленный С₁-С₆ алкоксил, R₃ -Н, линейный или разветвленный С₁-С₆ алкил, или -COR₄, где R₄ -С₁-С₆ алкил или остаток Iв, в линейный или разветвленный С₁-С₆ алкил или пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из О, S, N, и в частности: тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ алкоксила или галогена; Х-СО-N(R₃)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=,-CO- или связь, причем X' означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6; Y означает -Y'-, -Y'-NH-CO-, -CO-Y', Y'-CO-, -N(R₃)-Y'-, -Y-N(R₃)-, Y'-CH₂-N(R₃)-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y', - или связь, причем Y' означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6; Неt-пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон. Соединения I обладают одновременно активностью в отношении ингибирования NO-синтазы и ингибирования перокисления липидов. 5 с. и 10 з. п.ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т Т Ти

Формула изобретения

1. Производные 2-(иминометил)аминофенила формулы (I) в которой А означает ароматический остаток, соответствующий структурам где R₁ и R₂ независимо означают атом водорода, атом галогена, гидроксил, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкоксил с 1-6 атомами углеводорода; R₃ означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или радикал -СОR₄, где R₄ означает алкил с 1-6 атомами углерода; или В означает линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из О, S, N, и в частности, тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного алкила с 1-6 атомами углерода, алкоксила с 1-6 атомами углерода или галогена; X означает -СО-N(R₃)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- или связь, причем X' означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6; Y означает -Y'-, -Y'-NH-CO-, -CO-Y', Y'-CO, -N(R₃)-Y'-, -Y-N(R₃)-, Y'-CH₂-N(R₃)-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y'-, или связь, причем Y' означает - (СН₂)_n-, где n = 0-6; Неt означает пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон.

2. Производные формулы (I) по п.1, в которой А означает ароматический остаток, соответствующий структуре где R₁ и R₂ независимо означают линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или линейный или разветвленный алкоксил с 1-6 атомами углерода; R₃ означает атом водорода или линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода; В означает пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из О, S, N, и более конкретно, тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного алкила с 1-6 атомами углерода, алкоксила с 1-6 атомами углерода или галогена; Х означает -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- или связь, причем X' означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6; Y означает -Y'-, -Y'-NH-CO-, Y'-CO, -Y'-O-, -Y'-O-Y'-, или связь, причем Y' означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6; Неt - пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон.

3. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что В означает тиофеновый цикл, атомы углерода которого незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного алкила с 1-6 атомами углерода, алкоксила с 1-6 атомами углерода или галогена.

4. Производные формулы (I) по одному из пп.1-3, представляющие собой следующие соединения: N-(3,5-ди-трет. -бутил-4-гидроксифенил)-5-[4-{имино(2-тиенил)метиламино} фенил]-2-фуранкарбоксамидгидроиодид; 3-(3,5-ди-трет. -бутил-4-гидроксифенил)-1-[4-{имино(2-тиенил)метиламино} фенил]-2,5-имидазолидиндионгидрохлорид; 2-(3,5-ди-трет. -бутил-4-гидроксифенил)-3-[4-{имино(2-тиенил)метиламино} фенил]-4-тиазолидинонгидрохлорид; 5-[(3,5-ди-трет. -бутил-4-гидроксифенил)метилен]-1-метил-3-[4-{имино(2-тиенил)метиламино}фенил]-2,4-имидазолидиндионфумарат; 2-(S)-4-(S)-N-[4-гидрокси-3,5-бис(1,1-диметилэтил)фенил] -4-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}пролинамидгидрохлорид N-[4-гидрокси-3,5-бис(1,1-диметилэтил)фенил] -2-(R, S)-{4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенил}-4-(R)-тиазолидинкарбоксамидфумарат; N-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -2-{ 4-[(имино-(2-тиенил)метил)амино]фенил}-4-тиазолкарбоксамидгидроиодид; N-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -4-(S)-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}пирролидин-2-(R)-карбоксамиддигидрохлорид; гидрохлорид метилового эфира 1-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]-4-(S)-{4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}-пирролидин-2-(S)-карбоновой кислоты; 1-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1] -бензопиран-2-ил)карбонил] -3-(S)-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]-фенокси}пирролидингидрохлорид; 3-{ [(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1] -бензопиран-2-ил)карбонил]амино}-1-{4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенил}пирролидин; 4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -N-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]бензоил}-N-метил-1Н-имидазол-2-метанамингидрохлорид; N-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -1-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамидгидроиодид; 1-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -3-{ [4-[[имино(2-тиенил)метил]амино]фенил]карбонил}-2-имидазолидинонгидроиодид; 3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -4,5-дигидро-N-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенил]-5-изоксазолацетамидгидроиодид; 4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -N-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенил}-N-метил-2-тиазолметанамингидрохлорид; 4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -N-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенил}-N-метил-1Н-имидазол-2-метанамингидрохлорид; 3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -4,5-дигидро-5-{ 2-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}этил}изоксазол; 1-{ [3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] амино} карбонил} -3-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}азетидингидрохлорид; 1-(2-гидрокси-5-метоксибензоил)-3-{4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}азетидингидрохлорид; 1-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1] -бензопиран-2-ил)карбонил]-4-{4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}пиперидингидрохлорид; 1-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1] -бензопиран-2-ил)карбонил]-3-{4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}азетидингидрохлорид; или одну из их солей или один из их энантиомеров.

5. Производные формулы (I) по одному из пп.1-4, представляющие собой следующие соединения: 3-(3,5-ди-трет. -бутил-4-гидроксифенил)-1-[4-{имино(2-тиенил)метиламино} фенил]-2,5-имидазолидиндионгидрохлорид; 2-(3,5-ди-трет. -бутил-4-гидроксифенил)-3-[4-{имино(2-тиенил)метиламино} фенил]-4-тиазолидинонгидрохлорид; 5-[(3,5-ди-трет. -бутил-4-гидроксифенил)метилен]-1-метил-3-[4-{имино(2-тиенил)метиламино}фенил]-2,4-имидазолидиндионфумарат; 2-(S)-4-(S)-N-[4-гидрокси-3,5-бис(1,1-диметилэтил)фенил] -4-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}пролинамидгидрохлорид 5,6-дигидро-N-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино] фенил} -1-(2Н)-пиридинкарбоксамидгидрохлорид; N-[4-гидрокси-3,5-бис(1,1-диметил)этилфенил] -2-{ 4-[-(имино(2-тиенил)метил)амино]фенил}-4-тиазолкарбоксамидгидрохлорид; или одну из их солей или один из их энантиомеров.

6. Соединения общей формулы (II), (III), (V), (VI) и (VII) в которых А означает ароматический остаток, соответствующий структурам где R₁ и R₂ независимо означают атом водорода, атом галогена, гидрокси, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкоксил с 1-6 атомами углерода; R₃ означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или радикал -СOR₄, где R₄ означает алкил с 1-6 атомами углерода; или В означает линейный или разветвленных алкил с 1-6 атомами углерода или пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из О, S, N, и в частности, тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного алкила с 1-6 атомами углерода, алкоксила с 1-6 атомами углерода или галогена; X означает -СО-N(R₃)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- или связь, причем X' означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6; Y означает -Y'-, -Y'-NH-CO-, -CO-Y', Y'-CO, -N(R₃)-Y'-, -Y'-N(R₃)-, Y'-CH₂-N(R₃)-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y', - или связь, причем Y' означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6; Неt означает пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон.

Gp означает защитную для аминной функции группу, предпочтительно отщепляемую в безводной кислой среде, такую, как, например, трет.-бутил-карбамат, трихлорэтилкарбамат или триметилсилилэтилкарбамат, или же трифенилметил, представляющие собой промышленные продукты.

7. Способ получения производных 2-(иминометил)аминофенила) общей формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что проводят конденсацию предпочтительно в смеси изопропанола с диметилформамидом, при комнатной температуре, производных анилина общей формулы (III) с S-алкилтиоимидатными производными общей формулы (IV) с получением целевых соединений общей формулы (I), причем соединениями общей формулы (I), (III) и (IV) являются такие, что А означает ароматический остаток, соответствующий структурам: где R₁ и R₂ независимо означают атом водорода, атом галогена, гидроксил, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкоксил с 1-6 атомами углерода; R₃ означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или радикал -СОR₄, где R₄ означает алкил с 1-6 атомами углерода; или В означает линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, или пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из O, S, N, в частности, тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного алкила с 1-6 атомами углерода, алкоксила с 1-6 атомами углерода или галогена; X означает -СО-N(R₃)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- или связь, причем X' означает - (СН₂)_n-, где n = 0-6; Y означает - Y'-, -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO-, -N(R₃)-Y'-, -Y-N(R₃)-, -Y'-CH₂-N(R₃)-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y'-, или связь, причем Y' означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6; Неt означает пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон.

8. Способ получения производных 2-(иминометил)аминофенила общей формулы (I) по п.1, гетероцикл которых Het включает по крайней мере один атом азота, отличающийся тем, что приводят две следующие стадии: конденсацию, предпочтительно в смеси изопропанола с диметилформамидом и при комнатной температуре, соединения общей формулы (VI) с соединением общей формулы (IV) с получением соединения общей формулы (VII) отщепление защитной группы Gp от соединения вышеприведенной общей формулы (VII) с получением соединения общей формулы (I); причем соединениями общей формулы (I), (IV), (VI) и (VII) являются такие, что А означает ароматический остаток, соответствующий структурам где R₁ и R₂ независимо означают атом водорода, атом галогена, гидроксил, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкоксил с 1-6 атомами углерода; R₃ означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или радикал -СОR₄, где R₄ означает алкил с 1-6 атомами углерода; или В означает линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, или пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из О, S, N, в частности, тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного алкила с 1-6 атомами углерода, алкоксила с 1-6 атомами углерода или галогена; X означает -СО-N(R₃)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- или связь, причем X' означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6; Y означает -Y'-, -Y'-NH-CO-, -CO-Y', Y'-CO, -N(R₃)-Y'-, -Y-N(R₃)-, -Y'-CH₂-N(R₃)-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y', - или связь, причем Y' означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6; Неt означает пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон; Gp означает защитную для аминной функции группу, предпочтительно отщепляемую в безводной кислотой среде, такую, как, например, трет.-бутил-карбамат, трихлорэтилкарбамат или триметилсилилэтилкарбамат, или же трифенилметил, представляющие собой промышленные продукты.

9. Соединения, выбранные из группы, включающей N-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамидгидроиодид; N-[4-(3-тиазолидинилметил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид; N-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)фенил] -2-тиофенкарбоксимидамидфумарат; N-[4-(1Н-имидазол-1-илметил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамидгидрохлорид; N-[4-{2-(3-тиазолидин)этил}фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид; N-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамидгидроиодид; N-{ 4-[2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)этил] фенил} -2-тиофенкарбоксимидамидфумарат; N-[4-(3-тиазолидинилкарбонилметил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид; N-(4-{ [2-тиазолидинил] карбониламинометил} фенил)-2-тиофенкарбоксимидамидфумарат; 5,6-дигидро-N-{ 4-[(имино-(2-тиенил)-метил)амино] фенил}-1-(2Н)-пиридинкарбоксамидгидрохлорид.

10. Соединения по п.9, представляющие собой следующие соединения: N-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамидгидроиодид; N-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)фенил] -2-тиофенкарбоксимидамидфумарат; N-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамидгидроиодид; N-{ 4-[2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)этил] фенил} -2-тиофенкарбоксимидамидфумарат; N-[4-(3-тиазолидинилкарбонилметил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид.

11. Соединение по одному из пп. 9 и 10, представляющее собой N-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)фенил] -2-тиофенкарбоксимидамидфумарат или одну из его солей.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении NO-синтазы и/или липидного перокисления, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение формулы (I) по одному из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования перокисления липидов.

14. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль для получения лекарственного средства, обладающего одновременно активностью в отношении ингибирования NО-синтазы и ингибирования перокисления липидов.

15. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования NO-синтазы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104,