Замещенные бициклические соединения, фармкомпозиция на их основе и способ ингибирования

Замещенные бициклические соединения, фармкомпозиция на их основе и способ ингибирования

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где одинарная пунктирная линия обозначает двойную связь, двойная пунктирная линия обозначает простую связь, n = 0, Q обозначает формулу (II), nl, n2 = 0-1, Q - R-замещенный арил или R-замещенный гетероарил, R¹, R² обозначают Н, алкил, фторалкил, дифторалкил, алкенил, или они вместе образуют =O группу, R³ обозначает Н, гидрокси, алкокси, алкил, галоген, арилалкил, гидроксиалкил, арил, Het означает моно-, би- или трициклическую гетероароматическую группу, R⁸, R¹⁰, R¹¹ выбираются из группы, включающей R¹, OR¹, R⁹ обозначает Н, ОН, алкокси или галоген, В обозначает -(СН₂)₃, -СН₂-О-, -C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)-, цис или транс -(CH₂)_n4CR¹²= CR^12a(CH₂)_n5, Х означает -О-, NR⁶, Y означает = O, (Н,Н), (Н,ОН) (Н). Вышеуказанные соединения обладают антагонистической активностью в отношении тромбинового рецептора и поэтому могут использоваться в качестве действующего вещества в фармкомпозиции, а также в способе ингибирования тромбиновых рецепторов. 3 с. и 9 з.п.ф-лы, 4 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т Т То

Формула изобретения

1. Соединение, представляемое структурной формулой или его фармацевтически приемлемые соли, где одинарная пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь; двойная пунктирная линия обозначает необязательную простую связь; n означает 0; Q означает где n₁ и n₂ независимо означают 0-1, или при отсутствии двойной связи Q также обозначает R-замещенный арил или R-замещенный гетероарил; R означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей Н, C₁-C₆ алкил, галоген, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси; R¹ и R² независимо выбираются из группы, включающей Н, C₁-C₆ алкил, фтор(С₁-С₆)алкил, дифтор(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆ алкенил, или R¹ и R² вместе образуют = O группу; R³ означает Н, гидрокси, C_i-C₆ алкокси, -C(O)OR¹⁷, C_i-C₆ алкил, галоген, C₂-C₆ алкенил, арил(C_i-C₆)алкил, арил(C₂-C₆)алкенил, гидрокси(C_i-C₆)алкил и арил; Het означает моно-, би- или трициклическую гетероароматическую группу, в состав которой входят 5 - 14 атомов, включающих 1 - 13 атомов углерода и 1 - 4 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, О и S, где кольцевой атом азота может образовывать N-оксид или четвертичную группу с C_i-C₄алкильной группой, где группа Het связана с В через кольцевой атом углерода и где группа Het замещена 1-4 заместителями, W, независимо выбираемыми из группы, в которую входят Н, C_i-C₆ алкил, фтор(C_i-C₆)алкил, дифтор(C_i-C₆)алкил, трифтор(C_i-C₆)алкил, С₃-С₆ циклоалкил, С₃-С₆ алкенил, R²¹-арил(C_i-C₆)алкил, R²¹-apил(C₂-C₆)aлкeнил, гетероарил(C_i-C₆)алкил, гетероарил(C_i-C₆)алкенил, гидрокси(C_i-C₆)алкил, дигидрокси(C_i-C₆)алкил, амино(C_i-C₆)алкил, (C_i-C₆)алкиламино-(C_i-C₆)алкил, ди-((C_i-C₆)алкил)-амино(C_i-C₆)алкил, тио(C_i-C₆)алкил, С₂-С₆ алкокси, С₂-С₆алкенилокси-, галоген, -NR⁴R⁵, -CN, -ОН, -COOR¹⁷, -COR¹⁶, -OSO₂СF₃, -СН₂ОСH₂СF₃, (C_i-C₆)алкилтио-, -C(O)NR⁴R⁵, -ОСНR⁶-фенил, фенокси-(C_i-C₆)алкил, -NHCOR¹⁶, -NHSO₂R¹⁶, бифенил, -OC(R⁶)₂COOR⁷, -OC(R⁶)₂C(O)NR⁴R⁵, (C_i-C₆)алкокси, C_i-C₆алкокси, замещенный на (C_i-C₆)алкил, амино-, -ОН, -COOR¹⁷, -NHCOOR¹⁷, -CONR⁴R⁵, арил, арил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят галоген, -СF₃, C_i-C₆алкил, C_i-C₆алкокси- и -COOR¹⁷; арил, где соседние атомы углерода образуют кольцо с метилендиоксигруппой, -C(O)NR⁴R⁵ и гетероарилом; R²¹-арил, арил, где соседние атомы углерода образуют кольцо с метилендиоксигруппой, гетероарил, гетероарил, замещенный 1-4 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят галоген; R⁴ и R⁵ независимо выбираются из группы, включающей Н, С₁-С₆ алкил, фенил, бензил и С₃-С₆ циклоалкил, или R⁴ и R⁵ вместе представляют собой -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅- или -(CH₂)₂NR⁷-(CH₂)₂- и образуют кольцо с атомом азота, с которым они связаны; R⁶ независимо выбирается из группы, включающей Н, С₁-С₆ алкил или фенил; R⁷ означает Н или (C_i-C₆)алкил; R⁸, R¹⁰ и R¹¹ независимо выбираются из группы, включающей R¹ и -OR¹, при условии, что при наличии необязательной двойной связи ¹⁰ отсутствует, а если Q - ароматическая группа, отсутствуют R¹⁰ и R¹¹; R⁹ означает -Н, -ОН, С₁-С₆алкокси-, галоген; В означает -(СН₂)_n3-, -СН₂-O-, -C(O)NR⁶-, -NR⁶C(O)-, цис- или транс -(CH₂)_n4CR¹²= CR^12a(CH₂)_n5 или где n₃ означает 0 - 5, n₄ и n₅ независимо 0 - 2, а R¹² и R^12a независимо выбираются из группы, включающей Н, С₁-С₆ алкил и галоген; X означает -О- или -NR⁶-, если двойная пунктирная линия представляет простую связь, или Х означает -ОН или -NHR²⁰, если связь отсутствует; Y означает = O, (Н, Н), (Н, ОН) или (Н, С₁-С₆ алкокси), если двойная пунктирная линия представляет простую связь, или, если связь отсутствует, Y означает = O, (Н, Н), (Н, ОН), или (H, С₁-С₆ алкокси); R¹⁵ отсутствует, если двойная пунктирная линия представляет простую связь, и представляет собой Н, С₁-С₆ алкил или -NR¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ и R¹⁹ независимо означают Н или С₁-С₆ алкил, если связь отсутствует; R¹⁶ означает С₁-С₆ низший алкил, фенил или бензил; R¹⁷ независимо выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₆ алкил, фенил или бензил; R²⁰ означает Н или С₁-С₆ алкил; R²¹ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей -СF₃, -ОСF₃, галоген, -NО₂, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси-, ди-((C_i-C₆)алкил)амино-, ди-((C_i-C₆)алкил)-амино(C_i-C₆)алкил, гидрокси(C_i-C₆)алкил, -COOR¹⁷, -COR¹⁷, -NHCOR¹⁶ и -NНSО₂R¹⁶, Н, CN, -SO₂NH₂, -SO₂(C_i-C₆)алкил, арил и -NHSO₂CH₂CF₃; Z означает -СН₂-, -С(O)-, -C(= NOR¹⁷) или -C(R¹³R¹⁴)-, где R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спирогетероциклоалкильную группу из 3-6 членов, включающих 2 - 5 атомов углерода и 1 - 2 гетероатомов, выбранных из О; гетероарил означает однокольцевую, бициклическую или соединенную с бензольной гетероароматическую группу из 5-10 атомов, включающих 2 - 9 атомов углерода и 1 - 2 гетероатомов, независимо выбираемых из группы N, О и S при условии, что кольца не включают смежных атомов кислорода и/или серы.

2. Соединение по п. 1, где двойная пунктирная линия обозначает простую связь, Х означает -О-, a Y означает = O.

3. Соединение по п. 1 или 2, где каждый из R² и R⁸ означает атом водорода; R³ означает Н или C_i-C₆ алкил; R⁹ означает Н, ОН или C_i-C₆ алкокси.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R¹ означает С₁-С₆ алкил.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где Q означает R-замещенный циклогексил или R-замещенный фенил.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R означает Н, фтор, ОН, С₁-С₆ алкил или С₁-С₆ алкокси.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, где В означает -СН= СН-.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где Het означает пиридил, W-замещенный пиридил, хинолил или W-замещенный хинолил.

9. Соединение по п. 8, где W означает С₁-С₆ алкил, арил, R²¹-арил или гетероарил.

10. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей 11. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении тромбинового рецептора, включающая эффективное количество действующего вещества и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит соединения по п. 1.

12. Способ ингибирования тромбиновых рецепторов, включающий введение млекопитающим при необходимости такого лечения эффективного количества соединения по п. 1.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149,