Способ эпоксидирования прохирального олефина

Способ эпоксидирования прохирального олефина

Реферат

 

Изобретение относится к способу эпоксидирования прохирального олефина, который включает взаимодействие прохирального олефина с источником кислорода в присутствии солевого катализатора. Эпоксидирование проводят в присутствии изохинолин-N-оксида, являющегося донорным лигандом. В качестве катализатора используют соединение формулы (IB) или (II), охарактеризованное в п.2 формулы изобретения. Кроме того, предложен вариант способа, согласно которому взаимодействие прохирального олефина с источником кислорода проводят в присутствии в качестве солевого катализатора соединения формулы (II) и источника лиганда, отдающего электрон. 2 с. и 5 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к новому способу получения эпоксидов из олефинов, в частности хиральнообогащенных эпоксидов, к определенным новым катализаторам, используемым в таком способе, и к соединениям, связанным с этим способом.

В заявке WО 91/14694 описаны некоторые катализаторы, имеющие следующую формулу: в которой М является ионом переходного металла, А представляет анион и n равно или 0, или 1, или 2. По крайней мере, один из Х₁ или Х₂ выбирают из группы, состоящей из силилов, арилов, вторичных алкилов и третичных алкилов; и, по крайней мере, один из X₃ или Х₄ выбирают из такой же группы. Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅ и Y₆ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогенидов, алкилов, арильных групп, силильных групп и алкильных групп, имеющих гетероатомы, таких как алкокси и галогенид. Кроме того, по крайней мере, один из R₁, R₂, R₃ и R₄ выбирают из первой группы, состоящей из Н, CH₃, C₂H₅ и первичных алкилов. Кроме того, если R₁ выбирают из первой группы, тогда R₂ и R₃ выбирают из второй группы, состоящей из арильных групп, имеющих гетероатом ароматических групп, вторичных алкилов и третичных алкилов. Если R₂ выбирают из упомянутой первой группы, тогда R₁ и R₄ выбирают из упомянутой второй группы. Если R₃ выбирают из упомянутой первой группы, тогда R₁ и R₄ выбирают из упомянутой второй группы. Если R₄ выбирают из упомянутой первой группы, тогда R₂ и R₃ выбирают из упомянутой второй группы. Такие катализаторы описаны в качестве пригодных при энатиоселективном эпоксидировании прохиральных олефинов.

Кроме того, в заявке WO 91/14694 описаны некоторые катализаторы, имеющие нижеприведенную формулу, обозначенную здесь (IА) в которой М определен как ион переходного металла и А является анионом; n равно 3, 4, 5 или 6; по крайней мере, один из Х₁ или Х₂ выбирают из группы, состоящей из арилов, первичных алкилов, вторичных алкилов, третичных алкилов и гетероатомов; по крайней мере, один из Х₃ или Х₄ выбирают из группы, состоящей из арилов, первичных алкилов, вторичных алкилов, третичных алкилов и гетероатомов; по крайней мере, один из Y₁ или Y₂ выбирают из группы, состоящей из арилов, первичных алкилов, вторичных алкилов, третичных алкилов и гетероатомов; по крайней мере, один из Y₄ или Y₅ выбирают из группы, состоящей из арилов, первичных алкилов, вторичных алкилов, третичных алкилов и гетероатомов; Y₃ и Y₆ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и первичных алкильных групп; R₁ и R₄ находятся в транс-положении по отношению друг к другу, и, по крайней мере, один из R₁ и R₄ выбирают из группы, состоящей из первичных алкилов и водорода; и углероды в (С)_n части имеют заместители, выбранные из группы, состоящей из водорода, алкила, арила и гетероатомов.

Такие катализаторы описаны как пригодные при энантиоселективном эпоксидировании прохиральных олефинов. Эти катализаторы принадлежат к классу катализаторов, известных в данной области как "солевые катализаторы".

В находящейся на совместном рассмотрении международной заявке на патент РСТ/GВ 93/01666 (в настоящее время международная заявка на патент номер публикации WO 94/03271) также представлен ряд солевых катализаторов, по структуре отличающихся от катализаторов формулы (I) и имеющих общую формулу (II) в которой М представляет ион переходного металла; А, если необходимо, является противоином; r, s и t составляют независимо от 0 до 3, при этом сумма r+s+t должна находиться в диапазоне от 1 до 3; R^a, R^b, R^c независимо являются водородом или CH₂OR', где R' является водородом или органической группой; В и Е независимо являются кислородом, СН₂, NR^d, где R^d является алкилом, водородом, алкилкарбонилом или арилкарбонилом или SО_n, где n равно 0 или целому числу 1 или 2, при условии, что В и Е не являются одновременно СН₂ и что, когда В является кислородом, NR^d или SО_n, тогда r не может быть 0, и когда Е является кислородом, NR^d или SO_n, тогда t не может быть равно нулю; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ и R₁₀ независимо являются водородом, алкилом или алкокси.

Соединения формулы (II) также катализируют энантиоселективное эпоксидирование определенных прохиральных олефинов.

В данной области предполагалось, что применение соединений, таких как пиридиноксид и 2-метилимидазол, в сочетании с определенными хиральными (солевыми) марганцевыми (III) комплексными катализаторами, улучшает химический выход таких реакций (Syn. Lett. , April, 1991, 265-266), хотя воздействие на энантиоселективность катализируемых реакций в настоящее время является неясным (Tetrahedron. Vol. 50, N15, р.4323-4334, 1994). В этом контексте пиридиноксид и 2-метилимидазол относят к "донорным лигандам", поскольку считают, что они связаны донорной связью с ионом металла солевого катализатора.

Одной важной проблемой, связанной с применением таких донорных лигандов, является полное удаление донорного лиганда из конечного эпоксидного продукта, особенно в крупномасштабных реакциях и, главным образом, когда используют двухфазные реакционные системы.

Было обнаружено, что одно конкретное соединение, изохинолин-N-оксид, о котором ранее не сообщалось как о донорном лиганде, является в особенности эффективным в качестве донорного лиганда, так как он усиливает оборот катализатора и, кроме того, он обладает очень хорошей растворимостью для использования в качестве донорного лиганда, что дает возможность использовать его в реакциях эпоксидирования, катализируемых комплексом металла, и впоследствии легко удалять из эпоксидных продуктов реакции. Было также обнаружено, что конкретная группа солевых катализаторов является в особенности пригодной для использования с донорными лигандами, потому что присутствие донорных лигандов последовательно дает не только увеличение скорости реакции, но также увеличение энантиоселективной специфичности реакций эпоксидирования.

Кроме того, был получен еще один ряд солевых катализаторов, которые по структуре отличаются от катализаторов формул (I), (IA) и (II) и которые, к удивлению, также обладают способностью катализировать энантиоселективное эпоксидирование определенных прохиральных олефинов.

Соответственно по первому аспекту изобретение обеспечивает способ энантиоселективного эпоксидирования прохиральных олефинов, включающий взаимодействие прохирального олефина с источником кислорода в присутствии солевого катализатора и источника лиганда, отдающего электрон, отличающийся тем, что донорным лигандом является изохинолин-N-оксид или соединение, имеющее активность донорного лиганда и имеющее по существу те же самые свойства растворимости, что и изохинолин-N-оксид.

Подходящим солевым катализатором является соединение формулы (I), (IA), (II) или соединение формулы (III). Соединение формулы (III) будет определено в дальнейшем.

Изобретение обеспечивает также в качестве донорного лиганда изохинолин-N-оксид или соединение, имеющее активность донорного лиганда, и имеющее по существу те же самые свойства растворимости, что и изохинолин-N-оксид.

По еще одному аспекту изобретение обеспечивает способ этантиоселективного эпоксидирования прохирального олефина, включающий взаимодействие прохирального олефина с источником кислорода в присутствии солевого катализатора - источника лиганда, отдающего электрон, отличающийся тем, что солевым катализатором является соединение формулы (II).

Источник лиганда, отдающего электрон, подходяще обеспечивают посредством соединения, которое способно образовывать донорную связь с переходным металлом М упомянутого солевого катализатора, для того, чтобы при использовании возрастала скорость реакции эпоксидирования и можно было также повысить энантиоселективную специфичность полученного продукта.

Источник лиганда, отдающего электрон, подходяще обеспечивают посредством соединения, которое способно образовывать донорную связь с переходным металлом М солевого катализатора, для того, чтобы при использовании увеличилась энантиоселективная специфичность соединения формулы (I).

Подходящий источник лиганда, отдающего электрон, может быть выбран из списка, состоящего из пиридин-N-оксида, 2-метилпиридин-N-оксида, 4-метилпиридин-N-оксида, 4-фенилпиридин-N-оксида или изохинолин-N-оксида, особенно подходящим является изохинолин-N-оксид.

В соединениях формул (I) и (IА) предпочтительные значения для М, A, n, X₁, Х₂, X₃, X₄, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅, Y₆, R₁, R₂, R₃, R₄ определены в WO 91/14694.

Подходящими катализаторами являются катализаторы формулы (IА), которая определена выше.

Предпочтительной подгруппой катализаторов являются катализаторы формулы (IВ), которая определена ниже в которой Y₁ и Y₂ являются одинаковыми и их выбирают из группы, состоящей из метила, трет-бутила или метокси, и R₂ и R₃ оба являются фенилом или вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гексильное кольцо.

В катализаторах формулы (IВ) наиболее предпочтительно оба Y₁ и Y₄ являются трет-бутилом и R₂ и R₃ вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют гексильное кольцо.

В соединениях формулы (II) подходящие, пользующиеся преимуществом и предпочтительные значения переменных величин А, В, Е, R^a, R^c, R^d, R', R^b, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, n, r, s и t являются такими, как они описаны в WO 94/03271, если здесь не указано иным образом.

Подходящие органические группы R' включают алкильные, алкилкарбонильные, арилкарбонильные или арильные производные.

Отдельные примеры R' включают замещенные алкильные группы.

Одним примером R' является трифенилметильная группа.

Предпочтительные значения s и t равны нулю, r равен 1 и R^a является водородом, В является кислородом и Е представляет СН₂, или r, s, t равны 1, R^a, R^b и R^c являются водородом и оба В и Е являются кислородом или s равно 0, оба r и t равны 1, R^a является водородом или трифенилметилоксиметиленом и R^c является водородом, В является кислородом и Е предсталвляет -СН₂-; или оба r и t равны 1, s равно О, R^a и R^c являются водородом, В представляет NR^d, где R^d является фенилкарбонилом и Е представляет СН₂.

Каждый из R₂, R₄, R₅, и R₇ подходяще независимо представляет водород.

Каждый из R₁, R₃, R₆ и R₈ подходяще независимо представляет C_1-6 алкил.

R₁ и R₈ предпочтительно представляют разветвленные алкильные группы, например третичные алкильные группы.

R₃ и R₆ также выгодно представляют разветвленные алкильные группы.

Одним предпочтительным примером любого из R₁ и R₈ является третичный бутил.

Особыми примерами R₃ и R₆ являются третичный бутил и метил.

Примеры R₂, R₄, R₅ и R₇ представляют водород.

Примеры соединений формулы (II) включают такие, которые приведены в качестве примеров в WO 94/03271, и в особенности такие соединения, на которые ссылаются здесь.

Как указывалось выше, одним аспектом изобретения является обнаружение нового ряда солевых катализаторов.

Соответственно по одному аспекту настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (III) в которой М является ионом переходного металла; А, если он необходим, представляет противоион; В, В', Е и Е' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, арила, С_1-6 алкила, силила или арил-C_1-6 алкила, у которых арильная или алкильная составляющая необязательно является замещенной, или В' и В или Е' и Е вместе образуют C_2-6 полиметиленовую связь, при условии, что только один из углеродов, помеченных звездочкой, представляет хиральный центр; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ и R₁₀ независимо являются водородом, алкилом или алкокси.

В соединениях формулы (III) Каждый из R₂, R₄, R₅ и R₇ подходяще независимо представляет водород.

Каждая из R₁, R₃, R₆ и R₈ подходяще независимо представляет С_1-6 алкил.

R₁ и R₈ предпочтительно представляют разветвленные алкильные группы, например третичные алкильные группы.

R₃ и R₆ также выгодно представляют разветвленные алкильные группы.

Одним предпочтительным примером любого из R₁ и R₈ является третичный бутил.

Особыми примерами R₃ и R₆ являются третичный бутил и метил.

Примерами R₂, R₄, R₅ и R₇ является водород.

Одним из примеров В и Е является фенил, метил или изопропил, а другим - водород. Одним из наиболее предпочтительных примеров В и Е является фенил, а другим - водород.

Соединения формулы (III) также являются подходящими солевыми катализаторами для применения в способе изобретения.

В соединениях формулы (I), (IA), (IВ), (II), и (III) Связь между М и А имеет изменяющиеся степени ионного характера, зависящие от используемого аниона.

Подходящие ионы переходного металла М включают Мn, Сr, Fе, Ni, Со, Ti, V, Ru и 0s в соответствующей степени окисления.

Предпочительным ионом переходного металла М является Мn в степени окисления (II) или (III).

Следует учитывать, что в некоторых случаях, например, когда М является Мn (II), противоион не является необходимым.

Подходящие противоионы А включают такие анионы, которые упоминаются в WO 91/14694 и WO 94/03271.

А предпочтительно является хлоридом.

В способе изобретения Подходящие прохиральные олефины включают соединения, которые содержат в качестве части своей структуры следующие соединения: циклогексен, 5,6-дигидро-2Н-пиран, 1,2,5,6-тетрагидропиридин, 1,2,3,4-тетрагидропиридин и 5,6-дигидро-2Н-тиопиран.

Пользующиеся предпочтением прохиральные олефины включают такие соединения, которые содержат в качестве части своей структурной формы следующие группы: 1,2-дигидронафталин, 2Н-хромен, 1,2-дигидроизохинолин и 2Н-тиохромен. Такие соединения хорошо известны в области активаторов калиевого канала.

Предпочтительные прохиральные олефины включают такие, которые упоминаются в ЕР-А-0376254, например соединения формулы (ХIV), в частности 2,2-диметил-6-пентафторэтил-2Н-1-бензопиран.

Подходящие источники кислорода включают окислители, например гипохлорит натрия.

Для обеспечения необходимого эпоксида реакцию эпоксидирования можно осуществлять с использованием соответствующей методики, при которой взаимодействуют прохиральный олефин, источник кислорода, соединение формулы (I) и источник лиганда, отдающего электрон.

Реакцию подходяще осуществляют в двухфазной системе, особенно, когда источник кислорода и/или один из компонентов реакции растворим в воде, и особенно, когда источником кислорода является гипохлорит натрия.

Подходящими двухфазными системами являются такие системы, которые обычно используют в данной области, при этом принимают во внимание характер конкретных реагентов, примером двухфазной системы является метиленхлорид и вода.

Солевые катализаторы, например соединение формулы (I), (IА), (II) или (III), прохиральный олефин и источник лиганда, отдающего электрон, в инертном, водонесмешивающемся растворителе, например дихлорметане, могут взаимодействовать с источником кислорода в воде.

Обычно реакция происходит при рН в диапазоне между 10 и 13, предпочтительно между 10,5 и 12, наиболее предпочтительно между 11 и 11,5, рН удобно регулируют посредством присутствия буфера, например первичного кислого фосфата натрия.

Реакцию можно осуществлять при подходящей температуре, обеспечивая пригодную скорость образования требуемого продукта. Вследствие увеличения скорости реакции, вызванной присутствием источника лиганда, отдающего электрон, реакцию можно осуществлять при температуре более низкой, чем та температура, при которой реакцию осуществляют без лиганда, например в диапазоне между 0 и 40^oС. Обычно ее осуществляют при окружающей или слегка повышенной температуре, но предпочтительно при окружающей температуре.

Подходящее мольное процентное отношение соединения формулы (I) к прохиральному олефину находится в диапазоне от 0,01 до 10, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 0,05, от 0,5 до 5, от 1 до 5, от 1 до 3, от 0,5 до 2, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,2 до 2.

Подходящее мольное отношение источника лиганда, отдающего электрон, к прохиральному олефину находится в диапазоне от 0,05 до 3, например от 0,1 до 2,0 или от 1 до 2, предпочтительной диапазоне от 0,1 до 2. Подходящее мольное отношение для N-пиридиноксида находится, например, в диапазоне от 0,5 до 2. Подходящее мольное отношение для изохинолин-N-оксида находится, например, в диапазоне от 0,1 до 0,5.

Настоящее изобретение также распространяется на получение всех эпоксидов, которые являются предшественниками соединений формулы (I) и ЕР-А-0376524, в особенности конкретных примеров этой заявки.

Настоящее изобретение также распространяется на получение всех эпоксидов, которые являются предшественниками соединений формулы (I) в WO 92/22293, в особенности конкретных примеров этой заявки.

Настоящее изобретение распространяется также на последующее превращение любого из упомянутых эпоксидов в соответствующие соединения формулы (I) ЕР-А-0376524, в особенности на превращение релевантных предшествующих эпоксидов в соответствующий конкретный пример соединения ЕР-А-0376524 и в особенности на превращение 2,2-диметил-6-пентафторэтил-3,4-эпокси-2Н-1-бензофурана в (-)-транс-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-6-пентафторэтил-2Н-1-бензофуран-3-ол или в его (+)-транс-изомер.

Настоящее изобретение распространяется также на последующее превращение любого из упомянутых эпоксидов в соответствующие соединения формулы (I) WO 92/22293, в частности на превращение релевантных предшествующих эпоксидов в соответствующий конкретный пример соединения WO 92/22293, в особенности на превращение (3R, 4R)-6-ацетил-2,2-диметил-3,4-эпокси-2Н-1-бензопирана в транс-6-ацетил-4S-(4-фторбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметилл-2Н-1-бензопиран-3R-ол или в его 3S, 4R-изомер.

Настоящее изобретение распространяется также на продукт, образованный между солевым катализатором, например соединением формулы (I), (IA), (IВ), (II) или (III), и лигандом, отдающим электрон.

При этом термин "хиральный солевой катализатор" относится к солевым катализаторам, в которых преобладает один конкретный энантиомер и которые при использовании обеспечивают преобладание одного конкретного энантиомера в эпоксиде, полученном на основе прохирального олефина.

Термин "алкил", когда используется только он или когда алкил образует часть других групп (например, алкоксигруппы или алкилкарбонильные группы), включает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, подходяще от 1 до 6 атомов углерода, примеры алкила включают метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную или трет-бутильную группу.

Когда здесь используется термин "арил", он включает фенил и нафтил, необязательно замещенные группами в количестве до пяти, предпочтительно до трех, выбранными из галогена, алкила, фенила, алкокси, галогеналкила, алкилкарбонила и фенилкарбонила.

Предпочтительной арильной группой является замещенная или незамещeнная фенильная группа.

Переходные металлы М включают такие металлы, которые имеют степень окисления, равную (II) или более.

Подходящие заместители арила включают алкил, галоген и алкокси.

Необязательные заместители арила включают такие, которые упомянуты здесь для арильных групп, особым примером является фенил.

Следует учитывать, что атомы углерода, помеченные звездочкой, представляют хиральные центры и что настоящее изобретение распространяется на каждый отдельный энантиомер и на его любые смеси.

Соединения формул (I), (IA) и (IВ) могут быть получены в соответствии с методиками, описанными в WO 91/14694, или посредством аналогичных им методик.

Соединения формулы (II) могут быть получены в соответствии с методиками, представленными в международной заявке WO 91/14694, или в соответствии с аналогичными им методиками.

Содержание WO 91/14694 и WO 94/03271, включая конкретные описания и примеры, приведены здесь для ссылки.

Что касается соединений формулы (III), то настоящее изобретение обеспечивает также способ получения соединений формулы (III), который включает образование комплекса переходного металла следующего соединения формулы (IV): в которой переменные величины R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ и R₁₀, B, B', E и E' являются такими, как они определены в отношении формулы, в которой только один из углеродов, помеченных звездочкой, является хиральным центром, и в дальнейшем, если необходимо, разделение энантиомеров.

Комплекс иона переходного металла может быть подходяще образован путем добавления соответствующей соли переходного металла, например ацетата марганца (II) или (III), предпочтительно ацетата марганца (III), к соединению формулы (IV) в соответствующем растворителе, например этаноле или метилендихлориде, при повышенной температуре. Необязательное замещение или взаимопревращение противоиона можно осуществить путем добавления подходящего источника желательного противоиона, такого как соль щелочного металла, например LiCI.

Разделение энантиомеров можно осуществить общепринятыми методами, например кристаллизацией производных или хроматографией. Однако следует учитывать, что разделение энантиомеров осуществляют предпочтительно перед образованием комплекса переходного металла.

Изобретение, кроме того, обеспечивает способ получения соединений формулы (IV), который включает последовательную конденсацию, в любом порядке, соединения формулы (V) в которой В, В', Е и Е' являются такими, как они определены в формуле (III), и R₁₁ и R₁₂ независимо представляют водород или защитную группу для амина, при условии, что, по крайней мере, один из R₁₁ и R₁₂ является водородом, с (i) соединением формулы (VI) в которой R₁, R₂, R₃, R₄ и R₉ являются такими, как они определены в отношении формулы (III), и (ii) соединением формулы (VII) в которой R₅, R₆, R₇, R₈ и R₁₀ являются такими, как они определены в отношении формулы (III), и в дальнейшем, когда необходимо, удаление защитной группы R₁₁ и R₁₂, выделение требуемого соединения, включая, если это является необходимым, разделение энантиомеров.

Предпочтительно, чтобы соединение формулы (IV) получали из оптически чистых соединений формулы (V), которые сами предпочтительно получают из оптически чистых исходных материалов. Альтернативно рацематы или смеси энантиомеров формулы (VI) или (VII) могут сами растворяться при применении обычных методов, известных в данной области, например кристаллизации производных или хроматографии.

Когда являются необходимыми соединения формулы (IV), в которых один или несколько из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₉ неодинаковые, соответственно, когда являются неодинаковыми один или несколько из R₈, R₇, R₆, R₅ и R₁₀, тогда соединения формулы (V) можно последовательно конденсировать с соединениями формулы (VI) и формулы (VII) в любом порядке, путем нагревания соответствующим образом защищенного соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) или (VII) (при мольном соотношении 1:1) в инертном растворителе, например этаноле, если необходимо, очистки образованного промежуточного соединения формулы (VIII) или (IX) в которых переменные от R₁ до R₁₂, Е, Е', В и В' являются такими, как они определены в отношении формул (V), (VI) или (VII), с использованием обычных методов разделения, например хроматографии; удаления защитной группы R₁₁ или R₁₂ и затем, когда это необходимо, повторения реакции с использованием соединения формулы (VI) или (VII).

Подходящие защитные группы R₁₁ или R₁₂, включают обычные защитные группы для амина, внедрение и удаление которых совместимо с природой молекул, подлежащих защите, например бензильные группы, силильные группы или ацильные группы, например бензоильные группы, предпочтительно силильные группы.

Удаление R₁₁ или R₁₂, когда они представляют защитные группы, можно осуществлять с использованием методов, общепринятых в данной области, зависящих от природы защитной группы.

Следует учитывать, что когда каждый из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₉ является одинаковым, как и каждый из R₈, R₇, R₆, R₅ и R₁₀, соответственно соединения формул (VI) и (VII) являются одинаковыми, поэтому предпочтительно используют соединения формулы (V), в которой R₁₁ и R₁₂ являются водородом и две молекулы соединения формулы (VI) или (VII).

Реакцию подходяще осуществляют в инертном растворителе, например этаноле, при повышенной температуре, например при температуре перегонки выбранного растворителя.

Соединения формулы (V) являются или известными соединениями, или могут быть получены в соответствии с известными способами, или в соответствии со способами, аналогичными известным, или в соответствии со способами, аналогичными описанным здесь.

Соединения формулы (VI) и (VII) являются коммерчески доступными известными соединениями или могут быть получены в соответствии с известными способами или в соответствии со способами, аналогичными известным, например в соответствии с такими, которые описаны в источнике: G. Casiraghi et al. J. Chem. Soc. Perkin Transactions I, 1980, p. 1862-1865.

Новые соединения формул (IV), (VI), (VII), (VIII) и (IX) образуют аспект настоящего изобретения.

Как указывалось здесь выше, соединения формулы (II) могут быть получены с использованием способов, представленных в находящейся на совместном рассмотрении международной заявке на патент РСТ/GB 93/01666 (теперь международная заявка на патент WO 94/03271). Во избежание сомнений эти способы включают следующее.

Соединения формулы (II) могут быть получены путем образования комплекса переходного металла следующего соединения формулы (X): в которой переменные от R₁ до R₁₀, В, Е, r, s, t, R^a, R^b, R^c являются такими, как они определены в отношении формулы (II), и затем, если необходимо, разделения энантиомеров.

Комплекс переходного металла может быть подходяще образован путем добавления соответствующей соли переходного металла, например ацетата марганца (II) или (III), предпочтительно ацетата марганца (III), к соединению формулы (II) в соответствующем растворителе, например этаноле или метилендихлориде, при повышенной температуре. Необязательное замещение или взаимопревращение противоиона может быть осуществлено путем добавления соответствующего источника желательного противоиона, такого как соль щелочного металла, например LiСl.

Разделение энантиомеров может быть осуществлено общепринятыми методами, например кристаллизацией производных или хроматографией. Однако следует учитывать, что разделение энатиомерсв предпочтительно осуществляют перед образованием комплекса переходного металла.

Соединения формулы (X) могут быть также получены путем последовательной конденсации, в любом порядке соединения формулы (XI) в которой r, s, t, R^a, R^b и R^c, E, В являются такими, как они определены в формуле (II), и R₁₁ и R₁₂ независимо представляют водород или защитную группу для амина, при условии, что, по крайней мере, один из R₁₁ и R₁₂ является водородом, с соединением вышеопределенных формул (VI) и (VII). Условия реакции аналогичны условиям, приведенным выше в отношении реакции между соединением формулы (V) и соединениями формул (VI) и (VII).

Предпочтительно, чтобы соединение формулы (X) получали из оптически чистых соединений формулы (XI), которые сами предпочтительно получают из оптически чистых исходных материалов. Альтернативно рацематы или смеси энантиомеров формулы (X) или (XI) могут сами раствориться при использовании общепринятых методов в данной области, например кристаллизации производных или хроматографии.

Когда необходимы соединения формулы (X), в которых один или несколько из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₉ неодинаковые, соответственно, когда являются неодинаковыми один или несколько из R₈, R₇, R₆, R₅ и R₁₀, тогда соединения формулы (XI) можно последовательно конденсировать с соединениями формулы (VI) и формулы (VII), в любом порядке, путем нагревания соответствующим образом защищенного соединения формулы (XI) с соединением формулы (VI) или (VII) (при мольном отношении 1:1) в инертном растворителе, например этаноле, если необходимо, очистки образованного промежуточного соединения формулы (ХII) или (ХIII) в которых переменные величины от R₁ до R₁₂, r, s, t, R^a, R^b и R^c, Е и В являются такими, как они определены в формулах (XI), (VI) и (VII), с использованием общепринятых методов, например хроматографии, удаления защитных групп R₁₁ или R₁₂ и затем, когда необходимо, повторения реакции с использованием соединения формулы (VI) или (VII).

Подходящие защитные группы R₁₁ и R₁₂ и способы удаления таких групп являются такими, как они описаны выше.

Следует учитывать, что, когда каждый из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₉ является одинаковым, как и каждый из R₈, R₇, R₆, R₅ и R₁₀, соответственно соединения формул (VI) и (VII) являются одинаковыми, поэтому предпочтительно используют соединения формулы (XI), в которой R₁₁ и R₁₂ являются водородом, и применяют две молекулы соединения формулы (VI) или (VII) в инертном растворителе, например этаноле, при повышенной температуре, например при температуре перегонки.

Соединения формулы (XI) являются известными соединениями или могут быть получены в соответствии с известными способами или в соответствии со способами, аналогичными известным, или в соответствии со способами, аналогичными описанным здесь способам, например, когда соединением формулы (XI) является 3,4-диаминотетрагидрофуран, такое соединение может быть получено в соответствии со следующей схемой, например, как описано в описаниях 1 и 2.

Альтернативно (S,S)-транс- 3,4-диаминотетрагидрофуран может быть получен в соответствии со следующей схемой, например, как описано в описаниях 4-6.

5R, 6R-Диамино-1,3-диоксепан может быть получен в соответствии с методиками, которые описаны в описаниях 8-13.

3R, 4S-ДиаминотетрагидроФфран может быть получен в сответствии с методиками, которые описаны в описаниях 15-17.

3R,4S-Диамино-(2S)(трифенилметоксиметил)тетрагидрофуран может быть получен в соответствии с методиками, которые описаны в описаниях 21-24.

(+)-транс-1-Бензоил-3,4-диаминопиперидин может быть получен в соответствии с методиками, которые описаны в описаниях 25-27.

Катализаторы формулы (III) получают предпочтительно в хиральной форме путем использования растворенного соединения формулы (XI), которое может быть растворено с применением общепринятых методов. Само соединение формулы (XI) может быть получено из соответствующих предшествующих соединений, например таких, которые обрисованы выше в общих чертах и которые могут быть растворены при использовании общепринятых методов или могут быть приобретены в растворенном виде. Альтернативно связанное соединение формулы (X) можно растворить с использованием общепринятых методов.

Настоящее изобретение обеспечивает также способ получения соединений формулы (А), которая определена в WO 93/17026, или, когда это является подходящим, их фармацевтически приемлемых солей или их фармацевтически приемлемого сольвата, который включает взаимодействие соединения формулы (I), источника кислорода, соединения формулы (С) и источника лиганда, отдающего электрон, и затем превращение полученного соединения формулы (В) в соединение формулы (А) или, когда это является подходящим, в его фармацевтически приемлемую соль или в его фармацевтически приемлемый сольват.

Настоящее изобретение распространяется также на продукт, образованный между соединением формулы (I) и лигандом, отдающим электрон, обеспеченным посредством вышеупомянутого источника.

Соединения формулы (С) коммерчески доступны или могут быть получены в соответствии с методиками, на которые ссылаются или которые обрисованы в общих чертах в ЕР-А-0376524.

Настоящее изобретение поясняют последующие описания и примеры.

(А) Примеры с использованием катализаторов, представленных в WO 91/14694.

Пример 1. Получение (2R,4R)-6-ацетил-2,2-диметил-3,4-эпокси-2Н-1-бензопирана с использованием пиридин-N-оксида в качестве лиганда, отдающего электрон.

С помощью 8N NaOH установили рН раствора гипохлорита натрия (54 мл, 13,7% вес./об.), 0,05 М Na₂HPO₄ (50 мл) и воды (70 мл), равным 11,3.

Смешали вместе 6-ацетил-2,2-диметилхромен (10 г, 0,049 моля) и R,R-[1,2-бис(3,5-ди-трет-бутилсалицилидамино)циклогексан] марганец(III)хлоридный катализатор (320 мг, 1 мол.%), пиридин-N-оксид (9,5 г, 2 экв) и дихлорметан (50 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа.

Раствор разбавили DСМ (дихлорметаном) (200 мл) и фильтровали через целит, слои разделили. Водный слой реэкстрагировали DCM (200 мл), затем органические слои соединили. Органическую фазу промыли водой (2х400 мл) и выпарили досуха до получения коричневого масла, 12 г, е.е. 95% (хиральная HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография)). Масло выкристаллизовали из IРЕ (2 1/2 объема), затравленного эпоксидом, до получения названого соединения в виде не совсем белого/коричневого твердого вещества (6,45 г, 60%), е. е. 99%.

Для проведения такой же реакции без добавления лиганда, отдающего электрон, например пиридин-N-оксида, обычно необходим 1 мол. % катализатора для достижения полного превращения при комнатной температуре в течение около 4 часов (сырой эпоксид, е.е. 92%).

Пример 2. Получение (3R,4R)-2,2-диметил-3,4-эпокси-6-пентафторэтил-2Н-1-бензопирана с использованием изохинолин N-оксида в качестве лиганда, отдающего электрон.

С помощью разбавленной ортофосфорной кислоты установили рН раствора гипохлорита натрия (44 мл, 17% вес./об.), воды (70 мл) и 0,05 М NaH₂PO₄ (50 мл), равным 11,3. Добавили 2,2-диметил-6-пентафторэтил-2Н-1-бензопиран (13,6 г, 50 ммолей), дихлорметан (100 мл), изохинолин-N-оксид (0,725 г, 10 мол.%) и R,R-[1,2-бис(3,5-ди-трет-бутилсалицилидамино)циклогексан]марганец(III)хлорид (64 мг, 0,2 мол.%) и смесь быстро перемешали при комнатной температуре. Через 2 часа анализ HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографией) показал 95% превращение хромена в эпоксид. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 часов при комнатной температуре, но дополнительного превращения хромена в эпоксид не произошло. Измерили е.е. сырого (3R, 4R)-эпоксида, который составил в соответствии с хиральной HPLC 92,5%. Смесь разбавили дихлорметаном (200 мл), фильтровали через целит и слои разделили. Органическую фазу промыли водой (3х100 мл), затем выпарили дослуха до получения сырого названного соединения (15,0 г) в виде желтого твердого вещества. Сырой продукт перекристаллизовали из гексана (3 объема) до получения чистого н