Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с дискретным высвобождением

Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с дискретным высвобождением

Реферат

 

Предложено: новые пероральная фармацевтическая лекарственная форма с дискретным высвобождением, драже или таблетка, включающие указанную форму, способы ее получения и способы лечения избыточной секреции кислоты в желудке. Новое средство отличает дискретное высвобождение активного ингредиента, сначала - немедленное и через 0,5-12 ч - отсроченное, что дает возможность создавать в желудке его непрерывное высвобождение. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 7 с. и 26 з.п. ф-лы, 5 ил.

Изобретение относится к новым пероральным фармацевтическим лекарственным формам, которые содержат ингибитор протонной помпы, то есть ингибитор H⁺, K⁺-АТФазы. Эти новые лекарственные формы представляют собой препараты с энтеросолюбильным покрытием, которые обеспечивают дискретную модель двух или более чем двух дискретных импульсов высвобождения ингибитора H⁺,K⁺-АТФазы в тонком и/или толстом кишечнике. Эти импульсы разделены во времени интервалом от 0,5 и до 12 часов, предпочтительно они разделены интервалом от 0,5 и до 6 часов и более предпочтительно интервалом от 0,5 и до 4 часов. Более того, настоящее изобретение относится к производству таких фармацевтических препаратов с импульсным замедленным высвобождением и их применению в медицине.

Неустойчивые в кислоте ингибиторы H⁺,K⁺-АТФазы, также называемые ингибиторами желудочной протонной помпы, представляют собой, например, соединения, известные под родовыми названиями омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и леминопразол. Некоторые из этих соединений описаны в ЕР-А1-0005129, ЕР-А1-124495, WO 94/27988, ЕР-А1-174726, ЕР-А1-166287 и GB 2163747.

Эти фармацевтические вещества полезны для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих, включая человека, путем регулирования секреции желудочной кислоты на конечной стадии секреторного пути кислоты и таким образом снижают базальную и вызванную раздражителем секрецию желудочной кислоты независимо от раздражителя. В более общем смысле они могут быть использованы для предупреждения и лечения заболеваний, связанных с желудочной кислотой, у млекопитающих и человека, включая, например, рефлюкс-эзофагит, гастрит, дуоденит, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки и синдром Золлингера-Эллисона. Более того, они могут быть использованы для лечения других желудочно-кишечных расстройств, где желателен эффект ингибирования желудочной кислоты, например у пациентов при терапии нестероидными противовоспалительными средствами (НСПВС), у пациентов с неязвенной диспепсией и у пациентов с симптоматическим заболеванием гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР). Они могут также быть использованы у пациентов в ситуациях интенсивной терапии, у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением, пре- и постоперационно для предотвращения аспирации желудочной кислоты и для предупреждения и лечения стрессового изъязвления. Более того, они могут быть полезны при лечении псориаза, кроме того, при лечении инфекций Helicobacter, а также заболеваний, связанных с ними.

Терапевтический контроль секреции желудочной кислоты является непременным при всех этих заболеваниях, но степень и продолжительность ингибирования кислоты, требуемые для оптимального клинического эффекта, не до конца понятны.

В WO 97/48380 (опубликовано 24 декабря 1997, то есть после даты приоритета по настоящей заявке) заявитель предположил, что режим введения, который дает уровни в плазме крови, продолжающиеся от 2 до 12 часов (с помощью любого из нескольких способов), приведет к тому, что будет ингибироваться большая часть протонных помп. Таким образом, пролонгированный уровень в плазме крови должен приводить к более эффективному ингибированию секреции кислоты, приводя к улучшению эффективности при ГЭР, более быстрому заживлению язвы желудка и улучшенной ликвидации Н. Pylori. Настоящее изобретение предлагает фармацевтические лекарственные формы, которые достигают таких пролонгированных уровней в плазме путем высвобождения лекарственного средства в два или более чем два отдельных импульса.

Фармацевтическая лекарственная форма омепразола или любого другого ингибитора протонной помпы лучше всего защищена от контакта с кислым желудочным соком слоем энтеросолюбильного покрытия. В US 4786505 и US 4853230 описаны такие препараты с энтеросолюбильным покрытием. Эти препараты имеют ядро, содержащее щелочную соль лекарственного средства или ядро, содержащее лекарственное средство вместе с щелочным реагирующим соединением, причем это ядро покрыто водорастворимым или быстро разрушающимся в воде разделяющим слоем, а затем слоем энтеросолюбильного покрытия. В WO 96/01623 и WO 96/01624 описаны таблетированные лекарственные формы омепразола и других ингибиторов протонной помпы, где драже с нанесенным слоем энтеросолюбильного покрытия прессуют в таблетированную лекарственную форму составных единиц. Существенным в этих таблетированных препаратах является то, что слой энтеросолюбильного покрытия может выдерживать силы прессования. Ни один из этих ранее описанных заявителем препаратов не дал растворения двух или более чем двух импульсов, разделенных во времени, то есть в значении импульсного высвобождения ингибитора протонной помпы, которое приводило к пролонгированному профилю в плазме крови.

Существуют различные методики и фармацевтические препараты, описанные в уровне техники, которые направлены на замедленное высвобождение вводимого лекарственного средства. Такими фармацевтическими препаратами являются, например, препараты, обеспечивающие различное время запаздывания, конструкции, основанные на осмотических различиях, медленноразрушающиеся/растворяющиеся слои, контролируемые во времени взрывающиеся системы или любые их комбинации. Некоторые из этих принципов описаны далее.

Gazzaniga et al. (Proceed. 12^th Pharm. Int. Techn. Conf., 1993, 1, 400-8) описал таблетки, на которые путем распыления или прессования были нанесены слои НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозы) для получения препаратов кетопрофена или верапамила с замедленным высвобождением. Слой НРМС может также содержать нерастворимый наполнитель. Gazzaniga et al. также описали таблетки с покрытием, нанесенным путем прессования, содержащие антипирин со слоями НРМС, для получения замедленного высвобождения, имеющие внешнее энтеросолюбильное покрытие, содержащее нанесенный на него Eudragit L30D (Proc. Inter. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 1996, 23, 571-2).

В ЕР-А1-0629398 описана лекарственная форма, содержащая лекарственное средство и органическую кислоту в ядре, окруженном пленкой, которая регулирует начало высвобождения, и дополнительно покрытом слоем энтеросолюбильного покрытия. Данная лекарственная форма не подходит для веществ, которые подвержены кислотному разрушению, поскольку ядро содержит органическую кислоту.

Осмотические системы описаны Fox ("Colon-Targeted Osmotic System for Oral delivery of Peptides and Proteins", In; Oral Delivery of Proteins, Peptides and other Biopharmaceutical Agents; Proceedings Technology Management Group, Wakefield, MA, USA, Sept. 1991). Система высвобождения в ободочной кишке, OROS-CT, используется для получения замедленного пролонгированного высвобождения по окончании времени запаздывания. Данная лекарственная форма имела энтеросолюбильное покрытие, которое растворялось в тонком кишечнике, причем высвобождение лекарственного средства начиналось по окончании желаемого времени запаздывания, и высвобождение поддерживалось в течение нескольких часов.

ЕР 0384642 и ЕР 0384646 (а также Pharm. J., July 27^th, 1991 pp. 137-9) ввели лекарственную форму PULSINCAP^TM как для системы, покрытой энтеросолюбильным покрытием, так и для системы, не покрытой энтеросолюбильным покрытием. Данная система содержит капсулу, состоящую из водонерастворимого корпуса и водорастворимого колпачка. Лекарственный препарат содержался в корпусе капсулы и был запечатан в этом пространстве с помощью гидрогелевой пробки.

Conte et al. (Drug Development and Industrial Pharmacy, 1989, vol 15, pp. 2583-96) описали трехслойную таблетку, дающую систему двойного импульса, подходящую для ибупрофена. Первый слой содержал быстро высвобождающийся препарат и был отделен от слоя, содержащего вторую дозу, разбухающим полимерным барьерным слоем. Эта вторая доза была покрыта непроницаемой пленкой этилцеллюлозы. Данная конструкция высвобождает лекарственное средство в кислой среде.

В US 5567441 была описана лекарственная форма для дилтиазема, содержащая смесь одной фракции драже, покрытых энтеросолюбильным покрытием, с медленным высвобождением и другой фракции драже, покрытых мембраной с замедленным импульсным высвобождением, причем последняя фракция драже не была покрыта энтеросолюбильным покрытием. Такая лекарственная форма будет неподходящей для чувствительных к кислоте лекарственных средств, таких как омепразол или ему подобные.

Существуют две недавно опубликованные заявки на патент, в которых предлагаются препараты с контролируемым высвобождением, содержащие ингибитор протонной помпы, то есть в WO 97/02020 предлагается лекарственная форма для пантопразола в комбинации с антибактериальным веществом. По меньшей мере часть дозы пантопразола должна быть в медленно высвобождающейся форме с непрерывным высвобождением пантопразола во времени. Данный препарат имеет один промежуточный слой, который будет оставаться интактным как слой и который высвобождает дозу пантопразола непрерывно, так чтобы уровень пантопразола в плазме сохранялся как можно дольше. В WO 97/02021 обсуждается очень похожая лекарственная форма обратимого ингибитора протонной помпы в комбинации с антибактериальным веществом.

Фиг. 1-5 показывают графики, иллюстрирующие профили растворения для некоторых фармацевтических препаратов по данному изобретению, приготовленных в примерах. Эти графики показывают высвободившееся количество вещества по отношению ко времени. Количество высвободившегося вещества определяют путем регистрации оптической плотности при 292 нм в буферном растворе.

На фиг.1 показан профиль растворения для драже однократной дозы с нанесенным слоем, полученных в Примере 1.

На фиг.2 показан профиль растворения для драже однократной дозы с нанесенным слоем, полученных в Примере 2.

На фиг.3 показан профиль растворения для драже однократной дозы с нанесенным слоем, полученных в Примере 3.

На фиг.4 показан профиль растворения для таблеток однократной дозы с нанесенным слоем, полученных в Примере 5.

На фиг. 5 показан профиль растворения для таблеток множественной дозы с нанесенным слоем, полученных в Примере 6.

Терапевтический эффект омепразола и подобных веществ может быть улучшен путем обеспечения пролонгированного профиля в плазме путем введения один раз в сутки лекарственной формы. По настоящему изобретению такого пролонгированного профиля в плазме добиваются с помощью фармацевтической лекарственной формы, способной к высвобождению лекарственного средства дискретными импульсами, разделенными во времени, то есть лекарственной формы с дискретной моделью высвобождения. В настоящем изобретении предлагаются такие лекарственные формы, содержащие чувствительный к кислоте ингибитор H⁺,K⁺-АТФазы, как например омепразол или любой другой ингибитор протонной помпы. Специфической проблемой является то, что фармацевтические лекарственные формы, подходящие для ингибитора H⁺,K⁺-АТФазы, должны удовлетворять определенному требованию в отношении устойчивости к желудочной кислоте товаров, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, указанных в Фармакопее США (Edition 23).

В соответствии с одним аспектом по настоящему изобретению пролонгированный профиль ингибитора протонной помпы в плазме обеспечивают с помощью введения один раз в сутки лекарственной формы, которая в тонком и/или толстом кишечнике (но не в желудке) высвобожает ингибитор протонной помпы двумя или более чем двумя дискретными импульсами, разделенными во времени интервалом от 0,5 до 12 часов, предпочтительно разделенными во времени интервалом от 0,5 и до 8 часов и более предпочтительно интервалом от 0,5 и до 4 часов.

В соответствии с другим аспектом изобретения предлагается дискретная модель высвобождения ингибитора протонной помпы посредством введения раз в сутки лекарственной формы, причем часть лекарственной формы дает импульсное замедленное высвобождение, а другие части лекарственной формы высвобождают ингибитор протонной помпы немедленно. Данная лекарственная форма обеспечивает по меньшей мере два последовательных импульса высвобождения вещества, причем эти импульсы должны быть разделены во времени интервалом от 0,5 и до 12 часов, предпочтительно от 0,5 и до 8 часов и более предпочтительно от 0,5 и до 4 часов.

Настоящие препараты с импульсным высвобождением показывают улучшенное соблюдение пациентами режима введения, включающего в себя последовательное введение двух или более чем двух стандартных доз в пределах определенных временных интервалов.

Активное вещество Соединения, представляющие интерес для новых фармацевтических препаратов по настоящему изобретению, представляют собой соединения общей формулы I, их щелочные соли, один из их единственных энантиомеров или щелочную соль одного из энантиомеров где Het₁ представляет собой Het₂ представляет собой X= где N в бензимидазольной группировке означает, что один из кольцевых атомов углерода, замещенных R₆-R₉, возможно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей; R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, возможно замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенила и фенилалкокси; R₄ и R₅ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и арилалкила; R₆' представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил или алкокси; R₆-R₉ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеноалкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолинила и трифторалкила, или соседние группы R₆-R₉ образуют кольцевые структуры, которые могут быть, кроме того, замещены; R₁₀ представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе с R₃, и R₁₁ и R₁₂ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила.

Примерами особенно интересных соединений формулы I являются Соединение, подходящее для использования в препаратах с импульсным высвобождением по настоящему изобретению, может быть использовано в нейтральной форме или в форме щелочной соли, как например соли Мg²⁺, Са²⁺, Na⁺ или К⁺, предпочтительно солей Mg²⁺. Данные соединения могут также быть использованы в форме одного из их единственных энантиомеров или щелочной соли единственного энантиомера.

Особенно предпочтительными соединениями для перорального фармацевтического препарата по настоящему изобретению являются омепразол, магниевая соль омепразола или магниевая соль (-)-энантиомера омепразола. Омепразол и родственные вещества, а также их препараты, описаны в ЕР 5129, ЕР 124495, WO 95/01977, WO 94/27988, которые включены сюда целиком путем ссылок.

Вышеупомянутые соединения чувствительны к разрушению/превращению в кислой и нейтральной средах. Обычно разрушение катализируется кислыми реагирующими соединениями, а стабилизируются активные соединения щелочными реагирующими соединениями. Существуют различные препараты с нанесенным слоем энтеросолюбильного покрытия, содержащие омепразол, а также другие ингибиторы протонной помпы, описанные в уровне техники, см., например, US-А 4853230, WO 95/01783 и WO 96/01623. В частности, в последнем описаны альтернативные способы производства для приготовления драже с нанесенным энтеросолюбильным покрытием, содержащих омепразол и подобные соединения.

Лекарственные формы по изобретению обеспечивают по меньшей мере часть дозы с импульсным замедленным высвобождением лекарственного средства и другую часть препарата с быстрым или немедленным высвобождением. Немедленное или импульсное замедленное высвобождение лекарственного средства может быть достигнуто в соответствии с различными принципами, как например: - с помощью драже или таблеток однократной дозы с нанесенным слоем, - с помощью драже или таблеток множественной дозы с нанесенным слоем, - с помощью двух или более чем двух различных фракций драже или таблеток однократной или множественной дозы с нанесенным слоем, возможно в комбинации с драже или таблетками, обладающими немедленным высвобождением.

Драже множественной дозы с нанесенным слоем или две или более чем две различные совокупности драже однократной или множественной дозы с нанесенным слоем, полученные в соответствии с любым из нижеописанных принципов, загружают в капсулу или вместе с эксципиентами таблетки прессуют в таблетку составных единиц. Альтернативно может быть получена таблетка множественной дозы с нанесенным слоем.

Драже или таблетки однократной дозы с нанесенным слоем В соответствии с одним аспектом данного изобретения получают драже или таблетки, дающие один отдельный импульс замедленного высвобождения лекарственного средства. Драже или таблетки однократной дозы с нанесенным слоем могут быть созданы так, чтобы содержать следующие части: - материал ядра, возможно нанесенный слоем на зернышко/сферу, причем этот материал ядра содержит лекарственное средство вместе с разбухающим в воде веществом, и, возможно, фармацевтически приемлемые эксципиенты, при этом этот материал ядра является свободным от кислотных соединений, и на нем следующую последовательность слоев: - окружающий слой, контролирующий время запаздывания, и, наконец, - слой энтеросолюбильного покрытия, расположенный так, чтобы покрывать слой, контролирующий время запаздывания.

В соответствии с альтернативным аспектом изобретения также возможно создать драже или таблетки с нанесенным слоем, так чтобы они содержали следующие части: - материал ядра, возможно нанесенный слоем на зернышко/сферу, причем этот материал ядра содержит лекарственное средство, возможно вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, при этом этот материал ядра является свободным от кислотных соединений, и на нем следующую последовательность слоев: - окружающий слой, содержащий разбухающее в воде вещество, и на нем - окружающий слой, контролирующий время запаздывания, и, наконец, - слой энтеросолюбильного покрытия, расположенный так, чтобы покрывать слой, контролирующий время запаздывания.

Драже или таблетки множественной дозы с нанесенным слоем В соответствии с другим аспектом данного изобретения получают драже или таблетки множественной дозы с нанесенным слоем, дающие два или более чем два импульса замедленного высвобождения лекарственного средства. Эти драже или таблетки могут быть созданы так, чтобы содержать следующие части: - материал ядра (I), возможно нанесенный слоем на зернышко/сферу, причем этот материал ядра содержит лекарственное средство вместе с разбухающим в воде веществом и, возможно, фармацевтически приемлемые эксципиенты, при этом этот материал ядра является свободным от кислотных соединений, и на нем следующую последовательность слоев: - окружающий слой (II), контролирующий время запаздывания, - слой (III), содержащий лекарственное средство, возможно вместе с разбухающим в воде веществом, и/или фармацевтически приемлемые эксципиенты; причем этот слой является свободным от кислотных соединений, и - возможно, разделяющий слой (IV), который является водорастворимым или быстро распадающимся в воде, причем слои II, и III, и возможный слой IV могут находиться в повторяющихся последовательностях (в этом порядке) и каждый набор слоев (II+III) дает дополнительный отдельный импульс лекарственного средства. Эта лекарственная форма в заключение покрыта внешним слоем энтеросолюбильного покрытия (V).

Таким образом, драже или таблетка с трехимпульсным замедленным высвобождением могут быть созданы имеющими следующую последовательность слоев I+II+III+II+III+ возможный слой IV и заданный внешний слой энтеросолюбильного покрытия (V).

В соответствии с альтернативным аспектом изобретения драже или таблетки множественной дозы с нанесенным слоем могут также быть созданы со следующими частями: - материал ядра (I), возможно нанесенный слоем на зернышко/сферу, причем этот материал ядра содержит лекарственное средство возможно вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, при этом этот материал ядра является свободным от кислых соединений, и на нем следующую последовательность слоев: - окружающий слой (II), содержащий разбухающее в воде вещество, за которым следует - окружающий слой (III), контролирующий время запаздывания, и - слой (IV), содержащий лекарственное средство, возможно вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами; причем этот слой является свободным от кислотных соединений, и - возможно, разделяющий слой (V), который является водорастворимым или быстро распадающимся в воде, причем слои II, III, IV и, возможно, слой V могут находиться в повторяющихся последовательностях (в этом порядке) и каждый набор слоев (II+III+IV) дает дополнительный отдельный импульс лекарственного средства. Эта лекарственная форма покрыта внешним слоем энтеросолюбильного покрытия (VI).

Таким образом, трехимпульсные драже или таблетка могут быть созданы имеющими следующую последовательность слоев I+II+III+IV+II+III+IV+ возможный - слой V и заданный внешний слой энтеросолюбильного покрытия (VI).

Материал ядра, содержащий активное лекарственное средство, может быть приготовлен путем нанесения покрывающего слоя лекарственного средства на зернышко, такое как, например, сахарные сферы, или путем экструзии/сферонизации смеси, содержащей лекарственное средство и фармацевтически приемлемые эксципиенты. Также возможно приготовить материал ядра путем использования таблеточной технологии, то есть прессования гранул лекарственного средства и, возможно, фармацевтически приемлемых эксципиентов в ядро таблетки.

Драже этих двух типов, то есть драже однократной или множественной дозы, которые имеют лекарственное средство, отложенное на зернышке/сфере путем нанесения слоя, также могут иметь возможный слой, содержащий разбухающее в воде вещество под слоем, содержащим лекарственное средство, в материале ядра.

Полученный материал ядра используют для дальнейшей обработки. Различные методики приготовления материала ядра для драже или таблеток описаны ниже.

Материал ядра Материал ядра для отдельных драже или таблеток может быть составлен в соответствии с различными принципами. Зернышко/сфера с нанесенным слоем активного вещества, причем это активное вещество возможно смешано с разбухающим в воде веществом и/или фармацевтически приемлемым эксципиентом, может быть использовано в качестве материала ядра для дальнейшей обработки. Этот материал ядра является свободным от кислотного соединения, за исключением того, что активное вещество как таковое может быть с незначительной кислотностью. Микроокружение вокруг чувствительного к кислоте ингибитора H⁺, K⁺-АТФазы должно предпочтительно быть не меньше рН=7 и более предпочтительно не меньше рН=8, когда вода впитывается в смесь материала ядра или когда воду добавляют в небольшом количестве к смеси.

Зернышки/сферы могут быть водонерастворимыми и содержать различные оксиды, целлюлозы, органические полимеры и другие материалы, одни или в смесях, либо быть водорастворимыми и содержать различные неорганические соли, сахара и другие материалы, одни или в смесях. Далее, зернышки/сферы могут содержать активное вещество в форме кристаллов, агломератов, крупки и так далее. Размер затравок может варьировать между приблизительно 0,1 и 2 мм. Зернышки с нанесенным слоем активного вещества получают либо путем нанесения слоя порошка или раствора/суспензии с использованием, например, гранулирующего оборудования или оборудования для нанесения покрытия методом распыления/наслоения.

Перед тем как на зернышки наносят слой, активное вещество может быть смешано с дополнительными компонентами для получения предпочтительных для обращения и обработки свойств и подходящей концентрации активного вещества в конечной смеси.

Такие компоненты могут представлять собой связующие вещества, поверхностно-активные вещества, наполнители, разрыхляющие вещества, щелочные добавки или другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, одни или в смесях. Связующими веществами являются, например, целлюлозы, как например гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, желатин, сахара, крахмалы и другие фармацевтически приемлемые вещества с когезионными свойствами. Подходящие поверхностно-активные вещества обнаружены в группах фармацевтически приемлемых неионогенных поверхностно-активных веществ, таких как полисорбат 80, или ионогенных поверхностно-активных веществ, таких как, например, лаурилсульфат натрия.

Возможно в материал ядра помещен осмотический агент. Такой осмотический агент является водорастворимым и будет обеспечивать осмотическое давление в таблетке. Примерами осмотических агентов являются сульфат магния, хлорид натрия, хлорид лития, хлорид калия, сульфат калия, карбонат натрия, сульфат лития, бикарбонат кальция, сульфат натрия, лактат кальция, мочевина, сукцинат магния, сахароза или их смеси.

Альтернативно активное вещество, возможно смешанное с любым из компонентов, определенных выше, может быть приготовлено в виде материала ядра. Указанный материал ядра может быть приготовлен путем экструзии/сферонизации, комкования или прессования с использованием различного оборудования. Для способов экструзии/сферонизации включение микрокристаллической целлюлозы и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения в материал ядра является предпочтительным. Размер приготовленных материалов ядра составляет приблизительно 0,1-4 мм, предпочтительно 0,1-2 мм для препарата в форме драже и 2-10 мм, предпочтительно 3-7 мм для препарата в форме таблетки.

Подходящие щелочные добавки могут быть выбраны, но не ограничены ими, среди таких веществ, как натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые и алюминиевые соли фосфорной кислоты, карбоновой кислоты, лимонной кислоты или других подходящих слабых неорганических или органических кислот; гидроксида алюминия/бикарбоната натрия соосажденных; веществ, обычно используемых в антацидных препаратах, таких как гидроксиды алюминия, кальция и магния; оксида магния или сложных веществ, таких как Аl₂O₃6МgОСO₂12Н₂O, (Мg₆Аl₂(ОН)₁₆СО₃4H₂О), MgOAl₂O₃2SiO₂nH₂O или подобных соединений; органических рН-буферных веществ, таких как тригидроксиметиламинометан, основных аминокислот, таких как аргинин, и их солей или других подобных фармацевтически приемлемых рН-буферных веществ.

Альтернативно вышеупомянутый материал ядра для препарата в форме драже может быть получен путем использования методик сушки распылением или замораживания.

Разбухающий слой Нанесенный разбухающий слой содержит одно или более чем одно разбухающее в воде вещество, подходящее связующее вещество и возможно фармацевтически приемлемый(ые) эксципиент(ы). Подходящие разбухающие вещества, связующие вещества, а также фармацевтически приемлемые эксципиенты описаны ниже. Разбухающий слой увеличивается в объеме при подвергании действию водного раствора, такого как кишечная жидкость.

Альтернативно один из дополнительных слоев, содержащих лекарственное средство, нанесенных на материал ядра, может представлять собой объединенный лекарственный разбухающий слой.

Разбухающие в воде вещества Разбухающие в воде вещества, подходящие для лекарственных форм по настоящему изобретению, представляют собой соединения, которые способны увеличиваться в объеме, когда они подвергаются действию водного раствора, такого как кишечная жидкость.

Одно или более чем одно разбухающее в воде вещество может присутствовать в материале ядра вместе с активным веществом и возможно фармацевтически приемлемым эксципиентом(ами). Альтернативно одно или более чем одно разбухающее в воде вещество включено в разбухающий слой, нанесенный на материал ядра. В качестве дополнительной альтернативы разбухающее вещество(а) может также присутствовать в возможном разбухающем слое, расположенном под слоем, содержащим лекарственное средство, если в качестве материала ядра используют зернышко или сферу с нанесенным слоем.

Количество и состояние разбухающего(их) в воде вещества(в) в разбухающем слое или в материале ядра выбирают таким образом, что материал ядра или разбухающий слой при контакте с водным раствором, таким как кишечная жидкость, будет увеличиваться в объеме до такой степени, что окружающая мембрана, регулирующая время запаздывания, разрывается. Разбухающее в воде вещество может также быть включено в слой, содержащий лекарственное средство, многослойных драже или таблеток, чтобы увеличить степень растворения лекарственной фракции.

Подходящими веществами, которые могут быть использованы в качестве разбухающих в воде веществ, являются, например, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, например L-HPC, поперечно-связанный поливинилпирролидон (PVP-XL), например Kollidon^TMCL и Polyplasdone^TMXL, поперечно-связанная натрий-карбоксиметилцеллюлоза, например Ac-di-sol^TM, Primellose^TM, натрийкрахмалгликолят, например Primojel^TM, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, например Nymcel ZSB 10^TM, натрий-карбоксиметилкрахмал, например Explotab^TM, ионобменные смолы, например Dowex^TM или Amberlite^TM, микрокристаллическая целлюлоза, например Avicel^TM, крахмалы или предварительно желатинизированный крахмал, например Starch 1500^TM, Sepistab ST200^TM, и формалин-казеин, например Plas-Vita^TM. Может быть использовано одно из этих веществ или любые их комбинации или смеси, принимая во внимание, что использование любого кислотного соединения не является подходящим.

Слой, контролирующий время запаздывания Слой, контролирующий время запаздывания, представляет собой полупроницаемую мембрану, содержащую водостойкий полимер, который является полупроницаемым для водного раствора, такого как кишечная жидкость. Подходящими полимерами являются ацетат целлюлозы, этилцеллюлоза, поливинилацетат, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, сополимеры акриловой кислоты, такие как Eudragit^TMRS или RL. Полимер возможно может содержать порообразующие агенты, такие как водорастворимое вещество, например сахароза, соль; или водорастворимый полимер, например полиэтиленгликоль. Также могут быть включены фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как наполнители и агенты, влияющие на прочность мембраны, такие как тальк, аэросил или алюмосиликат натрия.

Существует по меньшей мере один слой, контролирующий время запаздывания, присутствующий в лекарственных формах по настоящему изобретению. Слой, контролирующий время запаздывания, расположенный ближе всего к внутреннему материалу ядра, создан в виде полупроницаемой мембраны, которая будет разрушена через желаемое время после проглатывания.

Желаемое время запаздывания может быть откорректировано с помощью состава и толщины данного слоя. Количество веществ, образующих такую разрушающуюся полупроницаемую мембрану, то есть слой, контролирующий время запаздывания, обычно находится в диапазоне от 0,5 до 25% в расчете на массу материала ядра, включая разбухающие вещества или разбухающий слой. Предпочтительно количество такого слоя, контролирующего время запаздывания, то есть разрушающейся полупроницаемой мембраны, находится между 2 и 20% по массе.

Предпочтительная разрушающаяся полупроницаемая мембрана, то есть слой, контролирующий время запаздывания, состоит из смеси этилцеллюлозы и талька. Данная смесь наиболее предпочтительно содержит 10-80% мас./мас. талька.

Возможно любой дополнительный слой, контролирующий время запаздывания, может быть создан в виде разрушающейся полупроницаемой мембраны.

Слой(и) энтеросолюбильного покрытия и разделяющий слой(и) Перед нанесением слоя энтеросолюбильного покрытия на драже или таблетки с нанесенным слоем они возможно могут быть покрыты одним или более чем одним разделяющим слоем, содержащим фармацевтические эксципиенты, возможно включающие в себя щелочные соединения, такие как, например, рН-буферные соединения. Этот разделяющий слой отделяет композицию драже или таблеток с нанесенным слоем от внешнего слоя энтеросолюбильного покрытия.

Разделяющий слой, так же как другой тип слоев, как например разбухающий слой и слой, контролирующий время запаздывания, может быть нанесен путем процедур нанесения покрытия или нанесения слоя в подходящем оборудовании, как например в дражировочном котле, грануляторе для нанесения покрытия, центробежном грануляторе, или в аппарате с псевдоожиженным слоем (включая тип Wurster), с использованием воды и/или органических растворителей для процесса нанесения покрытия. В качестве альтернативы слой(и) могут быть нанесены путем использования методик нанесения порошкового покрытия или нанесения покрытия путем прессования.

Подходящими материалами для возможного разделяющего слоя являются такие фармацевтически приемлемые соединения, как например сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и другие, используемые независимо или в смесях. Добавки, такие как пластификаторы, красители, пигменты, наполнители, агенты против прилипания и антистатики, такие как, например, стеарат магния, диоксид титана, тальк, рН-буферные вещества и другие добавки могут также быть включены в разделяющий слой.

Когда возможный разделяющий слой нанесен на драже или таблетки с нанесенным слоем, он может иметь переменную толщину. Максимальная толщина возможного разделяющего слоя в норме ограничена только условиями способа. Разделяющий слой может служить в качестве диффузионного барьера и может действовать в качестве рН-буферной зоны. Возможный разделяющий слой может улучшать химическую стабильность активного вещества и/или физические свойства лекарственной формы.

Наконец, драже или таблетки с нанесенным слоем покрывают одним или более чем одним слоем энтеросолюбильного покрытия путем использования подходящей методики нанесения покрытия. Материал слоя энтеросолюбильного покрытия может быть диспергирован или растворен либо в воде, либо в подходящих органических растворителях. В качестве полимеров слоя энтеросолюбильного покрытия один или более чем один из следующих, отдельно или в комбинации, может быть использован; например, растворы или дисперсии сополимеров метакриловой кислоты, ацетофталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетофталата, ацетотриметилата целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, шеллака или другого подходящего полимера(ов) слоя энтеросолюбильного покрытия.

Добавки, такие как диспергаторы, красители, пигменты, дополнительные полимеры, например поли(этилакрилат, метилметакрилат), агенты против прилипания и предупреждающие вспенивание могут также быть включены в слой энтеросолюбильного покрытия. Другие соединения могут быть добавлены для увеличения толщины пленки и дл