Производные гидроксамовой и карбоновой кислоты, имеющие mmp ингибирующую активность, и фармацевтическая композиция на их основе

Производные гидроксамовой и карбоновой кислоты, имеющие mmp ингибирующую активность, и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Описываются производные гидроксамовой и карбоновой кислоты, имеющие ММР ингибирующую активность, представленные формулой I, где m равняется 0-1; X представляет SO₂; Y представляет ОН или NHOH; R¹ представляет С_1-6алкил или пиперидинил, необязательно замещенные; R² представляет Н или С_1-6алкил; или CR¹R² представляет циклоалкил, пиперидинил или тетрагидропиранил, необязательно замещенные; каждый В является одинаковым или различным и представляет Н, C_1-6алкилнафтил, C_1-6алкилфенил, C_1-6алкил, циклоалкил, который необязательно конденсирован с бензолом, C_1-6алкилциклоалкил, фенил, фуранил, тиофенил, пирролил, необязательно конденсированные с бензолом, C_1-6алкилбензофуранил, C_1-6алкилбензотиофенил, C_1-6алкилиндолил, где любая из этих групп является необязательно замещенной, или B-N-B является пиперидинилом, замещенным = NOR⁴; или, когда ни R¹, ни R² не является Н, B-N-B представляет пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, необязательно конденсированные с бензолом и необязательно замещенные; R⁴ представляет Н, C_1-6алкил, фенил, C_1-6алкилфенил, пиридил, пиразинил, необязательно замещенные, и его соли, сольваты, гидраты, защищенные амино, карбокси или защищенные производные гидроксамовой кислоты и фармацевтическая композиция, обладающая ММР ингибирующей активностью. Описываемые соединения могут использоваться для лечения или предотвращения состояния, связанного с активностью матричных металлопротеиназ. 2 с. и 11 з.п. ф-лы.

Это изобретение относится к производным гидроксамовой и карбоновой кислоты и к их применению в медицине.

Металлопротеиназы, включая матричные металлопротеиназы (MMPs), (фибробласта человека)коллагеназу, желатиназу и TNF конвертазу (ТАСЕ), и их режимы действия, и также их ингибиторы, и их клинические эффекты описываются в WO-A-9611209, WO-A-9712902 и WO-A-9719075, содержание которых включается здесь ссылкой. ММР ингибиторы могут быть также полезны при ингибировании других металлопротеиназ млекопитающих, таких как адамализиновое семейство (или ADAMs), члены которого включают TNF конвертазу (ТАСЕ) и ADAM-10, которые могут вызывать выделение TNF, из клеток, и других, которые экспрессируются клетками суставного хряща человека и также вовлекаются в разрушение милеинового основного протеина, явление, связанное с множественным склерозом.

Соединения, которые имеют свойство ингибирования активности металлопротеиназ, вовлеченных в разрушение соединительной ткани, таких как коллагеназы, стромелизины и гелатиназы, как показано, ингибируют выделение TNF как in vitro, так и in vivo. См. Gearing et al (1994), Nature 370:555-557; McGeehan et al (1994), Nature 370:558-561; GB-A-2268934 и WO-A-9320047. Все эти ингибиторы содержат связанную с цинком группу гидроксамовой кислоты, также как содержат и замещенные имидазолом соединения, описанные в WO-A-9523790. Другие соединения, которые ингибируют ММР и/или TNF, описываются в WO-A-9513289, WO-A-9611209, WO-A-96035687, WO-A-96035711, WO-A-96035712 и WO-A-96035714.

Изобретение включает соединения, которые являются ингибиторами матричных металлопротеиназ и/или TNF-опосредованных болезней, включая дегенеративные болезни и некоторые раковые образования. Эти соединения представлены формулой (I): в которой m равняется 0-2; Х представляет S(O)_1-2, Y представляет ОН или NHOH; R¹ представляет Н или группу (необязательно замещенную R⁷), выбранную из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, арила, C_1-6алкил-арила, гетероарила, C_1-6алкил-гетероарила, гетероциклоалкила, C_1-6алкил-гетероциклоалкила, циклоалкила и C_1-6алкилциклоалкила, и R² представляет Н или C_1-6алкил; или CR¹R² представляет циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное R⁷ или группой (необязательно замещенной R⁷), выбранной из C_1-6алкила, арила, C_1-6алкил-арила, гетероарила и C_1-6алкил-гетероарила; каждый В является одинаковым или различным и представляет Н или группу, выбранную из C_1-6алкил-арила, C_1-6алкила, циклоалкила, C_1-6алкил-циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкенила, C_1-6алкил-гетероарила, гетероциклоалкила, C_1-6 алкил-гетероциклоалкила, арила или гетероарила, из которых любая группа является необязательно замещенной заместителем, выбранным из R³, C_1-6алкил-R³, С_2-6алкенил-R³, арила (необязательно замещенного R³), арил-С_1-6алкил-R³, C_1-6алкил-арила (необязательно замещенного R³), C_1-6алкил-гетероарила (необязательно замещенного R³), арил-С_2-6алкенил-R⁵, гетероарила (необязательно замещенного R³), гетероарил-С_1-6алкил-R³, циклоалкила (необязательно замещенного R³) и гетероциклоалкила (необязательно замещенного R³), при условии, что NB₂ не является NH₂, или B-N-B представляет гетероциклоалкильное кольцо, замещенное =O или = NOR⁴, или, когда ни один из R¹ и R² не является Н, B-N-B представляет гетероциклоалкильное или гетероциклоалкенильное кольцо, необязательно замещенное заместителем, выбранным из R³, C_1-6алкил-R³, C_2-6алкенил-R³, арила (необязательно замещенного R³), арил-С_1-6алкил-R³, C_1-6алкил-арила (необязательно замещенного R³), C_1-6алкил-гетероарила (необязательно замещенного R³), арил-С_2-6алкенил-R⁵, гетероарила (необязательно замещенного R³), гетероарил-С_1-6алкил-R³, циклоалкила (необязательно замещенного R³), и гетероциклоалкила (необязательно замещенного R³): R³ представляет C_1-6алкил, C_2-6алкенил-R⁵, галоген, CN, NO₂, N(R⁴)₂, OR⁴, C(= NOR⁶)R⁴, CON(R⁴)₂, COR⁴, CO₂R⁸, NR⁴R⁵, S(O)_0-2R⁶ или SO₂N(R⁴)₂; R⁴ представляет Н или группу, выбранную из C_1-6алкила, арила, C_1-6алкил-арила, гетероарила, C_1-6алкил-гетероарила, циклоалкила, C_1-6алкил-циклоалкила, гетероциклоалкила и C_1-6 алкил-гетероциклоалкила, в которой указанная группа необязательно замещена R⁶, COR⁶, SO_0-2R⁶, CO₂R⁶, OR⁶, CONR⁸R⁶, NR⁸R⁶, галогеном, CN, SO₂NR⁸R⁶ или NO₂, и для каждого примера N(R⁴)₂ группы R⁴ являются одинаковыми или различными или N(R⁴)₂ представляет гетероциклоалкил, необязательно замещенный R⁶, COR⁶, SO_0-2R⁶, CO₂R⁶, OR⁶, CONR⁸R⁶, NR⁸R⁶, галогеном, CN, SO₂NR⁸R⁶ или NO₂; R⁵ представляет COR⁴, CON(R⁴)₂, CO₂R⁶ или SO₂R⁶; R⁶ представляет C_1-6алкил, арил, C_1-6алкил-арил, гетероарил или C_1-6алкил-гетероарил; и R⁷ представляет OR⁴, COR⁴, CO₂R⁸, CON(R⁴)₂, NR⁴R⁵, S(O)_0-2R⁶, SO₂N(R⁴)₂, галоген, CN или циклоимидил (необязательно замещенный R⁸); и R⁸ представляет Н или C_1-6алкил; и его соли, сольваты, гидраты, N-оксиды, защищенные амино, защищенные карбокси или защищенные гидроксамовой кислоты производные.

Соединения формулы (I) описываются впервые как имеющие терапевтическое применение. Соединения формулы (I) являются новыми, кроме тех, в которых Y представляет ОН, и CR¹R² представляет CH₂ или NB₂ представляет NH₂, N(Ph)H, N(Ph)CH₃, N(C₆H₁₁)CH₃ или N(4-метоксибензоил)₂.

Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми только, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Предпочтительные соединения согласно изобретению представляют те, в которых любой один или несколько из следующего применяется: Х является SO₂; В не является Н; В необязательно замещается C_1-6алкилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, C_1-6алкил-арилом или C_1-6алкил-гетероарилом; B-N-B представляет необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо, B-N-B представляет гетероциклоалкильное кольцо, замещенное =NOR⁴; R¹ представляет необязательно замещенный C_1-6алкил, C_1-6 алкил-гетероарил, C_1-6алкил-арил или C_1-6алкил-гетероциклоалкил; CR¹R² представляет указанное необязательно замещенное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо; R³ представляет C_1-6алкил, С_2-6алкенил-R⁵, галоген, CN, NO₂, N(R⁴)₂, OR⁴, COR⁴, NR⁴R⁵, S(O)_0-2R⁶ или SO₂N(R⁴)₂; и R⁷ представляет CON(R⁴)₂; NR⁴R⁵, SO₂N(R⁴)₂ или циклоимидил.

Необходимо учитывать, что соединения согласно изобретению могут содержать один или более асимметрично замещенных атомов углерода и серы. Наличие одного или большего количества этих асимметричных центров в соединении формулы (I) может создавать стереоизомеры, и в каждом случае необходимо иметь в виду, что изобретение охватывает все такие стереоизомеры, включая энантиомеры и диастереомеры и смеси, включающие их рацемические смеси.

Далее необходимо учитывать, что соединения согласно изобретению могут содержать оксим. Этот оксим может создавать геометрические изомеры, и в каждом случае подразумевается, что изобретение охватывает все такие изомеры и их смеси.

Согласно описанию термин "C_1-6 алкил", один или в комбинации, относится к алкильному фрагменту с линейной или разветвленной цепочкой, имеющему от одного до шести атомов углерода, включая, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и аналогичные.

Термин "С_2-6алкенил" относится к алкильному фрагменту с линейной или разветвленной цепочкой, имеющему от двух до шести атомов углерода и имеющему дополнительно одну двойную связь или Е или Z стереохимию, где применимо. Этот термин обязательно включает, например, винил, 1-пропенил, 1- и 2-бутенил, 2-метил-2-пропенил и т.д.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенному алициклическому фрагменту, имеющему от трех до шести атомов углерода, и который является необязательно соединенным с бензолом в любом доступном положении. Этот термин включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, инданил и тетрагидронафтил.

Термин "гетероциклоалкил" относится к насыщенному гетероциклическому фрагменту, имеющему от трех до шести атомов углерода и один или большее количество гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных модификаций, и который является необязательно соединенным с бензолом в любом доступном положении. Этот термин включает, например, азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, индолинил и тетрагидрохинолинил.

Термин "циклоалкенил" относится к алициклическому фрагменту, имеющему от трех до шести атомов углерода и имеющему, кроме того, одну двойную связь. Этот термин включает, например, циклопентенил и циклогексенил.

Термин "гетероциклоалкенил" относится к алициклическому фрагменту, имеющему от трех до шести атомов углерода и один или большее количество гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных модификаций, и имеющему, кроме того, одну двойную связь. Этот термин включает, например, дигидропиранил.

Термин "арил" относится к ароматическому изоциклическому радикалу, имеющему единственное кольцо или два конденсированных кольца. Этот термин включает, например, фенил или нафтил.

Термин "гетероарил" относится к ароматическим кольцевым системам от пяти до десяти атомов, один, по крайней мере, атом которых выбирается из О, N и S, и включает, например, фуранил, тиофенил, пиридил, индолил, хинолил и аналогичные.

Термин "циклоимидил" относится к насыщенному кольцу от пяти до десяти атомов, содержащему последовательности атомов -С(=O)NC(=O)-. Кольцо может быть необязательно соединенным с бензолом в любом доступном положении. Примеры включают сукцинимидоил, фталимидоил и гидантойноил.

Термин "соединенный с бензолом" относится к присоединению бензольного ядра, разделяющего общую связь с определенной кольцевой системой.

Термин "необязательно замещенный" обозначает необязательно замещенный одной или большим количеством определенных групп в любом доступном положении или положениях.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод.

Термины "защищенная амино", "защищенная карбокси" и "защищенная гидроксамовая кислота" обозначают амино, карбокси и гидроксамовой кислоты группы, которые могут быть защищены способом, знакомым специалистам в данной области техники. Например, амино группа может быть защищена бензилоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, ацетилом или аналогичной группой или может быть в форме фталимидо или аналогичной группы Карбоксильная группа может быть защищена в форме сложного эфира, такого как метиловый этиловый, бензиловый или трет-бутиловый эфир. Гидроксамовая кислота может быть защищена или как N, или O-замещенные производные, такие как O-бензил или О-трет-бутилдиметилсилил.

Соли соединений формулы (I) включают фармацевтически приемлемые соли, например соли присоединения кислоты, произведенные из неорганических или органических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, п-толуолсульфонаты, фосфаты, сульфаты, перхлораты, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, цитраты, малонаты, сукцинаты, лактаты, оксалаты, тартраты и бензоаты.

Соли могут также быть образованы с основаниями. Такие соли включают соли, произведенные из неорганических или органических оснований, например соли щелочного металла, такие как соли магния или кальция, и соли органических аминов, такие как соли морфолина, пиперидина, диметиламина или диэтиламина.

Когда "защищенная карбокси" группа в соединениях согласно изобретению представляет этерифицированную карбоксильную группу, это может быть метаболически-лабильный сложный эфир формулы CO₂R⁹, где R⁹ может быть этильной, бензильной, фенетильной, фенилпропильной, - или -нафтильной, 2,4-диметилфенильной, 4-трет-бутилфенильной, 2,2,2-трифторэтильной, 1-(бензилокси)бензильной, 1-(бензилокси) этильной, 2-метил-1-пропионилоксипропильной, 2,4,6-триметилбензилоксиметильной или пивалоилметильной группой.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены любым подходящим известным в данной области техники способом и/или следующими способами.

Обязательно учитывается, что где требуется конкретный стереоизомер формулы (I), описанные здесь синтетические способы могут применяться с соответствующим гомохиральным исходным веществом и/или изомерами, которые могут быть разделены из смесей с использованием общепринятых способов разделения (например, HPLC).

Соединения согласно изобретению могут быть получены следующим способом. В описании и нижеприведенных формулах группы R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, В, Х и Y являются такими, как определены выше, за исключением особо обозначенных случаев. Обязательно учитывается, что функциональные группы, такие как амино, гидроксильная или карбоксильная группы, присутствующие в различных описанных ниже соединениях, и которые требуется сохранить, могут нуждаться быть в защищенной форме прежде, чем любая реакция начинается. В таких случаях удаление защитной группы может быть заключительной стадией в конкретной реакции. Подходящие защитные группы для такой функциональной возможности являются очевидными специалистам в данной области техники. Для конкретных деталей см. Greene et al, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience.

Способ получения соединений общей формулы (I) включает ацилирование амина формулы B₂NH (II) ацилирующим агентом формулы Z-X (CH₂)_m-CR¹R²-COY (III), в которой Z представляет подходящую уходящую группу (например, галоген, такой как бром), и Y представляет ОН или NHOH, или их защищенную форму. Эта реакция может быть выполнена в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии органического или неорганического основания.

Ацилирующие агенты формулы (III), где X=SO₂; могут быть получены из R¹⁰S-(CH₂)_m-CR¹R²-COY (IV), где R¹⁰ представляет Н или подходящую лабильную группу, такую как ацетил, обработкой хлором в соответствующем растворителе, таком как вода, при соответствующей температуре, такой как ^oС. Ацилирующие агенты формулы (III), где X=SO, могут также быть получены из соединения (IV) обработкой SO₂Cl₂ и уксусным ангидридом в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, при соответствующей температуре, такой как 0^oС.

Сульфанильные соединения формулы (IV) легко получаются алкилированием соединения R¹⁰SH алкилирующим агентом формы Z^A-(CH_2)m-CR¹R²-COY (V), где Z^A представляет уходящую группу (например, галоген, такой как бром, или сложный эфир алкилсульфонат, такой как метилсульфонат). Многие соединения формулы (V) являются коммерчески доступными или могут быть получены известной специалистам в данной области техники стандартной химией из коммерчески доступных веществ.

Соединения формулы (V), где m=1, могут быть получены из соединений формулы НОСН₂ CR¹R²COY (VI). Таким образом, например, соединение формулы (V), где Z^A представляет метансульфонат, может быть получено обработкой соединения формулы (VI) метансульфонилхлоридом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.

Соединения формулы (VI) могут быть получены восстановлением соединений формулы R¹¹O₂CCR¹R²COY (VII), где COOR¹¹ представляет подходящий сложный эфир, например этиловый эфир. Подходящие условия для восстановления включают применение диизобутилалюминийгидрида в толуоле при -40^oС.

Соединения формулы (VII) могут быть получены последовательным алкилированием, например, диэтилового эфира малоновой кислоты алкилирующими агентами формулы R¹-Z^A (VIII) и R²-Z^A (IX), в которой Z^A является таким, как определено выше, сопровождаемым гидролизом при основных условиях. Многие алкилирующие агенты формулы (VIII) или (IX) являются коммерчески доступными или могут быть получены из коммерчески доступных веществ известными специалистам в данной области техники способами.

Соединения формулы (IV), где m=1, и R²=H, могут также быть получены реакцией соединения R¹⁰SH с акрилатом вида H₂C=CR¹CO₂H (X). Соединения формулы (X) могут быть получены по реакции Манниха (то есть с параформальдегидом и пиперидином в подходящем органическом растворителе, таком как 1,4 диоксан) исходя из дикарбоновой кислоты общей формулы НО₂С-chr¹-CO₂H (XI). Эта реакция включает элиминационную стадию декарбоксилирования, приводящую непосредственно к образованию ,-ненасыщенной карбоновой кислоты (то есть, где Y=OH).

Дикарбоновые кислоты формулы (XI) могут быть получены алкилированием, например, диэтилового эфира малоновой кислоты алкилирующим агентом формулы R¹-Z^A (VIII), в которой Z^A является такой, как определено выше, сопровождаемым гидролизом при основных условиях.

Амины структуры, изображенной в формуле (II), являются коммерчески доступными или могут быть получены стандартной ароматической, гетероароматической или другой химией, известной специалистам в данной области техники, из коммерчески доступных веществ.

Соединения формулы (I) могут также быть получены взаимным превращением других соединений формулы (I). Таким образом, например, соединение формулы (I), в которой R¹ представляет C_1-6алкильную группу, может быть получено гидрированием (применяя палладий на углероде в подходящем растворителе, таком как спирт, например, этиловый спирт) соединения формулы (I), в которой R¹ представляет C_2-6алкенильную группу. Аналогично соединение формулы (I), где X= SO₂; может быть получено из соединения формулы (I), где Х=SO окислением, например, периодатом натрия и тригидратом хлорида рутения в соответствующем растворителе, например ацетонитрилететрахлорметане - воде. Кислоты общей формулы (I) (Y=OH) могут быть превращены в гидроксамовые кислоты (Y=NHOH) при применении способов, известных специалистам в данной области техники.

Любые смеси конечных продуктов или полученных промежуточных соединений могут быть разделены на основе физико-химических различий составляющих известным способом на чистые конечные продукты или промежуточные соединения, например хроматографией, дистилляцией, дробной кристаллизацией или образованием соли, если это является подходящим или возможным при этих обстоятельствах.

Соединения согласно изобретению проявляют in vitro ингибиторные активности по отношению к стромелизинам, коллагеназам и желатиназам. Соединения согласно изобретению могут также проявлять in vitro ингибирование явлений сбрасывания мембраны, которые, как известно, опосредуются металлопротеиназами, например TNF выделение, сбрасывание TNF рецептора, сбрасывание IL-6 рецептора, сбрасывание IL-1 рецептора, сбрасывание CD23 и сбрасывание L-селектина. Активность и селективность соединений могут быть определены при помощи соответствующего испытания ингибирования фермента, например, как описано в примерах А-М WO 98/05635 или следующим испытанием для ингибирования сбрасывания CD23.

Эффективность соединений общей формулы (I) для действия в качестве ингибиторов сбрасывания CD23 определяется при применении следующей процедуры: 100 мкМ раствор тестируемого соединения или его разбавлений культивируется при 37^oС в атмосфере 5% CO₂ с RPMI 8866 клетками, которые сбрасывают CD23 спонтанно без стимулирования. После 1 часа клетки удаляются центрифугированием и надосадочная жидкость испытывается для значений SCD23, при применении коммерчески доступного набора ELISA. Активность в присутствии 0,1 мМ ингибитора или его разбавлений сравнивается с активностью в контрольном образце, лишенном ингибитора, и результаты сообщаются как та концентрация ингибитора, осуществляющая 50% ингибирование сбрасывания CD23.

Изобретение также относится к способу лечения пациентов (включая человека и/или увеличивающегося поголовья млекопитающих животных в молочной, мясной или меховой отраслях производства, или домашних животных), страдающих от нарушений или болезней, которые могут быть приписаны MMPs, как ранее описано, и, в частности, к способу лечения, заключающемуся в введении ингибиторов формулы (I) матричной металлопротеиназы как активных составляющих.

Соответственно, соединения формулы (I) могут применяться среди прочих при лечении остеоартрита и ревматоидного артрита и в болезнях и показаниях, вызванных переэкспрессией этих матричных металлопротеиназ, таких как обнаруженных в некоторых метастатических линиях опухолевой клетки.

Как упомянуто выше, соединения формулы (I) применяются в лечении человека или ветеринарии, так как они активны как ингибиторы TNF и MMPs. Соответственно в другом аспекте, это изобретение касается: способа лечения или профилактики болезни или состояний, опосредованных TNF и/или MMPs у млекопитающих, в частности у людей, способ, заключающийся во введении млекопитающему эффективного количества соединения вышеприведенной формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и соединения формулы (I) для применения в медицине человека или ветеринарной медицине, в частности, для лечения или профилактики болезней или состояний, опосредованных TNF и/или MMPs; и применение соединения формулы (I) для получения агента для управления (под которым означается лечение или профилактика) болезнями или состояниями, опосредованными TNF и/или MMPs.

Болезнь или состояния, упомянутые выше, включают воспалительные болезни, рак аутоиммунных болезней, сердечно-сосудистые болезни, болезни, вовлекающие разрушение ткани, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, нейродегенерация, болезнь Альцгеймера, удар, васкулит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, множественный склероз, периодонтит, гингивит и болезни, вовлекающие разрушение ткани, такие как резорбция кости, кровоизлияние, коагуляция, острая фазовая реакция, кахексия и анорексия, острые заразные болезни, HIV инфекции, лихорадка, состояния шока, прививка против реакций хозяина, дерматологические состояния, хирургическое заживление раны, псориаз, аллергический дерматит, врожденный буллезный эпидермолиз, рост опухоли, регенерация тканей и внедрение вторичными метастазами, офтальмологическая болезнь, ретинопатия, роговичное язвообразование, травма реперфузии, мигрень, менингит, астма, ринит, аллергический конъюнктивит, экзема, анафилаксия, рестеноз, застойная сердечная недостаточность, эндометриоз, атеросклероз, эндосклероз и аспиринонезависимый антитромбоз.

Соединения формулы (I) могут также применяться для лечения воспалительной болезни таза (PID), возрастной дегенерации пятна и вызванной раком резорбции кости. Кроме того, они могут применяться в лечении болезней легкого, например, выбранных из фиброзно-кистозной дегенерации, респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), эмфиземы, облитерирующей организованной бронхопневмонии (ВООР), идиопатического фиброза легких (PIF), диффузионного альвеолярного разрушения, легочного клеточного гранулематоза Лангерхана, лимфангиолей-омиоматоза легких (LAM) и хронической обструкционной болезни легких (COPD).

Для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита и в болезнях и симптомах, вызванных переэкспрессией матричных металлоэндопротеиназ, таких как обнаруженных в некоторых метастатических линиях опухолевой клетки или другими болезнями, опосредованными матричными металлоэндопротеиназами или увеличенным TNF производством, соединения формулы (I) могут быть введены перорально, местно, парентерально, ингаляционным аэрозолем или ректально в рецептурах дозировочной единицы, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адьюванты и наполнители. Термин парентеральный, как применительно к описанию, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, надчревные способы инъекции или вливания. Кроме лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, рогатый скот, овцы, собаки, коты и т.д., соединения изобретения эффективны и для лечения людей.

Фармацевтическая композиция, содержащая активный компонент, может быть в форме, подходящей для орального применения, например в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для орального применения, могут быть получены согласно любому способу, известному в данной области техники для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или большее количество агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих агентов, ароматизирующих веществ, окрашивающих веществ и консервирующих агентов для обеспечения фармацевтически изящных и приемлемых форм. Таблетки содержат активный компонент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Эти инертные наполнители могут быть, например, инертными разбавителями, такими как углекислый кальций, углекислый натрий, лактоза, фосфорнокислый кальций или фосфорнокислый натрий; гранулирующими и дезинтегрирующими агентами, например кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой; связующими веществами, например крахмалом, желатином или акацией, и смазывающими агентами, например стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. Таблетки могут быть непокрытыми, или они могут быть покрыты известными способами для задержки дезинтеграции и поглощения в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, для обеспечения поддерживаемой активности в течение более длинного периода. Например, может применяться вещество временной задержки, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они могут также быть покрыты способами, описанными в патентах США 4256108; 4166452 и 4265874 для образования осмотических терапевтических таблеток для контролируемого выделения.

Рецептуры для орального применения могут также существовать как твердые желатиновые капсулы, в которых активный компонент смешивается с инертным твердым разбавителем, например углекислым кальцием, фосфорнокислым кальцием или каолином, или как мягкие желатиновые капсулы, в которых активный компонент смешивается с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом. Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с инертными наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие инертные наполнители представляют суспендирующие агенты, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую и аравийскую камедь; диспергирующие или смачивающие вещества могут быть встречающимся в природе фосфатидом, например лецитином или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными эфирами многоатомного спирта, произведенными из жирных кислот и гексита, такого как полиоксиэтилен с неполными эфирами многоатомного спирта, произведенными из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеатом полиоксиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или большее количество консервирующих веществ, например этил-, или н-пропил-п-гидрокси-бензоат, одно или большее количество окрашивающих веществ, одно или большее количество ароматизирующих веществ, и одно или большее количество подслащивающих веществ, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии могут быть приготовлены суспендированием активного компонента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загущающее вещество, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие вещества, такие как вещества, предложенные выше, и ароматизирующие вещества могут быть добавлены для обеспечения приемлемого орального приготовления. Эти композиции могут быть сохранены добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии добавлением воды, обеспечивают активный компонент в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим агентом и одним или большим количеством консервантов. Подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие агенты иллюстрируются, например, подслащивающие, ароматизирующее и окрашивающие вещества могут также присутствовать.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут также быть в форме эмульсий "масло в воде". Масляная фаза может быть растительным маслом, например оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например вазелиновым маслом, или их смесью. Подходящие эмульгирующие агенты могут быть встречающимися в природе смолами, например аравийской камедью или трагакантовой камедью, встречающимися в природе фосфатидами, например соевыми бобами, лецитином, и сложными эфирами или неполными эфирами многоатомного спирта, произведенными из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеатом сорбитана, и продуктами конденсации упомянутых неполных эфиров многоатомного спирта с оксидом этилена, например моноолеатом полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии могут дополнительно содержать подслащивающие и ароматизирующие вещества.

Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подслащивающими агентами, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие рецептуры могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервирующие, ароматизирующие и окрашивающие вещества. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъектируемой водной или маслянистой суспензии. Эта суспензия может быть составлена согласно известным способам при применении подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих агентов, которые упоминались выше. Стерильное инъекционное приготовление может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут применяться, находится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно применяются как растворитель или суспендирующая среда. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в получении инъекцируемых растворов.

Соединения формулы (I) могут также вводиться в форме свеч для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены при смешении лекарственного средства с подходящим нераздражающим инертным наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и, следовательно, естественно, плавится в прямой кишке, выделяя лекарственное средство. Такими веществами являются масло какао и полиэтиленгликоли.

Для местного применения применяются кремы, мази, желе, растворы или суспензии, и т.д., содержащие соединения формулы (I). Для целей этого описания местное применение включает жидкости для полоскания рта и горла.

Дозы порядка от примерно 0,05 мг до примерно 140 мг на килограмм веса тела в день применяются при лечении указанных состояний (примерно 2,5 мг до примерно 7 г на пациента в день). Например, воспаление может эффективно лечиться введением от примерно 0,01 до 50 мг соединения на килограмм веса тела в день (примерно 0,5 мг до примерно 3,5 г на пациента в день).

Количество активного компонента, которое может быть объединено с веществами-носителями для производства единичной дозы, естественно, изменяется в зависимости от пациента и конкретного способа введения. Например, рецептура, предназначенная для перорального приема людьми, может изменяться от примерно 5 до примерно 95% полной композиции. Дозированные формы обычно содержат от примерно 1 мг до примерно 500 мг активного компонента.

Естественно, конкретное значение доз для любого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, вес тела, общее здоровье, пол, время введения, путь введения, скорость выделения, комбинацию лекарственных средств и серьезность конкретной болезни проходящей терапию.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение. В примерах применяются следующие сокращения: TNF -фактор некроза опухоли LPS липополисахарид ELISA твердофазный иммуноферментный анализ EDC 1-Этил-2-диметиламинопропилкарбодиимид RT комнатная температура.

Промежуточное соединение 1 3-Иод-1-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пропан Гидрид натрия (2,2 г) добавлялся к раствору 3,4,4-триметилгидантоина (7,1 г) в диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре, и смесь размешивалась в течение 1 ч. Затем добавлялся 3-хлор-1-бромпропан (4,9 мл), и раствор размешивался в течение ночи. Смесь затем выливалась в воду (300 мл) и экстрагировалась диэтиловым эфиром; эфирный слой затем сушился (MgS₄) и выпаривался, остаток растворялся в ацетоне (100 мл), к которому добавлялся йодистый натрий (10 г). Смесь нагревалась при флегмообразовании в течение 18 ч, затем выпаривалась, и остаток растворялся в диэтиловом эфире и промывался водой, затем высушивался (MgSO₄) и выпаривался, давая соединение заголовка (11 г, 70%) как коричневое масло.

R_f 0,85 (диэтиловый эфир).

Промежуточное соединение 2 Дибензиловый эфир (3-(3,4,4-триметил 2-5-диоксоим