Конденсированное производное 1,2,4-тиадиазина, фармацевтическая композиция и способ получения лекарственного препарата

Конденсированное производное 1,2,4-тиадиазина, фармацевтическая композиция и способ получения лекарственного препарата

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к конденсированным производным 1,2,4-тиадиазина, содержащим в системе тиофеновое и 1,2,4-тиадиазольное кольца. Описаны также фармацевтическая композиция и способ получения лекарственного препарата на основе соединений. Соединения обладают способностью воздействия на К_АТФ-регулируемые калиевые каналы, что делает их полезными при лечении эндокринной системы, в частности их можно применять для снижения гиперинсулинемии и тем самым предотвращать диабет. 3 с. и 5 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение касается конденсированных производных 1,2,4-тиадиазина, способов их получения, композиций, включающих эти соединения, применения этих соединений в качестве лекарственных препаратов и их использования при лечении, например, заболеваний центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, легочной системы, желудочно-кишечной системы и эндокринной системы.

ПРОТОТИПЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ Калиевые каналы играют важную роль в физиологической и фармакологической регуляции клеточного мембранного потенциала. Среди различных типов калиевых каналов есть АТФ-чувствительные (К_АТФ)-каналы, которые регулируются изменениями внутриклеточной концентрации аденозинтрифосфата (АТФ). К_АТФ-каналы обнаружены в клетках из различных тканей, таких как клетки сердца, поджелудочной железы, скелетных мышц, гладких мышц, центральные нейроны и клетки аденогипофиза. Эти каналы связаны с различными клеточными функциями, например секрецией гормонов (инсулина из панкреатических бета-клеток, гормона роста и пролактина из клеток аденогипофиза), расширением кровеносных сосудов (в клетках гладких мышц), длительностью потенциала сердечного действия, выделением нейротрасмиттеров в центральной нервной системе.

Обнаружено, что для лечения различных заболеваний важны модуляторы К_АТФ-каналов. Определенные сульфонилмочевины, которые используют для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета, действуют, стимулируя выделение инсулина посредством ингибирования К_АТФ-каналов на панкреатических бета-клетках.

Обнаружено, что вещества, открывающие калиевые каналы (potassium channel openers), которые включают гетерогенную группу соединений, способны расслаблять гладкие мышцы сосудов, и, следовательно, их можно применять для лечения гипертензии.

Кроме того, вещества, открывающие калиевые каналы, можно применять в качестве бронхолитических средств при лечении астмы и разных других заболеваний.

Показано также, что вещества, открывающие калиевые каналы, промотируют рост волос, и их можно применять для лечения облысения.

Вещества, открывающие калиевые каналы, также могут расслаблять гладкую мышцу мочевого пузыря, и, следовательно, их можно применять для лечения недержания мочи. Вещества, открывающие калиевые каналы, которые расслабляют гладкую мышцу, можно применять для предотвращения преждевременных родов.

Посредством воздействия на калиевые каналы центральной нервной системы можно применять эти соединения для лечения различных неврологических и психиатрических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсия и церебральная ишемия.

Обнаружено также, что эти соединения полезны при лечении доброкачественной простатической гипертензии, эректильной дисфункции и для контрацепции.

Соединения настоящего изобретения, которые ингибируют секрецию инсулина посредством активации калиевых каналов бета-клеток, можно применять в комбинации с другими соединениями, которые можно использовать для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета и инсулинзависимого сахарного диабета. Примерами таких соединений являются инсулин, сенсибилизаторы инсулина, такие как триазолидиндионы, средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как (repaglinide), толбутамид (tolbutamide), глибенкламид (glibenclamide) и глюкагонподобный пептид (GLP1), ингибиторы -глюкозидазы и печеночные ферменты, ответственные за биосинтез глюкозы.

В настоящее время показано, что диазоксид (7-хлор-3-метил-2Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид) и некоторые производные 3-(алкиламино)-4Н-пиридо[4,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксида ингибируют выделение инсулина посредством активации К_АТФ-каналов панкреатических бета-клеток (Pirotte В. и др. Biochem. Pharmacol., 47, 1381-1386 (1994); (Pirotte B. и др. Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993)). Показано также, что диазоксид задерживает приступ диабета у ВВ-крыс (Vlahos W. D. и др. Metabolism, 40, 39-46 (1991)). На ожиревших крысах (obese zucker rats) показано, что диазоксид снижает секрецию инсулина и увеличивает связывание рецепторов инсулина и, следовательно, улучшает толерантность к глюкозе и снижает увеличение веса (Alemzadeh R. и др. Endocrinol., 133, 705-712, 1993). Ожидается, что соединения, которые активируют К_АТФ-каналы, можно применять для лечения заболеваний, характеризующихся чрезмерным продуцированием инсулина, и для лечения и профилактики диабета.

Европейский Патент 618209 раскрывает класс производных пиридотиадиазина, имеющих алкильную или алкиламиногруппу в положении 3 тиадиазинового кольца. Заявлено, что эти соединения являются агонистами рецепторов АМРА-глутамата.

В J. Med. Chem., 1980, 23, 575-577, описан синтез 4(5)-амино- и формиламиноимидазо-5(4) карбоксамида и их свойства как агентов химиотерапевтического значения. Показано, главным образом, соединения 3-аминоимидазо[4,5-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид и N-бензоиламиноимидазо[4,5-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение касается производных конденсированного 1,2,4-тиадиазина и конденсированного 1,4-тиазина общей формулы I: где В представляет >NR⁵ или >CR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ независимо являются водородом; гидроксилом; C_1-6-алкоксигруппой или C_1-6-алкилом, С_3-6-циклоалкилом, С_2-6-алкенилом или С_2-6-алкинилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, или R⁵ и R⁴ вместе представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I; D представляет -S(=O)₂- или независимо -S(=O)- или D-B представляет -S(=O)(R⁷)= N-, где R⁷ является C_1-6-алкилом; или арилом или гетероарилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, арилоксигруппой, арилалкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, C_1-6-моноалкил- или диалкиламиногруппой, цианогруппой, ацилом или C_1-6-алкоксикарбонилом; R¹ является водородом; гидроксилом; C_1-6-алкоксигруппой или C_1-6-алкилом, С_3-6-циклоалкилом, C_2-6-алкенилом или С_2-6-алки-нилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, и R⁴ является водородом; или R⁴ вместе с R⁵ представляют одну связь из двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I; или R¹ вместе с R⁴ представляют одну связь из двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I; R² является водородом; гидроксилом; C_1-6-алкоксигруппой или C_1-6-алкилом, С_3-6-циклоалкилом, С_2-6-алкенилом или С_2-6-алки-нилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном; R³ является R⁸; -OR⁸; -C(=X)R⁸; -NR⁸R⁹; бициклоалкилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом или гетероарилалкилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, C_1-6-алкоксигруппой, арилоксигруппой, арилалкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, C_1-6-моноалкил- или диалкиламиногруппой, цианогруппой, оксогруппой, ацилом или C_1-6-алкоксикарбонилом; или арилом, замещенным C_1-6-алкилом; где R⁸ является водородом; С_3-6-циклоалкилом или (С_3-6-циклоалкил)С_3-6-алкилом, при этом С_3-6-циклоалкильная группа необязательно моно- или полизамещена _1-6-алкилом, галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксигруппой; 3-6-членной насыщенной циклической системой, включающей один или более атомов азота, кислорода или серы; или линейным или разветвленным C_1-18-алкилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксигруппой, C_1-6-алкилтиогруппой, С_3-6-циклоалкилом, арилом, арилоксигруппой, арилалкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, C_1-6-моноалкил- или диалкиламиногруппой, цианогруппой, оксогруппой, формильной группой, ацилом, карбоксилом, C_1-6-алкоксикарбонилом или карбамоилом; Х представляет О или S; R⁸ является водородом; C_1-6-алкилом; С_2-6-алкенилом; С_3-6-циклоалкилом, необязательно моно- или полизамещенным C_1-6-алкилом, галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксигруппой; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота образуют 3-12-членную моно- или бициклическую систему, в которой один или более атомов углерода могут быть замещены азотом, кислородом или серой, при этом каждая из этих циклических систем необязательно моно- или полизамещена галогеном, C_1-6-алкилом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкилом, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой, трифторметилом, C_1-6-моноалкил- или диалкиламиногруппой, оксогруппой; или R³ представляет где n, m, p независимо равны 0, 1, 2, 3, и R¹⁰ является водородом; гидроксилом; C_1-6-алкоксигруппой, С_3-6-циклоалкилом, необязательно моно- или полизамещенным C_1-6-алкилом, галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксигруппой; C_1-6-алкилом, С_2-6-алкенилом или С_2-6-алкинилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном; или R² и R³ вместе с атомом азота образуют 3-12-членную моно- или бициклическую систему, в которой один или более атомов углерода могут быть замещены азотом, кислородом или серой, при этом каждая из этих циклических систем необязательно моно- или полизамещена галогеном, C_1-6-алкилом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкилом, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой, трифторметилом, C_1-6-моноалкил- или диалкиламиногруппой или оксогруппой; А вместе с атомами углерода 5 и 6 формулы I представляет 5- или 6-членную гетероциклическую систему, включающую один или более атомов азота, кислорода или серы, при этом гетероциклическая система необязательно моно- или полизамещена галогеном, C_1-12-алкилом, С_3-6-циклоалкилом; гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой; С_1-6-алкокси-С_1-6-алкилом; нитрогруппой, аминогруппой; цианогруппой; цианометилом; пергалогенметилом; C_1-6-моноалкил- или диалкиламиногруппой; сульфамоильной группой; C_1-6-алкилтиогруппой; C_1-6-алкилсульфонильной группой; C_1-6-алкилсульфинильной группой; C_1-6-алкилкарбониламиногруппой; арилтиогруппой; арилсульфинильной группой; арилсульфонильной группой, при этом арильная группа необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксигруппой; C_1-6-алкоксикарбонилом; C_1-6-алкоксикарбонил-C_1-6-алкилом; карбамилом; карбамилметилом; C_1-6-моноалкил- или диалкиламинокарбонилом; C_1-6-моноалкил- или диалкиламинотиокарбонилом; уреидогруппой; C_1-6-моноалкил- или диалкиламинокарбониламиногруппой; тиоуреидогруппой; C_1-6-моноалкил- или диалкиламинотиокарбониламиногруппой; C_1-6-моноалкил- или диалкиламиносульфонилом; карбоксилом; карбокси-С_1-6-алкилом; ацилом; арилом, арилалкилом, арилоксигруппой, при этом арильная группа необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксигруппой; (1,2,4-оксадиазол-5-ил)- или (1,2,4-оксадиазол-3-ил)-C_1-6-алкилом, при этом оксадиазолильная группа необязательно замещена C_1-6-алкилом или С_3-6-циклоалкилом; или 5-6-членным циклом, содержащим азот, необязательно замещенным фенилом или C_1-6-алкилом; при условии, что А вместе с атомами углерода 5 и 6 формулы I не образуют пиридинового кольца и что не включены следующие соединения: 3-аминоимидазо[4,5-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид и 3-бензоиламиноимидазо[4,5-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид, или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

В область данного изобретения включены все оптические изомеры соединений формулы I, некоторые из которых оптически активны, а также их смеси, включая их рацемические смеси.

Область данного изобретения включает также таутомерные формы соединений формулы I.

Соли включают фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, таких как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, фосфорная, серная, трифторуксусная, трихлоруксусная, щавелевая, малеиновая, пировиноградная, малоновая, янтарная, лимонная, винная, фумаровая, миндальная, бензойная, коричная, метансульфоновая, этансульфоновая, пикриновая и подобные, и включают кислоты, имеющие отношение к фармацевтически приемлемым солям, которые перечислены в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), и включены здесь в качестве ссылки, фармацевтически приемлемые соли металлов, таких как литий, натрий, калий, магний и подобные, или соли необязательно алкилированного аммония.

Использованный здесь термин "C_1-6-алкоксигруппа", сам по себе или в комбинации, относится к линейному или разветвленному моновалентному заместителю, включающему C_1-6-алкильную группу, связанную через эфирный кислород, со свободной валентной связью от эфирного кислорода и имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, пентоксигруппе.

Использованный здесь термин "C_1-6-алкилтиогруппа", сам по себе или в комбинации, относится к линейному или разветвленному моновалентному заместителю, включающему низшую алкильную группу, связанную через атом бивалентной серы, со свободной валентной связью от атома серы и имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метилтио-, этилтио-, пропилтио-, бутилтио-, пентилтиогруппе.

Использованный здесь термин "С_2-6-алкенил"' относится к ненасыщенной углеводородной цепи, имеющей 2-6 атомов углерода и одну двойную связь, такой как, например, винил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, н-бутенил, н-пентенил и н-гексенил.

Использованный здесь термин "С_3-6-циклоалкил" относится к радикалу насыщенного циклического углеводорода с указанным количеством углеродов, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Использованный здесь термин "С_2-6-алкинил" относится к ненасыщенным углеводородам, которые содержат тройную связь, таким как, например, -ССН, -СССН₃, -CH₂CCH, -CH₂CH₂CCH, (СН₃)ССН и подобные.

Использованный здесь термин "С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил" относится к группе из 2-12 атомов углерода, разъединенной атомом кислорода, такой как, например, -CH₂-O-СН₃, -СН₂-O-СН₂-, СН₃, -СН₂-О-СН-(СН₃)₂ и подобные.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Термин "пергалогенметил" обозначает трифторметил, трихлорметил, трибромметил или трийодметил.

Использованные здесь термины "C_1-6-алкил", "C_1-12-алкил" и "C_1-18-алкил", сами по себе или в комбинации, относятся к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей указанное количество атомов углерода, такой как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 4-метилбутил, неопентил, н-гексил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1,2,2-триметилпропил и подобные. Использованный здесь термин "C_1-18-алкил", включает также вторичный С_3-6-алкил и третичный С_4-6-алкил.

Использованный здесь термин "C_1-6-моноалкиламиногруппа" относится к аминогруппе, в которой один из атомов водорода замещен линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, имеющей указанное количество атомов углерода, такой как, например, метиламино-, этиламино-, пропиламино-, н-бутиламино-, втор-бутиламино-, изобутиламино-, трет-бутиламино-, н-пентиламино-, 2-метилбутиламино-, н-гексиламино-, 4-метилпентиламино-, неопентиламино-, н-гексиламино-, 2,2-диметилпропиламиногруппа и подобные.

Использованный здесь термин "C_1-6-диалкиламиногруппа" относится к аминогруппе, в которой два атома водорода независимо замещены линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, имеющей указанное количество атомов углерода, такой как, например, диметиламино-, N-этил-N-метиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, N-(н-бутил)-N-метиламино-, ди(н-пентил)аминогруппа и подобные.

Использованный здесь термин "ацил" относится к моновалентному заместителю, который включает C_1-6-алкильную группу, связанную через карбонильную группу, такому как, например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил и подобные.

Использованный здесь термин "C_1-6-алкоксикарбонил" относится к моновалентному заместителю, включающему C_1-6-алкокси-группу, связанную через карбонильную группу, такому как, например, метоксикарбонил, карбоэтоксигруппа, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 3-метилбутоксикарбонил, н-гексоксикарбонил и подобные.

Использованный здесь термин "3-12-членная моно- или бициклическая система" относится к моновалентному заместителю формулы -NR²R³ или -NR⁸R⁹, где R² и R³ или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота образуют 3-12-членную моно- или бициклическую систему, в которой один или более атомов углерода могут быть замещены азотом, кислородом или серой, такому как 1-пирро-лидин, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, 4-метилпиперазин-1-ил, 7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил и подобные.

Использованный здесь термин "3-6-членная насыщенная циклическая система" относится к моновалентному заместителю, который включает моноциклическую насыщенную систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и 3-6 членов, и имеют свободную валентность от атома углерода, такому как, например, 2-пирролидин, 4-пиперидил, 3-морфолинил, 1,4-диоксан-2-ил, 5-оксазолидинил, 4-изоксазолидинил или 2-тиоморфолинил.

Использованный здесь термин "бициклоалкил" относится к моновалентному заместителю, который включает бициклическую структуру, составленную из 6-12 атомов углерода, такому как, например, 2-норборнил, 7-норборнил, 2-бицикло[2.2.2]октил и 9-бицикло[3.3.1]нонанил.

Использованный здесь термин "арил" относится к фенилу, 1-нафтилу или 2-нафтилу.

Использованный здесь термин "гетероарил" один или в комбинации относится к моновалентному заместителю, который включает 5-6-членную моноциклическую ароматическую систему или 9-10-членную бициклическую ароматическую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, такому как, например, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, изотиазол, изоксазол, оксазол, оксадиазол, тиадиазол, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, индол, бензимидазол, бензофуран, птеридин и пурин.

Использованный здесь термин "арилалкил" относится к линейной или разветвленной насыщенной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 углеродов и замещенной ароматическим карбогидридом, такой как бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-(1-нафтил)этил и подобные.

Использованный здесь термин "арилоксигруппа" относится к феноксигруппе, 1-нафтилоксигруппе или 2-нафтилоксигруппе.

Использованный здесь термин "арилалкоксигруппа" относится к C_1-6-алкоксигруппе, замещенной ароматическим карбогидридом, такой как бензилокси-, фенэтокси-, 3-фенилпропокси-, 1-нафтилметокси-, 2-(1-нафтил)этоксигруппа и подобные.

Использованный здесь термин "гетероарилалкил" относится к линейной или разветвленной насыщенной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 углеродов и замещенной гетероарильной группой, такой как (2-фурил)метил, (3-фурил)метил, (2-тиенил)метил, (3-тиенил)метил, (2-пиридил)метил, 1-метил-1-(2-пиримидил)этил и подобные.

Использованный здесь термин "С_1-6-алкилсульфонил" относится к моновалентному заместителю, включающему C_1-6-алкильную группу, связанную через сульфонильную группу, такому как, например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил изо-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, 3-метилбутилсульфонил, н-гексилсульфонил, 4-метилпентилсульфонил, неопентилсульфонил, н-гексилсульфонил и 2,2-диметилпропилсульфонил.

Использованный здесь термин "C_1-6-моноалкиламиносульфонил" относится к моновалентному заместителю, включающему C_1-6-моноалкиламиногруппу, связанную через сульфонильную группу, такому как, например, метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, н-пропиламиносульфонил, изопропиламиносуль-фонил, н-бутиламиносульфонил, втор-бутиламиносульфонил, изо-бутиламиносульфонил, трет-бутиламиносульфонил, н-пентиламиносульфонил, 2-метилбутиламиносульфонил, 3-метилбутиламиносульфонил, н-гексиламиносульфонил, 4-метилпентиламиносульфонил, неопентиламиносульфонил, н-гексиламиносульфонил и 2,2-диметилпропиламиносульфонил.

Использованный здесь термин "C_1-6-диалкиламиносульфонил" относится к моновалентному заместителю, включающему C_1-6-диалкиламиногруппу, связанную через сульфонильную группу, такому как диметиламиносульфонил, N-этил-N-метиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил, дипропиламиносульфонил, N-(н-бутил)-N-метиламиносульфонил, ди(н-пентил)аминосульфонил и подобные.

Использованный здесь термин "C_1-6-алкилсульфинил" относится к моновалентному заместителю, включающему линейную или разветвленную C_1-6-алкильную группу, связанную через сульфинильную группу (-S(=O)-), такому как, например, метилсульфинил, этилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, пентилсульфинил и подобные.

Использованный здесь термин "C_1-6-алкилкарбониламиногруппа" относится к аминогруппе, в которой один атом водорода замещен ацильной группой, такой как, например, ацетамидопропионамидо-, изопропилкарбониламиногруппа и подобные.

Использованный здесь термин "(С_3-6-циклоалкил)C_1-6-алкил", сам по себе или в комбинации, относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, которая имеет от 1 до 6 атомов углерода и является монозамещенной С_3-6-циклоалкильной группой, при этом циклоалкильная группа необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксигруппой, такой как, например, циклопропилметил, (1-метилциклопропил)метил, 1-(циклопропил)этил, циклопентилметил, циклогексилметил и подобные.

Использованный здесь термин "арилтиогруппа", относится к арильной группе, связанной через атом дивалентной серы и имеющей свободную валентную связь от атома серы, при этом арильная группа необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксигруппой, например фенилтио-, (4-метилфенил)тио-, (2-хлорфенил)тиогруппе и подобным.

Использованный здесь термин "арилсульфинил" относится к арильной группе, связанной через сульфинильную группу (S(=O)-), при этом арильная группа необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксигруппой, такой как фенилсульфинил, (4-хлорфенил)сульфинил и подобные.

Использованный здесь термин "арилсульфонил" относится к арильной группе, связанной через сульфонильную группу, при этом арильная группа необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксигруппой, такой как фенилсульфонил, тозил и подобные.

Использованный здесь термин "C_1-6-моноалкиламинокарбонил" относится к моновалентному заместителю, который включает C_1-6-моноалкиламиногруппу, связанную через карбонильную группу, такому как, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, втор-бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил, 2-метилбутиламинокарбонил, 3-метилбутиламинокарбонил, н-гексиламинокарбонил, 4-метиламинокарбонил, неопентиламинокарбонил, н-гексиламинокарбонил и 2,2-диметилпропиламинокарбонил.

Использованный здесь термин "С_1-6-диалкиламинокарбонил" относится к моновалентному заместителю, который включает C_1-6-диалкиламиногруппу, связанную через карбонильную группу, такому как диметиламинокарбонил, N-этил-N-метиламинокар-бонил, диэтиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, N-(н-бутил)-N-метиламинокарбонил, ди(н-пентил)аминокарбонил и подобные.

Использованный здесь термин "C_1-6-моноалкиламинокарбониламиногруппа" относится к аминогруппе, в которой один из атомов водорода замещен C_1-6-моноалкиламинокарбонильной группой, такой как, например, метиламинокарбониламино-, этиламинокарбониламино-, н-пропиламинокарбониламино-, изопропиламинокарбониламино-, н-бутиламинокарбониламино-, втор-бутиламинокарбониламино-, изобутиламинокарбониламино-, трет-бутиламинокарбониламино- и 2-метилбутиламинокарбониламиногруппа.

Использованный здесь термин "C_1-6-диалкиламинокарбониламиногруппа" относится к аминогруппе, в которой один из атомов водорода замещен C_1-6-диалкиламинокарбонильной группой, такой как, например, диметиламинокарбониламино-, N-этил-N-метиламинокарбониламино-, диэтиламинокарбониламино-, дипропиламинокарбониламино-, N-(н-бутил)-N-метиламинокарбониламино-, ди(н-пентил)аминокарбониламиногруппа и подобные.

Использованный здесь термин "5- или 6-членная гетероциклическая система" относится к моноциклической ненасыщенной или насыщенной системе, содержащей один, два или три гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы и имеющей 5 членов, такой как, например, пиррол, фуран, тиофен, пирролин, дигидрофуран, дигидротиофен, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, 1,2,3-оксадиазол, фуразан, 1,2,3-триазол, 1,2,3-тиадиазол или 2,1,3- тиадиазол; ароматической моноциклической системе, содержащей два или более атомов азота и имеющей 6 членов, такой как, например, пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,4-триазин, 1,2,3-триазин или тетразин; неароматической моноциклической системе, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и имеющей 6 членов, такой как, например, пиран, тиопиран, пиперидин, диоксан, оксазин, изоксазин, дитиан, оксатин, тиазин, пиперазин, тиадиазин, дитиазин или оксадиазин.

Использованный здесь термин "5- или 6-членный азотсодержащий цикл" относится к моновалентному заместителю, который включает моноциклическую ненасыщенную или насыщенную систему, содержащую один или более атомов азота и имеющую 5 или 6 членов, такому как, например, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, пирролил, 2-пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридизинил, морфолино, тиоморфолино, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 1,3-диоксоланил и 1,4-диоксоланил.

В предпочтительном варианте данного изобретения соединение общуей формулы I выбирают из где R¹ и R⁵ независимо являются водородом; гидроксилом; C_1-6-алкоксигруппой или C_1-6-алкилом, С_3-6-циклоалкилом, С_2-6-алкенилом или С_2-6-алкинилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, и R⁴ является водородом; или R⁴ вместе с R⁵ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I, и R¹ такой, как определено выше; или R⁴ вместе с R¹ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I, и R⁵ такой, как определено выше; D представляет -S(=O)₂- или -S(=O)-.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения общую формулу I выбирают из где R¹ является водородом; C_1-6-алкоксигруппой или C_1-6-алкилом, С_3-6-циклоалкилом, С_2-6-алкенилом или С_2-6-алкинилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, и R⁴ является водородом; или R⁴ вместе с R¹ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I; D представляет -S(=O)(R⁷)=, где R⁷ является C_1-6-алкилом; или арилом или гетероарилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, арилоксигруппой, арилалкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, C_1-6-моноалкил- или диалкиламиногруппой, цианогруппой, ацилом или C_1-6-алкоксикарбонилом.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения соединение общей формулы I выбирают из где R¹, R⁵ и R⁶ независимо являются водородом; гидроксилом; C_1-6-алкоксигруппой или C_1-6-алкилом, С_3-6-циклоалкилом, С_2-6-алкенилом или С_2-6-алкинилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, и R⁴ является водородом; или R⁴ вместе с R⁵ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I, и R¹ и R⁶ такие, как определено выше; или R⁴ вместе с R¹ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I, и R⁵ и R⁶ такие, как определено выше; D представляет -S(=O)₂- или -S(=O)-.

Предпочтительной общей формулой I является (Ia).

В другом предпочтительном варианте данного изобретения D представляет -S(=O)₂-.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения R¹ выбирают из водорода, C_1-6-алкила, С_3-6-циклоалкила или С_2-6-алкенила. Предпочтительно R¹ является водородом или C_1-6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения R¹ вместе с R⁴ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения R⁴ вместе с R⁵ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения R² выбирают из водорода, гидроксила, C_1-6-алкила, С_3-6-циклоалкила или С_2-6-алкенила. Предпочтительно R³ является водородом или C_1-6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения R³ выбирают из R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹ или арила, при этом арильная группа необязательно замещена _1-6-алкилом, где R⁸ является водородом; С_3-6-циклоалкилом; (С_3-6-циклоалкил)C_1-6-алкилом, причем 3-6-членная система включает один, два или три атома азота, кислорода или серы; или линейным или разветвленным C_1-18-алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, C_1-6-алкилтиогруппой, С_3-6-циклоалкилом, арил; R⁹ является водородом, C_1-6-алкилом или С_3-6-циклоалкилом; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота образуют 4-6-членный цикл, преимущественно 1-пирролидил, пиперидин или морфолиновый цикл.

Еще в одном предпочтительном варианте данного изобретения R³ выбирают из вторичного С_3-6-алкила, третичного С_4-6-алкила, С_3-6-циклоалкила или (С_3-6-циклоалкил)метила, необязательно моно- или полизамещенного _1-6-алкилом, галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксигруппой. R³ предпочтительно выбирают из изопропила, 1-метилпропила, 2-метилпропила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила, 1,2-диметилпропила, 1,2,2-триметилпропила, 2,3-диметилбутила, 1-этилпропила, 1-этил-2-метилпропила, 1-этил-2,2-диметилпропила, 2,3,3-триметилбутила, 2-метилбутила, 1,5-диметилгексила, 3-метилбутила, 3-метилгексила, циклопропила, 1-метилциклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, 1-(циклопропил)этила, циклобутилметила, циклопентилметила или циклогексилметила.

Еще в одном предпочтительном варианте данного изобретения R² и R³ вместе с атомом азота образуют шестичленный цикл, необязательно замещенный по 2 положению C_1-6-алкильной группой, предпочтительно выбранной из метила, этила или изопропила. Шестичленный цикл преимущественно является пиперидином, пиперазином или тиоморфолиновым циклом.

Еще в одном предпочтительном варианте данного изобретения R⁷ выбирают из C_1-6-алкила, фенила или пиридила.

Еще в одном предпочтительном варианте данного изобретения А вместе с атомами углерода 5 и 6 формулы I образует 5-членную гетероциклическую систему, содержащую один гетероатом, выбранный из азота и серы, 5-членную гетероциклическую систему, содержащую два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, 6-членную ароматическую гетероциклическую систему, содержащую два или три атома азота, 6-членную неароматическую гетероциклическую систему, содержащую один или два атома, выбранных из азота, кислорода и серы; при этом гетероциклические системы необязательно моно- или дизамещены галогеном; C_1-12-алкилом, С_3-6-циклоалкилом; цианогруппой, цианометилом; пергалогенметилом; сульфамоилом; C_1-6-алкилтиогруппой; C_1-6-алкилсульфонилом; C_1-6-алкилсульфинилом; арилтиогруппой, арилсульфинилом, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксигруппой; С_1-6-алкоксикарбонил-С_1-6-алкилом; карбамилметилом; карбокси-С_1-6-алкилом; арилоксигруппой; (1,2,4-оксадиазол-5-ил)- или (1,2,4-оксадиазол-3-ил)C_1-6-алкилом, при этом оксадиазолильная группа необязательно замещена C_1-6-алкилом или С_3-6-циклоалкилом, или 5-6-членным азотсодержащим циклом, необязательно замещенным фенилом или C_1-6-алкилом.

А вместе с атомами углерода 5 и 6 предпочтительно образует тиено[3,2-е] -цикл или пирроло[3,2-е]-цикл, тиофен, имидазол, тиазол, пиразол, изоксазол или изотиазол, пиразино[2,3-е]-, пиримидо[4,5-е]-, пиримидо[5,4-е]-, пиридазино[4,5-е]- или пиридазино[4,3-е]-цикл, тиопиран, пиперидин, диоксан, оксазин или дитиан.

Предпочтительными соединениями данного изобретения являются 7-циано-3-изопропиламино-6-метил-4Н-тиено[2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 7-циано-6-метил-3-пропиламино-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-хлор-3-изопентиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-хлор-3-(1-метилгептил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-хлор-3-(1-этилпентил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-хлор-3-(2-метилбутил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-хлор-3-(1-метилгексил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-хлор-3-циклопентиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-хлор-3-циклогексилметиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; этил-3-(6-хлор-1,4-дигидро-1,1-диоксотиено[3,2-е]-1⁶,2,4-тиадиазин-3-иламино)бутаноат; 3-(6-хлор-1,4-дигидро-1,1-диоксотиено[3, 2-е] -1⁶,2, 4-тиадиазин-3-иламино)масляная кислота; 6-хлор-3-(3-гидрокси-1-метилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; (R)-6-хлор-3-(фенилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; (S)-3-втор-бутиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-хлор-3-циклопентиламино-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-бром-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-фтор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-циклобутиламино-5,6-диметил-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-циклопентиламино-5,6-диметил-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-изопропиламино-6,7-диметил-4Н-тиено[2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-циклобутиламино-6,7-диметил-4Н-тиено[2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-циклопентиламино-6,7-диметил-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5-хлор-3-пропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5-хлор-3-циклопентиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5-хлор-6-метил-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-хлор-3-изопропиламино-5-метил-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-хлор-3-циклопентиламино-5-метил-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-фтор-3-пропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-фтор-3-циклопентиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5-фтор-3-пропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5-фтор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-изопропиламино-7-метил-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-хлор-3-циклобутиламино-4