Производные бензамида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к производным амида формулы I в которой R3 обозначает С16алкил или галоген; Q1 обозначает гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, трифторметил, циано, амино, С16алкил, С26алкенил, С26алкинил, С16алкокси и т.д., R2 обозначает гидрокси, галоген, С16алкил, С26алкенил, С26алкинил, С16алкокси, p = 0, 1 или 2; q = 0, 1, 2, 3 или 4; и Q2 обозначает арил, арил-С16алкокси, арилокси, ариламино, N-C1-C6алкилариламино, арил-С16алкиламино, циклоалкил, гетероарил, гетероариламино, гетероарил-С16алкиламино или гетероциклил и т.д., или его фармацевтически приемлемая соль или расщепляемый in vivo сложный эфир. Предложены способы получения соединений формулы I. Также предложена фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей цитокины активностью, которая включает активный ингредиент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество производного амида формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или расщепляемого in vivo сложного эфира. Технический результат - производные бензамида, эффективные в качестве ингибиторов заболеваний, медиированных цитокинами. 4 с. и 8 з.п.ф-лы, 4 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть),

Формула изобретения

1. Производное амида формулы I в которой R3 обозначает C16алкил или галоген; Q1 обозначает гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, трифторметил, циано, амино, C16алкил, С26алкенил, С26алкинил, C16алкокси, C16алкиламино, ди [C16алкил] амино, C16алкоксикарбонил, галоген-С16алкил, гидрокси-С16алкил, C16алкокси-C16алкил, амино-С16алкил, C1-C6алкиламино-С16алкил, ди[C16алкил] амино-С16алкил, галоген-С26алкокси, гидрокси-С26алкокси, С16-алкокси-С26алкокси, амино-С26алкокси, С16алкиламино-С26алкокси, ди[С16алкил] амино-С26алкокси, галоген-С26алкиламино, гидрокси-С26алкиламино, С16алкокси-С26алкиламино, амино-С26алкиламино, C16алкиламино-С26алкиламино, ди[С16алкил] амино-С16алкиламино, N-С16-алкилгалоген-С16алкиламино, N-C1-C6алкилгидрокси-С26алкиламино, N-С16алкил-С16алкокси-С26алкиламино, N-С16алкиламино-С26алкиламино, N-C1-C6алкил-С16алкиламино-С26алкиламино, N-C16-алкилди-[С16алкил] амино-С26алкиламино, арил, арил-С16алкил, арил-С16алкокси, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклил-С16алкил, гетероциклилокси, гетероциклил-С16-алкокси, гетероциклиламино, N-С16алкилгетероциклиламино, гетероциклил-С16алкиламино, N-С16алкилгетероциклил-С16алкиламино и гетероциклил-С26алканоиламино; где любые вышеуказанные заместители Q1, которые содержат группу СН2, присоединенную к 2 атомам углерода, или группу СH3, присоединенную к атому углерода, могут необязательно иметь у каждой указанной группы СН2 или СН3 заместитель, выбранный из гидрокси и амино; и любая арильная или гетероциклильная группа в заместителе Q1 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей гидрокси, галоген, С16алкил, С16алкокси, амино, C16алкиламино, ди[C16алкил] амино, галоген-С16алкил, гидрокси-C1-C6алкил, арил и арил-С16алкил; R2 обозначает гидрокси, галоген, C16алкил, С26алкенил, С26алкинил, C16алкокси; p= 0, 1 или 2; q= 0, 1, 2, 3 или 4; Q2 обозначает арил, арил-С16алкокси, арилокси, ариламино, N-C16алкилариламино, арил-С16-алкиламино, циклоалкил, гетероарил, гетероариламино, гетероарил-C16алкиламино или гетероциклил, и Q2 может быть необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, трифторметил, циано, амино, C16алкил, С26алкенил, С26алкинил, C16алкокси, C16алкиламино, ди-[C16алкил] амино, галоген-C1-C6алкил, гидрокси-С16алкил, С16алкокси-С16алкил, амино-С16алкил, С16алкиламино-С16алкил, ди[C16алкил] амино-С16алкил, С16алкокси-С26алкокси, амино-С26алкокси, С16алкиламино-С26алкокси, ди[С16алкил] амино-С26алкокси, амино-С26алкиламино, C1-C6алкиламино-С26алкиламино, ди[С16алкил] амино-С26алкиламино, N-С16алкиламиноС26алкиламино, N-C1-C6алкил-С16алкиламино-С26алкиламино, N-C16алкилди-[C16алкил] амино-С26алкиламино и гетероциклил, где любые вышеуказанные заместители Q2, которые содержат группу СН2, присоединенную к 2 атомам углерода, или группу СH3, присоединенную к атому углерода, могут необязательно иметь у каждой указанной группы СН2 или СН3 заместитель, выбранный из гидрокси и амино; и любая гетероциклильная группа в заместителе Q2 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей гидрокси, галоген, С16алкил и С16алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль или расщепляемый in vivo сложный эфир, за исключением N-[5-(3-циклогексилпропионамидо)-2-метилфенил] пиридин-3-карбоксамида, N-[5-(3-циклогексилпропионамидо)-2-метилфенил] пиридин-4-карбоксамида, N-[5-(1-пирролилкарбоксамидо)-2-метилфенил] пиррол-1-карбоксамида, N-[5-(3,5-диметилпиразол-1-илкарбоксамидо)-2-метилфенил] -3,5-диметилпиразол-1-карбоксамида, N-[5-(4-бензил-3,5-ди-метилпиразол-1-илкарбоксамидо)-2-метилфенил] -4-бензил-3,5-диметилпиразол-1-карбоксамида, N-[5-(1-имидазолилкарбоксамидо)-2-метилфенил] имидазол-1-карбоксамида и N-[5-(1,2,4-триазол-1-илкарбоксамидо)-2-метилфенил] -1,2,4-триазол-1-карбоксамида.

2. Производное амида формулы I по п. 1, где R3 обозначает метил, этил, хлор или бром; Q1 обозначает фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, индолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, индазолил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил или нафтиридинил, которые необязательно имеют 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, фтора, хлора, трифторметила, циано, метила, этила, метокси и этокси; p = 0; q = 0; Q2 обозначает фенил, который имеет 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей гидрокси, фтор, хлор, трифторметил, циано, амино, метил, этил, метокси, этокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, хлорметил, метоксиметил, 2-метоксиэтил, метиламинометил, этиламинометил, диметиламинометил, диэтиламинометил, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси, 2-этиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 3-этиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-аминоэтиламино, 2-метил-аминоэтиламино, 2-этиламиноэтиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, N-(2-аминоэтил)-N-метиламино, N-(2-метиламиноэтил)-N-метиламино, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино, N-(3-аминопропил)-N-метиламино, N-(3-метиламинопропил)-N-метиламино, N-(3-этиламинопропил)-N-метиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, N-(3-диэтиламинопропил)-N-метиламино, пирролидин-1-ил, пиперидинo, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, или Q2 обозначает оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, хинолил, хиназолинил, хиноксалинил или 1,8-нафтиридинил, который необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, фтора, хлора, трифторметила, циано, метила, этила, метокси и этокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Производное амида формулы I по п. 1, где Q1 замещен основным заместителем, выбранным из заместителей, указанных для Q1 в п. 1.

4. Производное амида формулы I по п. 1, где Q1 замещен основным заместителем, выбранным из заместителей, указанных для Q1 в п. 1, и Q2 обозначает фенильную или гетероарильную группу, указанную в п. 1, которая также имеет основной заместитель, выбранный из заместителей, указанных для Q2 в п. 1.

5. Производное амида формулы I по п. 1, где R3 обозначает метил, этил, хлор или бром; Q1 обозначает 2-, 3- или 4-пиридил, который имеет 1 основной заместитель, выбранный из группы, включающей амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метиламинометил, этиламинометил, диметиламинометил, диэтиламинометил, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси, 2-этиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 3-этиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-аминоэтиламино, 3-аминопропиламино, 2-амино-2-метилпропиламино, 4-аминобутиламино, 3-метиламинопропиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, 3-диметиламинопропиламино, 4-диметиламинобутиламино, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, пирролидин-1-ил, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, 4-метилгомопиперазин-1-ил, пирролидин-1-илметил, пиперидинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил, 4-метилпиперазин-1-илметил, 4-ацетилпиперазин-1-илметил, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил, пиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси, 1-бензил-пиперидин-4-иламино, 2-пирролидин-1-илэтиламино, 3-пирролидин-1-илпропиламино, 2-морфолиноэтиламино, 3-морфолинопропиламино, 2-пиперидиноэтиламино, 3-пиперидинопропиламино, 2-пиперазин-1-илэтиламино, 3-пиперазин-1-илпропиламино, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино, 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропиламино, 3-амино-2-гидроксипропокси, 2-гидрокси-3-метиламинопропокси, 3-диметиламино-2- гидроксипропокси, 3-амино-2-гидроксипропиламино, 2-гидрокси-3-метиламинопропиламино, 3-диметиламино-2-гидроксипропиламино, 3-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино] -2-гидроксипропокси, 2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси, 2-гидрокси-3-пиперидинопропокси, 2-гидрокси-3-морфолинопропокси, 2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропиламино, 2-гидрокси-3-пиперидинопропиламино, 2-гидрокси-3-морфолинопропиламино, 3-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино] -2-гидроксипропиламино, 2-аминоэтиламинометил, 3-аминопропил-аминометил, 2-метиламиноэтиламинометил, 3-метиламинопропиламинометил, 2-диметиламиноэтиламинометил, 3-диметиламинопропиламинометил, 2-пирролидин-1-илэтиламинометил, 3-пирролидин-1-илпропиламинометил, 2-пиперидиноэтиламинометил, 3-пиперидинопропиламинометил, 2-морфолиноэтиламинометил, 3-морфолинопропиламинометил, 2-пиперазин-1-илэтиламинометил, 3-пиперазин-1-илпропиламинометил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламинометил и 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламинометил, и Q1 может необязательно иметь 1 дополнительный заместитель, выбранный из гидрокси, фтора, хлора, трифторметила, циано, метила, этила, метокси и этокси; p = 0; q = 0; Q2 обозначает фенил, 5-изоксазолил или 3- или 4-пиридил, который необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей гидрокси, фтор, хлор, трифторметил, циано, амино, метил, этил, метокси, этокси, метиламино, диметиламино, аминометил, метиламинометил, диметиламинометил, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 2-аминоэтиламино, 3-аминопропиламино, 4-аминобутиламино, 3-метиламинопропиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 3-диметиламинопропиламино, 4-диметиламинобутиламино, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, пирролидин-1-ил, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, 4-метилгомопиперазин-1-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Производное амида формулы I по п. 1, где R3 обозначает метил или хлор; Q1 обозначает 3-пиридил или 4-пиридил, который имеет заместитель, выбранный из группы, включающей 2-аминоэтиламино, 3-аминопропиламино, 2-амино-2-метилпропиламино, 4-аминобутиламино, 3-метиламинопропиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, 3-диметиламинопропил-амино, 4-диметиламинобутиламино, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, пирролидин-1-ил, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил, 4-метилгомопиперазин-1-ил, 1-бензилпиперидин-4-иламино, 2-пирролидин-1-илэтиламино, 3-пирролидин-1-илпропиламино, 2-морфолиноэтиламино, 3-морфолинопропиламино, 2-пиперидиноэтиламино, 3-пиперидинопропиламино, 2-пиперазин-1-илэтиламино, 3-пиперазин-1-илпропиламино, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропиламино, 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропиламино или 3-амино-2-гидроксипропиламино; p = 0; q = 0; Q2 обозначает фенил или 4-пиридил, который имеет заместитель, выбранный из пирролидин-1-ила, морфолино и пиперидино, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Производное амида формулы I по п. 1, где R3 обозначает метил или хлор; Q1 обозначает 3-пиридил или 4-пиридил, которые имеют заместитель, выбранный из группы, включающей 2-аминоэтиламино, 3-аминопропиламино, 2-амино-2-метилпропиламино, 4-аминобутиламино, 3-метиламинопропиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, 3-диметиламинопропиламино, 4-диметиламинобутиламино, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, пирролидин-1-ил, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, 4-метилгомопиперазин-1-ил, 1-бензилпиперидин-4-иламино, 2-пирролидин-1-илэтиламино, 3-пирролидин-1-илпропиламино, 2-морфолиноэтиламино, 3-морфолинопропиламино, 2-пиперидиноэтиламино, 3-пиперидинопропиламино, 2-пиперазин-1-илэтиламино, 3-пиперазин-1-илпропиламино, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино, 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропиламино или 3-амино-2-гидроксипропиламино; p = 0; q = 0; Q2 обозначает фенил или 4-пиридил, которые имеют заместитель, выбранный из пирролидин-1-ила, морфолино и пиперидино, и которые могут необязательно иметь дополнительный заместитель, выбранный из фтора и трифторметила, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Производное амида формулы I по п. 1, которое представляет собой: 6-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино] -N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид, 6-(2-амино-2-метилпропиламино)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид, 6-(2-диэтиламиноэтиламино)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-ил карбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид, 6-(3-диметиламинопропиламино)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид, 6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино] -N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид, 6-(3-морфолинопропиламино)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид, 6-(4-диметиламинобутиламино)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-ил-карбониламино)фенил] пиридин-4-карбоксамид, 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] -N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-4-карбоксамид; 6-(3-морфолинопропиламино)-N-[2-метил-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил] пиридин-3-карбоксамид, 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[2-метил-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил] пиридин-3-карбоксамид, 6-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид, N-[2-хлор-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] -2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-карбоксамид и N-[2-хлор-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] -2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] пиридин-4-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Способ получения производного амида формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира по п. 1, включающий (а) взаимодействие анилина формулы II с кислотой формулы III или ее реакционноспособным производным HO2C-(CH2)q-Q2 III в стандартных условиях образования амидной связи, где вариантные группы имеют значения, указанные в п. 1, и любая функциональная группа при необходимости защищена, и (i) удаление любых защитных групп, и (ii) необязательно получение фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира.

10. Способ получения производного амида формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира по п. 1, включающий взаимодействие кислоты формулы V или ее активированного производного с анилином формулы VII в стандартных условиях образования амидной связи, где вариантные группы имеют значения, указанные в п. 1, и любая функциональная группа при необходимости защищена, и (i) удаление любых защитных групп, и (ii) необязательно получение фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира, после чего (a) для получения соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 представляет собой C16алкокси или замещенный C16алкокси, C16алкилтио, C16алкиламино, ди[С16алкил] амино или замещенный C16алкиламино, осуществляют алкилирование, желательно в присутствии приемлемого основания, производного амида формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 является гидрокси, меркапто или амино; (b) для получения соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 представляет собой C16алканоиламино или замещенный С26алканоиламино, осуществляют ацилирование соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 является амино; (c) для получения соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 представляет собой C16алкансульфониламино, осуществляют взаимодействие соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 является амино, с C1-C6-алкансульфоновой кислотой или ее активированным производным; (d) для получения соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 представляет собой карбокси, карбокси-С16алкил, карбокси-С16алкокси, карбокси-С16алкиламино, N-С16алкилкарбокси-С16алкиламино или карбокси-С26алканоиламино, осуществляют расщепление соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 является C16алкоксикарбонилом, С16алкоксикарбонил-С16алкилом, C16алкоксикарбонил-C16алкокси, С16алкоксикарбонил-С16алкиламино, N-С16алкил-С16алкоксикарбонил-С16алкиламино или C1-C6алкоксикарбонил-С26алканоиламино; (e) для получения соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 представляет собой амино, C16алкиламино, ди[C16алкил] амино, замещенный C16алкиламино, замещенный N-С16алкил-С16алкиламино или N-связанную гетероциклильную группу, осуществляют взаимодействие, желательно в присутствии приемлемого основания, производного амида формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 является приемлемой уходящей группой, с соответствующим амином или N-содержащим гетероциклическим соединением.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей цитокины активностью, которая включает активный ингредиент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество производного амида формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, или расщепляемого in vivo сложного эфира по любому из пп. 1-8.

12. Производное амида формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, или расщепляемый in vivo сложный эфир по п. 1 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, медиированных цитокинами.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81