Производные аминов

Производные аминов

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным амина формулы (I), где R₁ представляет карбамоильную группу (которая может иметь один или два заместителя , описанных далее), тиокарбамоильную группу (которая может иметь один или два заместителя , описанных далее), сульфонильную группу (которая имеет один заместитель , описанный далее) или карбонильную группу (которая имеет один заместитель , описанный далее); R₂ представляет атом водорода; R₃ представляет C₁-С₁₀ алкильную группу; W₁, W₂ и W₃, каждый, представляет одинарную связь или C₁-C₈ алкиленовую группу; Х представляет атом кислорода или атом серы; Y представляет атом кислорода; Q представляет атом серы; Z представляет = СН-группу или атом азота; Ar представляет бензольное или нафталиновое кольцо; L представляет от 1 до 2 заместителей в Ar кольце и каждый заместитель представляет атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу; заместитель представляет (i) C₁-С₁₀ алкильную группу, (ii) С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, (iii) фенильную группу (которая может иметь от 1 до 3 заместителей , описанных далее) и т.д.; заместитель представляет (i) C₁-С₆ алкильную группу, (ii) C₁-С₆ галогеналкильную группу, (iii) C₁-С₆ алкоксильную группу, (iv) атом галогена, (v) гидроксильную группу, (vi) цианогруппу, (vii) нитрогруппу, (viii) алкилендиоксигруппу; или его фармакологически приемлемым солям или эфирам. Фармацевтическая композиция, обладающая PPAR-активирующим действием, включающая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или сложноэфирное производное в эффективном количестве с носителем или разбавителем. Агент, содержащий соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или сложноэфирное производное, пригодный для профилактики или лечения рака. Способ лекарственного воздействия на организм теплокровного животного для лечения или профилактики рака, включающий введение нуждающемуся в таком лечении теплокровному животному эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сложноэфирного производного. Способ лечения или профилактики рака у теплокровных животных, включающий введение теплокровному животному, который нуждается в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сложноэфирного производного в комбинации с RXR активатором. Технический результат - получение новых производных амина, обладающих PPAR-активирующим действием. 5 с. и 31 з.п. ф-лы, 7 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)а

Формула изобретения

1. Производное амина формулы (I)

где R₁ представляет карбамоильную группу (которая может иметь один или два заместителя , описанных далее), тиокарбамоильную группу (которая может иметь один или два заместителя , описанных далее), сульфонильную группу (которая имеет один заместитель , описанный далее) или карбонильную группу (которая имеет один заместитель , описанный далее);

R₂ представляет атом водорода;

R₃ представляет C₁-C₁₀ алкильную группу;

W₁, W₂ и W₃, каждый, представляет одинарную связь или C₁-C₈ алкиленовую группу;

Х представляет атом кислорода или атом серы;

Y представляет атом кислорода;

Q представляет атом серы;

Z представляет =СН- группу или атом азота;

Аr представляет бензольное или нафталиновое кольцо;

L представляет от 1 до 2 заместителей в Аr кольце и каждый заместитель представляет атом водорода, C_1-6 алкильную группу;

заместитель представляет (i) C₁-C₁₀ алкильную группу, (ii) С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, (iii) фенильную группу (которая может иметь от 1 до 3 заместителей , описанных далее), (iv) бензильную группу (которая может иметь 1 заместитель , описанный далее, на фенильной части), (v) пиридильную группу или (vi) фенилсульфонильную группу;

заместитель представляет (i) C₁-С₆ алкильную группу, (ii) C₁-С₆ галогеналкильную группу, (iii) C₁-С₆ алкоксильную группу, (iv) атом галогена, (v) гидроксильную группу, (vi) цианогруппу, (vii) нитрогруппу, (viii) C₁-C₄ алкилендиоксигруппу,

или его фармакологически приемлемая соль или эфир.

2. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где R₁ представляет карбамоильную группу (которая может иметь один заместитель ), тиокарбамоильную группу (которая может иметь один заместитель ), сульфонильную группу (которая имеет один заместитель ) или карбонильную группу (которая имеет один заместитель ).

3. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где R₁ представляет карбамоильную группу (которая имеет один заместитель ).

4. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где R₁ представляет карбонильную группу (которая имеет один заместитель ).

5. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где R₃ представляет C₁-С₆ алкильную группу.

6. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где R₃ представляет C₁-C₄ алкильную группу.

7. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где R₃ представляет C₁-C₂ алкильную группу.

8. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где W₁, W₂ и W₃, каждый, представляет одинарную связь или C₁-C₄ алкиленовую группу.

9. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где W₁ и W₂, каждый, представляет одинарную связь или C₁-C₄ алкиленовую группу, a W₃ представляет C₁-C₂ алкиленовую группу.

10. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где W₁ и W₂, каждый, представляет одинарную связь или C₁-C₂ алкиленовую группу, a W₃ представляет метиленовую группу.

11. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-10, где Х представляет атом кислорода.

12. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-11, где Z представляет =СН- группу.

13. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-11, где Z представляет атом азота.

14. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-13, где Аr представляет нафталиновое кольцо.

15. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-13, где Аr представляет бензольное кольцо.

16. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-15, где L представляет атом водорода.

17. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-16, где заместитель представляет (i) C₁-C₈ алкильную группу, (ii) С₅-С₁₀ циклоалкильную группу, (iii) фенильную группу (которая может иметь от 1 до 3 заместителей ), (iv) бензильную группу (которая может иметь один заместитель в фенильной части), (v) пиридильную группу или (vi) фенилсульфонильную группу.

18. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-16, где заместитель представляет (i) C₁-C₄ алкильную группу, (ii) С₅-С₁₀ циклоалкильную группу, (iii) фенильную группу (которая может иметь от 1 до 3 заместителей ), (iv) бензильную группу (которая может иметь один заместитель в фенильной части) или (v) пиридильную группу.

19. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-16, где заместитель представляет фенильную группу (которая может иметь от 1 до 3 заместителей ).

20. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-19, где заместитель представляет (i) C₁-С₆ алкильную группу, (ii) C₁-С₂ галогеналкильную группу, (iii) C₁-C₄ алкоксильную группу, (iv) атом галогена, (v) гидроксильную группу, (vi) цианогруппу, (vii) нитрогруппу, (viii) C₁-C₄ алкилендиокси группу.

21. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-19, где заместитель представляет (i) C₁-С₆ алкильную группу, (ii) трифторметильную группу, (iii) C₁-C₄ алкоксильную группу, (iv) атом галогена, (v) гидроксильную группу, (vi) цианогруппу, (vii) нитрогруппу, (viii) C₁-C₄ алкилендиоксигруппу.

22. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-19, где заместитель представляет (i) C₁-C₄ алкильную группу, (ii) трифторметильную группу, (iii) атом галогена или (iv) нитрогруппу.

23. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где R₃ представляет C₁-С₆ алкильную группу;

W₁, W₂ и W₃, каждый, представляет одинарную связь или C₁-C₄ алкиленовую группу;

Z представляет =СН- группу;

Аr представляет бензольное кольцо;

заместитель представляет (i) C₁-C₈ алкильную группу, (ii) С₅-С₁₀ циклоалкильную группу, (iii) фенильную группу (которая может иметь от 1 до 3 заместителей у), (iv) бензильную группу (которая может иметь один заместитель в фенильной части), (v) пиридильную группу, (vi) фенилсульфонильную группу;

заместитель представляет (i) C₁-С₆ алкильную группу, (ii) C₁-С₄ галогеналкильную группу, (iii) C₁-С₆ алкоксильную группу, (iv) атом галогена, (v) гидроксильную группу, (vi) цианогруппу, (vii) нитрогруппу, (viii) C₁-C₄ алкилендиоксигруппу.

24. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где R₁ представляет карбамоильную группу (которая может иметь один заместитель ), тиокарбамоильную группу (которая может иметь один заместитель ), сульфонильную группу (которая имеет один заместитель ) или карбонильную группу (которая имеет один заместитель );

R₃ представляет C₁-C₄ алкильную группу;

W₁ и W₂ каждый представляет одинарную связь или C₁-C₄ алкиленовую группу и W₃ представляет C₁-С₂ алкиленовую группу;

Z представляет =СН- группу;

Аr представляет бензольное кольцо;

L представляет от 1 до 2 заместителей в Аr кольце и каждый заместитель представляет атом водорода, C₁-С₄ алкильную группу;

заместитель представляет (i) C₁-C₈ алкильную группу, (ii) C₅-C₁₀ циклоалкильную группу, (iii) фенильную группу (которая может иметь от 1 до 3 заместителей ), (iv) бензильную группу (которая может иметь один заместитель на фенильной части), (v) пиридильную группу или (vi) фенилсульфонильную группу (которая может иметь от 1 до 3 заместителей (на фенильной части);

заместитель представляет (i) C₁-С₆ алкильную группу, (ii) трифторметильную группу, (iii) C₁-C₄ алкоксильную группу, (iv) атом галогена, (v) гидроксильную группу, (vi) цианогруппу, (vii) нитрогруппу, (viii) C₁-C₄ алкилендиоксигруппу.

25. Производное амина или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где R₁ представляет карбамоильную группу (которая имеет один заместитель ), тиокарбамоильную группу (которая имеет один заместитель ), сульфонильную группу (которая имеет один заместитель ).

26. Производное амина по п.1:

1-(4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)-3-этилмочевина,

1-(адамант-1-ил)-3-(4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)мочевина,

1-(4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил) феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси] фенил)-3-фенилмочевина,

1-(2,4-дифторфенил)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-диоксо-тиазолидин-5-илметил)феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]-фенил)этил]мочевина,

1-(4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]-2,6-диметилфенил)-3-(4-нитрофенил)мочевина,

1-(4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил-1-н-гексил-3-(4-фторфенил)мочевина,

1-(2,6-диизопропилфенил)-3-(7-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]-нафталин-1-ил)мочевина,

1-бензил-3-(7-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]нафталин-1ил)мочевина,

1-(4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)-3-(цикло-гексил)тиомочевина,

1-бензил-3-(7-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5~илметил)-феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]нафталин-1ил)тиомочевина,

1-(4-хлорфенил)-3-(4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]-2,6-диметилфенил)тиомочевина,

N-(4-[2-[4-(2,4-диoкcoтиaзoлидин-5-илмeтил)фeнoкcи-мeтил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)метан-сульфонамид,

1-(3-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)-3-фенил-мочевина,

1-(3-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)-3-[2-(трифторметил)-фенил]мочевина,

1-(3-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)-3-[4-(трифторметил)-фенил]мочевина,

1-(3-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)-3-(4-фторфенил)мочевина,

1-(3-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевина,

N-[4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил]ацетамид,

N-[4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил]-N-н-гексилацетамид,

амид N-[4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил]циклопентанкарбоновой кислоты,

N-[4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил]бензамид,

амид N-[4-[2-[4-(2,4-диoкcoтиaзoлидин-5-илмeтил)феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил] нафталин-2-карбоновой кислоты,

2,4-дифтор-N-[4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил]бензамид,

3-хлор-N-[4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)феноксиметил] -1 -метил-1 Н-бензимидазол-6-илокси]фенил] бензамид,

N-[4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил]никотинамид,

N-[4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил) феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил] изоникотинамид,

3,5-ди-трет-бутил-N-[2-(4-[2-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]-фенил)этил]-4-гидроксибензамид,

2-(3-хлорфенил)-N-[2-[4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]-фенил]этил|ацетамид и

N-[2-[4-[2-[4-(2,4-диoкcoтиaзoлидин-5-илмeтил)фeнoкcимeтил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил]этил] никотинамид или их фармакологически приемлемые соли по п.1.

27. Производное амина по п.1:

1-(4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)-3-этилмочевина,

1-(адамант-1-ил)-3-(4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]-фенил)мочевина,

1-(2,4-дифторфенил)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-диоксо-тиазолидин-5-илметил)феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)этил] мочевина,

1-бензил-3-(7-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]нафталин-1-ил)мочевина,

1-(4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)-3-(циклогексил)тиомочевина,

N-(4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)метан-сульфонамид,

1-(3-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)-3-фенилмочевина,

1-(3-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)-3-[2-(трифторметил)фенил]мочевина,

1-(3-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)-3-[4-(трифторметил)фенил]мочевина,

1-(3-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил)-3-(4-фторфенил)мочевина,

N-[4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил]ацетамид,

амид N-[4-[2-[4-(2,4-диокcoтиaзoлидин-5-илмeтил) феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил] циклопентанкарбоновой кислоты,

N-[4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил]бензамид,

2,4-дифтор-N-[4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил) феноксиметил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил]-бензамид,

N-[4-[2-[4-(2,4-диoкcoтиaзoлидин-5-илмeтил)фeнoкcи-мeтил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил]никотинамид,

N-[4-[2-[4-(2,4-диoкcoтиaзoлидин-5-илмeтил)фeнoкcи-мeтил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил] изоникотинамид и

N-[2-[4-[2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси-метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси]фенил]этил] никотинамид

или их фармакологически приемлемые соли.

28. Фармацевтическая композиция, обладающая PPAR-активирующим действием, включающая фармакологически активное соединение вместе с носителем или разбавителем, отличающаяся тем, что указанное фармакологически активное соединение представляет собой соединение по любому из пп.1-27, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложноэфирное производное в эффективном количестве.

29. Соединение по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающая PPARy-активирующим действием.

30. Соединение по любому из пп.1-27 в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики или лечения рака.

31. Агент, содержащий соединение по любому из пп.1-27, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложноэфирное производное, пригодный для профилактики или лечения рака.

32. Способ лекарственного воздействия на организм теплокровного животного для лечения или профилактики рака, включающий введение нуждающемуся в таком лечении теплокровному животному эффективного количества соединения по любому из пп.1-27, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложноэфирного производного.

33. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что она дополнительно включает RXR активатор.

34. Соединение по любому одному из пп.1-27, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложноэфирного производного в комбинации с RXR активаторами в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики или лечения рака.

35. Агент по п.31, отличающийся тем, что он дополнительно содержит RXR активатор, пригодный для профилактики или лечения рака.

36. Способ лечения или профилактики рака у теплокровных животных, включающий введение теплокровному животному, который нуждается в таком лечении, эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-27, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложноэфирного производного в комбинации с RXR активатором.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142,