Ингибиторы тромбина

Ингибиторы тромбина

Реферат

 

Изобретение относится к соединениям формулы I, значения радикалов определены в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения по изобретению являются ингибиторами тромбина и могут использоваться для модулирования функционирования тромбина, а также в качестве антикоагулянтов. Соединения также обладают высокой биологической доступностью. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)а

Формула изобретения

1. Соединение, имеющее формулу I

и его фармацевтически приемлемые соли,

где n равно 1, 2 или 3;

А обозначает водород, C₁-С₆-алкил, -SO₂R¹, -SO₃R¹, -CO₂R² или -(CH₂)_mCO₂R¹, где R¹ обозначает водород, C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, -(СН₂)_mарил или –NR³R⁴; R² обозначает C₁-С₆-алкил или C₁-С₆-алкенил; m равно 1, 2 или 3; где арил обозначает фенил и R³ и R⁴ независимо означают водород, C₁-С₆-алкил или С₃-С₇-циклоалкил;

В обозначает водород или C₁-С₆-алкил;

С и D независимо означают водород, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя галогенами, или С₃-С₇-циклоалкил;

Е обозначает

или

где X обозначает S, О или NR⁵;

Y и Z независимо означают N или CR⁶, где

R⁵ обозначает водород или С₁-С₄-алкил; R⁶ обозначает водород или С₁-С₄-алкил;

F обозначает -С(NН)N(R⁷)₂, -C(NH₂)NN(R⁷)₂ или CH₂N(R⁷), где R⁷ обозначает водород;

при условии, что, когда Е обозначает

и F обозначает -C(NH)N(R⁷)₂, исключены соединения,

где n равно 1 или 2;

А обозначает водород, C₁-С₆-алкил, SO₂R', -CO₂R² или -(СH₂)_mСО₂R¹; R¹ обозначает водород или C₁-С₆-алкил; R² обозначает C₁-С₆-алкил; R⁵ и R⁶ одновременно не обозначают водород;

В обозначает водород;

С и D независимо означают фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя галогенами, или С₃-С₇-циклоалкил.

2. Соединение по п.1, где А выбран из группы, включающей водород, -SO₂R¹, -SO₃Н, -CO₂R² и -(CH₂)_mCO₂R¹, где m, R¹ и R² такие, как указано в п.1.

3. Соединение по п.2, где А выбран из группы, включающей -SO₂NR³R⁴ и -(CH₂)_mCO₂R¹, где m, R¹, R³ и R⁴ такие, как указано в п.1.

4. Соединение по п.2, где А выбран из группы, включающей водород, -SO₂R¹, -CO₂R², -(СН₂)_mСO₂Н и -(СН₂)_mСO₂(С₁-С₆-алкил), где m равно 1 или 2, и R¹ обозначает C₁-С₆-алкил, -(СН₂)_mарил или -NR³R⁴, где R³ и R⁴ такие, как указано в п.1.

5. Соединение по п.1, где С и D независимо выбраны из фенила, незамещенного или замещенного одним или двумя галогенами, или циклогексила.

6. Соединение по п.5, где С и D независимо выбраны из фенила или циклогексила.

7. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, включающей

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-аминометил-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L,-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидразоно-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-аминометил-2-тиенил)метил]амид,

N-бензилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-трет-бутоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-3,4-дихлорфенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дициклогексилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-аминометил-2-тиенил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидразоно-3-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-аминометил-3-тиенил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-тиенил)метил]амид,

N-циклогексилсульфамоил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-аллилоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-бензилсульфонил-D-циклогексилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-циклогексилсульфамоил-D-циклогексилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфамоил-D-циклогексилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-циклогексилглицинил-L-пролил-[(5-амидино-3-тиенил)метил]амид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-мeтил-N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo2-тиенил)метил]амид,

N-гидроксисульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-aзeтидин-2-кapбoкcил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)метил]амид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-5-мeтил-2-тиенил)метил]амид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-{(5-амидино-2-фуранил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-фуранил)метил]амид,

N-aминocyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-3-фypaнил)мeтил]aмид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиазолил)метил]амид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-1-метил-2-пирролил)метил]амид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-тиенил)метил]амид,

N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-тиaзoлил)мeтил]aмид,

N-(2-кapбoкcиэтил)-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)мeтил]aмид,

N-Вос-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидразоно-2-тиенил)метил]амид,

D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидразоно-2-тиенил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-азетидин-2-карбоксил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-(2-карбоксиэтил)-D-дифенилаланил-L-азетидин-2-карбоксил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-(3-кapбoкcипpoпил)-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)мeтил]aмид,

N-мeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)мeтил]aмид,

N-фенил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-[(N,N-диэтилкарбоксамидо)метил]-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-[(N,N-диэтилкapбoкcaмидo)этил]-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиенил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиазолил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-тиазолил)метил]амид,

N-aминocyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-тиaзoлил)мeтил]aмид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-5-тиазолил)метил]амид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиaзoлил)мeтил]aмид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-тиазолил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиазолил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-5-тиазолил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиазолил)метил]амид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-4-тиaзoлил)мeтил]aмид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиазолил)метил]амид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-5-тиaзoлил)мeтил]aмид,

N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиaзoлил)мeтил]aмид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-тиазолил)метил]амид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-5-тиазолил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-оксазолил)метил]амид,

N-aминocyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-4-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-оксазолил)метил]амид,

N-aминocyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-5-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-оксазолил)метил]амид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-5-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-4-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-оксазолил)метил]амид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-5-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-оксазолил)метил]амид,

N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-4-oкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-оксазолил)метил]амид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-5-оксазолил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-изоксазолил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-изоксазолил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-изоксазолил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-изоксазолил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-изоксазолил)метил]амид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-изoкcaзoлил)мeтил]aмид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-изоксазолил)метил]амид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-изоксазолил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пиразолил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пиразолил)метил]амид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-пиpaзoлил)мeтил]aмид,

N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-пиpaзoлил)мeтил]aмид,

N-aминocyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-пиppoлил)мeтил]aмид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пирролил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-пирролил)метил]амид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-пиppoлил)мeтил]aмид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пирролил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-пирролил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-пирролил}метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пирролил)метил]амид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-3-пиppoлил)мeтил]aмид,

N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-пиppoлил)мeтил]aмид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пирролил)метил]амид,

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-пирролил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-бис-(пара-метоксифенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-бис-(пара-метоксифенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-мeтoкcикapбoнил-D-биc-(пapa-мeтoкcифeнил)aлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиенил)метил]амид,

N-карбоксиметил-D-бис-(пара-метоксифенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-бис-(пара-аминофенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-бис-(пара-аминофенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-бис-(пара-аминофенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-карбоксиметил-D-бис-(пара-аминофенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-аминосульфонил-D-бис-(пара-хлорфенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метилсульфонил-D-бис-(пара-хлорфенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-метоксикарбонил-D-бис-(пара-хлорфенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-кapбoкcимeтил-D-биc-(пapa-xлopфeнил)aлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиенил)метил]амид,

N-(тpeт-бyтoкcикapбoнил)мeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиенил)метил]амид,

N-(трет-бутоксикарбонил)метил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-гидроксиамидино-2-тиенил)метил]амид,

N-[2-(метоксикарбонил)этил]-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид

N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-гидроксиамидино-2-тиенил)метил]амид,

N-(метоксикарбонил)метил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-гидроксиамидино-2-тиенил}метил]амид,

N-аминосульфонил-D-дициклогексилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,

N-мeтилcyльфoнил-D-дициклoгeкcилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)мeтил]aмид,

N-кapбoкcимeтил-D-дициклoгeкcилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)мeтил]aмид,

и их фармацевтически приемлемые соли.

8. Способ модуляции тромбина, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.

9. Способ по п.8, представляющий собой ингибирование тромбина.

Приоритет по пунктам и признакам:

29.12.1998 - по пп.1-9;

14.08.1999 - по пп.1-9 (уточнение радикалов).

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92