Способ селективной дериватизации таксанов
Патент 2225402
Авторы
Классы МПК
Способ селективной дериватизации таксанов
Реферат
Изобретение относится к новому способу ацилирования гидроксильной группы таксана, включающему обработку таксана ацилирующим агентом, выбранным из группы, состоящей из ангидридов, дикарбонатов, тиодикарбонатов и изоцианатов в реакционной смеси, содержащей менее одного эквивалента основания на каждый эквивалент таксана, предпочтительно 1:1-1:100, с образованием С(10) ацилированного таксана. Изобретение также относится к способу силирования С(10) гидроксильной группы таксана и способам превращения С(7) гидроксильной группы 10-ацилокси-7-гидрокситаксана в ацеталь или кеталь. Технический результат: новый способ селективной дериватизации таксанов, с помощью которого С(10) гидроксильная группа защищается или дериватизируется перед С(7) гидроксильной группы. 4 с. и 28 з.п. ф-лы, 2 табл.
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)/
Формула изобретения
1. Способ ацилирования С(10) гидроксильной группы таксана, включающий обработку таксана ацилирующим агентом, выбранным из группы, состоящей из ангидридов, дикарбонатов, тиодикарбонатов и изоцианатов, в реакционной смеси, содержащей менее чем один эквивалент основания на каждый эквивалент таксана, предпочтительно 1:1-1:100, с образованием С(10) ацилированного таксана. 2. Способ по п.1, в котором таксан имеет С(7) и С(10) гидроксильные группы и ацилирующий агент селективно взаимодействует с С(10) гидроксильной группой. 3. Способ по п.1, в котором таксан, взаимодействующий с ацилирующим агентом, является 10-деацетилбаккатином III. 4. Способ по п.1, в котором таксан имеет структуру где R1 является водородом, гидрокси, защищенной гидрокси или вместе с R14 или R2 образует карбонат; R2 является кето, -ОТ2, ацилокси или вместе с R1 образует карбонат; R4 является -ОТ4 или ацилокси; R7 является водородом, галогеном, -ОТ7, -OCOZ7 или -OCOOZ7; R9 является водородом, кето, -ОТ9, -OCOZ9 или -OCOOZ9; R10 является гидрокси; R13 является гидрокси, защищенной гидрокси, кето или группой R14 является водородом, -ОТ14, ацилокси или вместе с R1 образует карбонат; Т2, Т4, Т7, Т9 и Т14 являются независимо водородом или гидроксизащитной группой. X1 является -ОХ6, -SХ7 или -NX8X9; Х2 является водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Х3 и Х4 являются независимо водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Х5 является -Х10, -ОХ10, -SX10, -NX8X10 или -SO2Х11; Х6 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом, гидроксизащитной группой; Х7 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом или сульфгидрилзащитной группой; X8 является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом; Х9 является аминозащитной группой; Х10 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Х11 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом, -ОХ10 или -NX8X14; X14 является водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Z7 и Z9 являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом. 5. Способ по п.4, в котором R1 является гидрокси или вместе с R14 или R2 образует карбонат; R2 является -OCOZ2, -OCOOZ2 или вместе с R1 образует карбонат; R4 является -OCOZ4; R9 является водородом или кето; R13 является гидрокси, защищенной гидрокси или группой R14 является водородом, гидрокси, защищенной гидрокси или вместе с R1 образует карбонат; X1 является -ОХ6 или -NX8X9; Х2 является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом; Х3 и Х4 являются независимо водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Х5 является -Х10, -ОХ10 или -NX8X10; Х6 является гидроксизащитной группой; X8 является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом; Х9 является аминозащитной группой; Х10 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Z2 и Z4 являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом. 6. Способ по п.1, в котором реакционная смесь содержит кислоту Льюиса. 7. Способ по п.6, в котором таксан, взаимодействующий с ацилирующим агентом, является 10-деацетилбаккатином III. 8. Способ по п.6, в котором таксан имеет структуру где R1 является водородом, гидрокси, защищенной гидрокси или вместе с R14 или R2 образует карбонат; R2 является кето, -ОТ2, ацилокси или вместе с R1 образует карбонат; R4 является -ОТ4 или ацилокси; R7 является водородом, галогеном, -ОТ7, -OCOZ7 или -OCOOZ7; R9 является водородом, кето, -ОТ9, -OCOZ9 или -OCOOZ9; R10 является гидрокси; R13 является гидрокси, защищенной гидрокси, кето или группой R14 является водородом, -ОТ14, ацилокси или вместе с R1 образует карбонат; Т2, Т4, Т7, Т9 и T14 являются независимо водородом или гидроксизащитной группой. X1 является -ОХ6, -SX7 или -NX8X9; X2 является водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Х3 и Х4 являются независимо водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; X5 является -Х10, -ОХ10, -SX10, -NX8X10 или -SO2Х11; Х6 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом, гидроксизащитной группой; Х7 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом или сульфгидрилзащитной группой; X8 является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом; Х9 является аминозащитной группой; Х10 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Х11 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом, -ОХ10 или -NX8X14; X14 является водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Z7 и Z9 являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом. 9. Способ по п.8, в котором R1 является гидрокси или вместе с R14 или R2 образует карбонат; R2 является -OCOZ2, -OCOOZ2 или вместе с R1 образует карбонат; R4 является -OCOZ4; R9 является водородом или кето; R13 является гидрокси, защищенной гидрокси или группой R14 является водородом, гидрокси, защищенной гидрокси или вместе с R1 образует карбонат; X1 является -OX6 или -NX8X9; Х2 является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом; Х3 и Х4 являются независимо водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Х5 является –Х10, -ОХ10 или -NX8X10; Х6 является гидроксизащитной группой; X8 является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом; Х9 является аминозащитной группой; Х10 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Z2 и Z4 являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом. 10. Способ по п.9, в котором кислоту Льюиса выбирают из группы, состоящей из галогенидов или трифлатов элементов из группы IB, IIB, IIIB, IVB, VB, VIIB, VIII, IIIA, IVA, лантанидов и актинидов. 11. Способ по п.10, в котором кислоту Льюиса выбирают из группы, состоящей из хлорида цинка, хлорида олова, трихлорида церия, хлорида меди, трихлорида лантана, трихлорида диспрозия и трихлорида иттербия. 12. Способ по п.1, в котором С(10) ацилированный таксан включает С(7) гидроксильную группу и способ дополнительно включает обработку С(10) ацилированного таксана силилирующим агентом для силилирования С(7) гидроксильной группы. 13. Способ по п.12, в котором С(10) ацилированный таксан является баккатином III. 14. Способ по п.1, в котором С(10) ацилированный таксан включает С(7) гидроксильную группу и способ дополнительно включает обработку С(10) ацилированного таксана ацилирующим агентом для ацилирования С(7) гидроксильной группы. 15. Способ по п.14, в котором С(10) ацилированный таксан является баккатином III. 16. Способ по п.1, в котором С(10) ацилированный таксан включает С(13) гидрокси, металлоксидный или аммонийоксидный заместитель, и способ дополнительно включает стадию сложной этерификации С(10) ацилированного таксана обработкой С(10) ацилированного таксана предшественником боковой цепи, выбранным из группы, состоящей из -лактамов, оксазолинов, оксазолидин-карбоновых кислот, ангидридов оксазолидин-карбоновых кислот и производных изосерина. 17. Способ силилирования С(10) гидроксильной группы таксана, включающий обработку таксана силиламидом или биссилиламидом, которые соответствуют структурам 6 или 7 соответственно: где RD, RE, RF, RG и RH являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом с образованием С(10) силилированного таксана. 18. Способ по п.17, в котором таксан обрабатывают силиламидом или биссилиламидом в присутствии катализатора основания щелочного металла. 19. Способ по п.17, в котором таксан обрабатывают силиламидом или биссилиламидом в присутствии катализатора, выбранного из группы, состоящей из литийамидных катализаторов. 20. Способ по п.17, в котором силиламид или биссилиламид выбирают из группы, состоящей из три(гидрокарбил)силилтрифторметилацетамидов и бис-три(гидрокарбил)силилтрифторметилацетамидов, причем гидрокарбильная группа представляет замещенный или незамещенный алкил или арил. 21. Способ по п.17, в котором С(10) силилированный таксан включает С(7) гидроксильную группу, и способ дополнительно включает обработку С(10) силилированного таксана ацилирующим агентом для ацилирования С(7) гидроксильной группы. 22. Способ по п.17, в котором таксан, обработанный силиламидом или биссилиламидом, является 10-деацетилбаккатином III, и способ дополнительно включает обработку С(10) силилированного таксана ацилирующим агентом для ацилирования С(7) гидроксильной группы. 23. Способ по п.17, в котором таксан имеет структуру где R1 является водородом, гидрокси, защищенной гидрокси или вместе с R14 или R2 образует карбонат; R2 является кето, -ОТ2, ацилокси или вместе с R1 образует карбонат; R4 является -ОТ4 или ацилокси; R7 является водородом, галогеном, -ОТ7 или ацилокси; R9 является водородом, кето, -ОТ9 или ацилокси; R10 является гидрокси; R13 является гидрокси, защищенной гидрокси, кето или группой R14 является водородом, -ОТ14, ацилокси или вместе с R1 образует карбонат; Т2, Т4, Т7, Т9 и T14 являются независимо водородом или гидроксизащитной группой; X1 является -ОХ6, -SX7 или -NX8X9; X2 является водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Х3 и Х4 являются независимо водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Х5 является -Х10, -ОХ10, -SX10, -NX8X10 или -SO2Х11; Х6 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом, гидроксизащитной группой; Х7 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом или сульфгидрилзащитной группой; X8 является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом; Х9 является аминозащитной группой; Х10 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Х11 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом, -ОХ10 или -NX8X14; X14 является водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом. 24. Способ по п.23, в котором R1 является гидрокси или вместе с R14 или R2 образует карбонат; R2 является -OCOZ2, -OCOOZ2 или вместе с R1 образует карбонат; R4 является -OCOZ4; R9 является водородом или кето; R13 является гидрокси, защищенной гидрокси или группой R14 является водородом, гидрокси, защищенной гидрокси или вместе с R1 образует карбонат; X1 является –ОХ6 или –NX8X9; Х2 является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом; Х3 и X4 являются независимо водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Х5 является -Х10, -ОХ10 или -NX8X10; Х6 является гидроксизащитной группой; X8 является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом; Х9 является аминозащитной группой; Х10 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Z2 и Z4 являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом. 25. Способ превращения С(7) гидроксильной группы 10-ацилокси-9-оксо-7-гидрокситаксана в ацеталь или кеталь, включающий обработку 10-ацилокси-9-оксо-7-гидрокситаксана кетализирующим агентом в присутствии кислотного катализатора с образованием С(10) кетализированного таксана. 26. Способ по п.25, в котором С(10) заместитель 10-ацилокси-9-оксо-7-гидрокситаксана является ацетокси. 27. Способ превращения С(7) гидроксильной группы таксана в ацеталь или кеталь, включающий обработку таксана катализирующим агентом в присутствии кислотного катализатора с образованием С(7) кетализированного таксана, причем таксан имеет структуру где R1 является водородом, гидрокси, защищенной гидрокси или вместе с R14 или R2 образует карбонат; R2 является кето, -ОТ2, ацилокси или вместе с R1 образует карбонат; R4 является -ОТ4 или ацилокси; R7 является гидрокси; R9 является водородом, кето, -ОТ9 или ацилокси; R10 является ацилокси; R13 является гидрокси, защищенной гидрокси, кето или группой R14 является водородом, -ОТ14, ацилокси или вместе с R1 образует карбонат; Т2, Т4, и T14 являются независимо водородом или гидроксизащитной группой; Т9 является гидроксизащитной группой; X1 является -ОХ6, -SX7 или -NX8X9; Х2 является водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Х3 и Х4 являются независимо водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Х5 является -Х10, -ОХ10, -SX10, -NX8X10 или -SО2Х11; Х6 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом, гидроксизащитной группой; X7 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом или сульфгидрилзащитной группой; X8 является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом; Х9 является аминозащитной группой; Х10 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Х11 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом, -ОХ10 или –NX8X14; X14 является водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом. 28. Способ по п.27, в котором R1 является гидрокси или вместе с R14 или R2 образует карбонат; R2 является -OCOZ2, -OCOOZ2 или вместе с R1 образует карбонат; R4 является -OCOZ4; R9 является водородом или кето; R13 является гидрокси, защищенной гидрокси или группой R14 является водородом, гидрокси, защищенной гидрокси или вместе с R1 образует карбонат; X1 является -ОХ6 или -NX8X9; Х2 является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом; Х3 и Х4 являются независимо водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Х5 является -Х10, -ОХ10 или -NX8X10; Х6 является гидроксизащитной группой; X8 является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом; Х9 является аминозащитной группой; Х10 является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом; Z2 и Z4 являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом. 29. Способ по п.25, в котором кислотный катализатор является неорганической кислотой. 30. Способ по п.25, в котором кетализирующий агент имеет формулу где Х31, Х32, Х33 и Х34 являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом. 31. Способ по п.25, в котором кетализирующий агент имеет формулу где X31, X32 и X33 являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом. 32. Способ по п.25, в котором кетализирующим агентом является виниловый эфир. Приоритет по пунктам и признакам: 18.08.1997 по пп.1-32; 09.04.1998 по пп.1-32 (уточнение признаков); 20.04.1998 по пп.1-32 (уточнение признаков).РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82