Производные эпотилона и способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе

Производные эпотилона и способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным эпотилона формулы I, где связь, обозначенная волнистой линией, обозначает, что связь “а” находится либо в цис-, либо в транс-форме; (I) R₂ отсутствует или обозначает кислород; “а” обозначает простую или двойную связь; “b” либо отсутствует, либо обозначает простую связь; и “с” либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R₂ обозначает кислород, то “b” и “с” оба обозначают простую связь и “а” обозначает простую связь; если R₂ отсутствует, то “b” и “с” оба отсутствуют и “а” обозначает двойную связь; и если “а” обозначает двойную связь, то R₂, “b” и “с” отсутствуют; R₃ обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород; (низш.)алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил; -CH₂F; -CH₂-OH; R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают водород; R₁ обозначает радикал строения (a-d); (II) если R₃ обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил; -CH₂F; -СН₂-ОН; и другие символы за исключением R₁ имеют значения, указанные выше в (I), то R₁ также может обозначать радикал строения (e-i); (III) и если R₃ обозначает -СН₂-ОН; и другие символы за исключением R₁ имеют указанные выше значения, то R₁ также может обозначать фрагмент формулы (j); или соль соединения формулы I, если присутствует солеобразующая группа. Фармацевтическая композиция, обладающая пролиферативным действием, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Способ получения соединения формулы I, включающий взаимодействие йодида формулы II, где R₂, R₃, R₄, R₅, а, b и с и обозначенная волнистой линией связь имеют значения, указанные выше с оловосодержащим соединением формулы R₁-Sn(R)₃, где R₁ имеет значения, указанные выше, и R обозначает (низш.)алкил, метил или н-бутил. Способ получения соединения формулы I, включающий взаимодействие оловосодержащего соединения формулы IV с йодидом формулы R₁-I, и при необходимости превращение образовавшегося соединения формулы I в другое соединение формулы I, превращение образовавшегося свободного соединения формулы I в соль соединения формулы I и/или превращение образовавшейся соли соединения формулы I в свободное соединение формулы I или в другую соль соединения формулы 1, и/или разделение смеси стереоизомеров соединений формулы I на соответствующие изомеры. Технический результат - получение новых соединений, обладающих пролиферативным действием. 8 c. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Производные эпотилона формулы I

где связь, обозначенная волнистой линией, обозначает, что связь а находится либо в цис-, либо в транс-форме;

(I) R₂ отсутствует или обозначает кислород; а обозначает простую или двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R₂ обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R₂ отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; если а обозначает двойную связь, то R₂, b и с отсутствуют;

R₃ обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород,

(низш.)алкил, -CH₂F, -СН₂-ОН;

R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают водород;

R₁ обозначает радикал, выбранный из радикалов, имеющих следующие строения:

(II) и если R₃ обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил; -CH₂F; -СН₂-ОН; и другие символы, за исключением R₁, имеют указанные выше значения, то R₁ также может обозначать радикал, выбранный из радикалов, имеющих следующие строения:

(III) и если R₃ обозначает -СН₂-ОН; и другие символы за исключением R₁ имеют указанные выше значения, то R₁ также может обозначать радикал формулы

или соль соединения формулы I, если присутствует солеобразующая группа.

2. Соединение формулы I по п.1, где R₂ отсутствует или обозначает кислород; а обозначает либо простую, либо двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R₂ обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R₂ отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; и если а обозначает двойную связь, то R₂, b и с отсутствуют; R₃ обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород,

(низш.)алкил, -CH₂F, -CH₂-OH; R₄ и R₅ независимо друг от друга означают водород; R₁ обозначает радикал, выбранный из группы радикалов, имеющих следующее строение:

или его соль, если присутствуют солеобразующие группы.

3. Соединение формулы I по п.1, где R₂ отсутствует или обозначает кислород; а обозначает либо простую, либо двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R₂ обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R₂ отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; и если а обозначает двойную связь, то R₂, b и с отсутствуют; R₃ обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород, (низш.)алкил, -CH₂F, -CH₂-OH; R₄ и R₅ независимо друг от друга означают водород; и

R₁ обозначает радикал, выбранный из группы радикалов, имеющих следующее строение:

или его соль, если присутствует солеобразующая группа.

4. Соединение формулы I по п.1, где R₂ отсутствует или обозначает кислород; а обозначает либо простую, либо двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R₂ обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R₂ отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; и если а обозначает двойную связь, то R₂, b и с отсутствуют; R₃ обозначает радикал, выбранный из группы, включающей (низш.)алкил, -СН₂F; -СН₂-ОН;

R₄ и R₅ независимо друг от друга означают водород; и R₁ обозначает радикал, выбранный из группы радикалов, имеющих следующее строение:

или его соль, если присутствует одна или несколько солеобразующих групп.

5. Соединение формулы I по п.1, где R₂ отсутствует или обозначает кислород; а обозначает либо простую, либо двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь, при условии, что если R₂ обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R₂ отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; и если а обозначает двойную связь, то R₂, b и с отсутствуют; R₃ обозначает радикал, выбранный из группы, включающей (низш.)алкил, отличный от метила, -CH₂F, -CH₂-OH; R₄ и R₅ независимо друг от друга означают водород; R₁ обозначает радикал формулы

6. Соединение по п.1 формулы Iс

где R* обозначает метил в 3, 4 или 5 позиции пиридильного кольца, или его соль.

7. Соединение по п.1 формулы Id

где А обозначает этил, фторметил, метокси, метилтио или этенил (-СН=СН₂);

D обозначает водород, фтор, гидрокси или метил.

8. Соединение по п.1 формулы Iе

где А обозначает этил, фторметил, метокси, метилтио или этенил (-СН=СН₂);

D обозначает водород, фтор, гидрокси или метил.

9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей соединения следующих формул:

или его фармацевтически приемлемая соль, если присутствует солеобразующая группа.

10. Соединение по п.1 следующей формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль, если присутствует солеобразующая группа.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая пролиферативной активностью, включающая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Соединение по любому из пп.1-10, предназначенное для лечения пролиферативной болезни.

13. Способ лечения теплокровного животного, страдающего от пролиферативной болезни и нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение теплокровному животному соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в количестве, достаточном для такого лечения.

14. Фармацевтическая композиция, пригодная для введения теплокровному животному с целью лечения пролиферативной болезни, включающая количество действующего вещества формулы I по п.1, эффективное для лечения указанной пролиферативной болезни, вместе с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем.

15. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий взаимодействие йодида формулы II

где R₂, R₃, R₄, R₅, а, b и с и обозначенная волнистой линией связь имеют значения, указанные для формулы I в п.1, с оловосодержащим соединением формулы III

где R₁ имеет значения, указанные для формулы I, и R обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил или н-бутил.

16. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий взаимодействие оловосодержащего соединения формулы IV

где R₂, R₃, R₄, R₅, а, b и с и обозначенная волнистой линией связь имеют значения, указанные для формулы I, с йодидом формулы V

где R₁ имеет значения, указанные для формулы I в п.1,

и при необходимости превращение образовавшегося соединения формулы I в другое соединение формулы I, превращение образовавшегося свободного соединения формулы I в соль соединения формулы I и/или превращение образовавшейся соли соединения формулы I в свободное соединение формулы I или в другую соль соединения формулы I, и/или разделение смеси стереоизомеров соединений формулы I на соответствующие изомеры.

17. Способ получения соединения формулы VI

отличающийся тем, что соединение формулы VII

где R₃ обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил или н-бутил, подвергают взаимодействию с йодидом формулы VIII

18. Способ получения эпотилонов Е или F формулы IX

где Q обозначает водород или метил, отличающийся тем, что соединение формулы Х

где Q обозначает водород или метил, эпоксидируют в присутствии эпоксида с получением соединения формулы IX.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120