Пятичленные гетероциклы в качестве ингибиторов адгезии лейкоцитов и vla-4-антагонистов

Пятичленные гетероциклы в качестве ингибиторов адгезии лейкоцитов и vla-4-антагонистов

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины и касается средства для ингибирования адгезии и/или миграции лейкоцитов или для ингибирования VLA-4-рецептора, представляющего собой соединение общей формулы (I): Соединения могут быть использованы для лечения и профилактики воспалительных заболеваний, ревматоидного артрита, аллергических заболеваний и др. 9 с. и 24 з.п. ф-лы.

Предметом настоящего изобретения являются пятичленные гетероциклы формулы (I)

в качестве ингибиторов адгезии и миграции лейкоцитов и/или антагонистов относящегося к группе интегринов рецептора адгезии VLA-4. Изобретение относится к применению соединений формулы (I) и фармацевтических композиций, которые содержат такие соединения, для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых или связанных с адгезией и/или миграцией лейкоцитов в нежелательном масштабе или в случае которых играют роль взаимодействия клетка-клетка или клетка-матрица, основывающиеся на взаимодействиях VLA-4-рецепторов с их лигандами, например, таких, как воспалительные процессы, ревматоидный артрит или аллергические заболевания, точно так же, как и к применению соединений формулы (I) для получения лекарственных средств в целях использования их в случае таких заболеваний. Далее, изобретение относится к новым соединениям формулы (I).

Интегрины представляют собой группу рецепторов адгезии, которые играют существенную роль в процессах связывания клетка-клетка или клетка-внеклеточная матрица. Они обладают -гетеродимерной структурой, широко распространены в клетках и имеют высокую степень эволютивного сохранения. К интегринам относится, например, фибриногеновый рецептор к тромбоцитам, который взаимодействует прежде всего с RGD-последовательностью фибриногена, или витронектиновый рецептор к остеокластам, который взаимодействует прежде всего с RGD-последовательностью витронектина или остеопонтина. Интегрины подразделяют на три большие группы: 2-подсемейство с представителями LFA-1, Мас-1 и р150/95, которые в особенности ответственны за взаимодействия клетка-клетка иммунной системы, и подсемейства 1 и 3, представители которых главным образом способствуют соединению клетки с компонентами внеклеточной матрицы (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem., 57, 375 (1988)). Интегрины 1-подсемейства, называемые также VLA-протеины (очень активационный антиген), включают по меньше мере шесть рецепторов, которые специфически взаимодействуют с фибронектином, коллагеном и/или ламинином в качестве лигандов. В VLA-семействе интегрин VLA-4 (4l) является нетипичным, поскольку он ограничен главным образом лимфоидными и миелоидными клетками и при этом является ответственным за взаимодействия клетка-клетка с множеством других клеток. VLA-4, например, способствует взаимодействию Т- или В-лимфоцитов с фрагментом связывания гепарина-II человеческого плазмафибронектина (FN). Связывание VLA-4 с фрагментом связывания гепарина-II плазмафибронектина основывается прежде всего на взаимодействии с LDVP-последовательностью. В отличие от фибриногенового или витронектинового рецептора, VLA-4 не является типичным RGD-связывающим интегрином (Kilger и Holzmann, J. Mol. Meth., 73, 347 (1995)).

Циркулирующие в крови лейкоциты обычно обладают только незначительным сродством к сосудистым эндотелиальным клеткам, которые "выстилают" кровеносные сосуды. Цитокины, вырабатываемые воспаленной тканью, вызывают активацию эндотелиальных клеток и тем самым экспрессию множества антигенов на поверхности клеток. Они включают, например, адгезионные молекулы ELAM-1 (адгезионная молекула-1 эндотелиальной клетки; называется также Е-селектин), которая связывает, в частности, нейтрофилы, ICAM-1 (межклеточная адгезивная молекула-1), которая взаимодействует с LFA-1 (функционально ассоциированный с лейкоцитом антиген-1) лейкоцитов, и VCAM-1 (адгезивная молекула-1 сосудистой клетки), которая связывает различные лейкоциты, в частности лимфоциты (Osborn и др.. Cell, 59, 1203 (1989)). VCAM-1, как и ICAM-1, является членом подсемейства гена иммуноглобулина. VCAM-1 (первоначально называемый INCAM-110) идентифицирован как адгезионная молекула, которая индуцируется в эндотелиальных клетках за счет вырабатываемых воспаленной тканью цитокинов, как фактор некроза опухоли (ФНО) и ИЛ-1 (интерлейкин-1), и липополисахаридов. Elices и др. (Cell, 60, 577 (1990)) показали, что VLA-4 и VCAM-1 образуют пару рецептор-лиганд, которая способствует адгезии лимфоцитов к активированному эндотелию. Связывание VCAM-1 с VLA-4 при этом происходит не за счет взаимодействия VLA-4 с RGD-последовательностью, которой нет в VCAM-1 (Bergelson и др., Current Biology, 5, 615 (1995)). VLA-4, однако, встречается также в других лейкоцитах, и за счет VCAM-1/VLA-4-адгезионного механизма происходит также адгезия других лейкоцитов, чем лимфоциты. VLA-4, таким образом, представляет собой частный пример 1-интегринового рецептора, который играет существенную роль, через лиганды VCAM-1, соответственно, фибронектин, как в случае взаимодействий клетка-клетка, так и при взаимодействиях клетка-внеклеточная матрица.

Индуцированные цитокинами адгезивные молекулы играют важную роль при пополнении лейкоцитами внесосудистых тканей. Лейкоциты в воспаленных областях тканей пополняются за счет клеточных адгезивных молекул, которые экспрессируются на поверхности эндотелиальных клеток и служат в качестве лигандов для протеинов или протеиновых комплексов (рецепторов) на поверхности клеток лейкоцитов (понятия лиганд и рецептор можно также применять взаимозаменяемыми). Лейкоциты из крови прежде всего должны "прилипать" к эндотелиальным клеткам до того, как они могут эмигрировать в синовиальную оболочку. Так как VCAM-1 связан с клетками, которые содержат интегрин VLA-4 (41), как эозинофилы, Т- и В-лимфоциты, моноциты или также нейтрофилы, он придает ему и VCAM-1/VLA-4-механизму функцию такого рода клетки из кровотока набирать в инфекционные области и очаги воспаления (Elices и др., Cell, 60, 577 (1990); Osborn, Cell, 62, 3 (1990), Issekutz и др., J. Exp. Med., 183, 2175 (1996)).

VCAM-l/VLA-4-адгезивный механизм связан с рядом физиологических и патологических процессов. VCAM-1, кроме как индуцированным цитокином эндотелием, экспрессируется, в частности, еще следующими клетками: миобласты, лимфоидные дендритные клетки и тканевые макрофаги, клетки ревматоидной синовиальной оболочки, стимулированные цитокинами нервные клетки, париентальные эпителиальные клетки боуменовой капсулы, клетки почечного тубулярного эпителия, клетки воспаленной ткани в случае отторжения трансплантата сердца и почек и клетки кишечной ткани в случае заболевания "трансплантат против хозяина". VCAM-1 находят также экспрессируемым в таких областях ткани артериального эндотелия, которые соответствуют ранним артериосклеротическим бляшкам на модели кролика. Дополнительно, VCAM-1 экспрессируется фолликулярными дендритными клетками человеческих лимфатических узлов и находится в стромальных клетках костного мозга, например, у мыши. Последние данные указывают на функционирование VCAM-1 в развитии В-клетки. VLA-4, кроме как в клетках гематопоэтического происхождения, находится также, например, в линии клеток меланомы, и VCAM-1/VLA-4-адгезивный механизм связан с метастазированием таких опухолей (Rice и др., Scienece, 246, 1303 (1989)).

Главную форму, в которой VCAM-1 ин виво находится в эндотелиальных клетках и которая представляет собой доминирующую форму ин виво, обозначают как VCAM-7D и она содержит семь доменов иммуноглобулина. Домены 4, 5 и 6 по своим аминокислотным последовательностям подобны доменам 1, 2 и 3. Четвертый домен в случае другой, состоящей из шести доменов формы, обозначаемой здесь как VCAM-6D, удален за счет альтернативного сплайсинга. Также VCAM-6D может связывать экспрессирующие VLA-4 клетки.

Другие сведения о VLA-4, VCAM-1, интегринах и адгезивных протеинах находятся, например, в статьях Kilger и Holzmann, J. Mol. Meth., 73, 347 (1995); Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester, 1995, с.79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol., 16, 379 (1995).

На основании роли VCAM-1/VLA-4-механизма в случае процессов клеточной адгезии, которые имеют значение, например, при инфекциях, воспалениях или атеросклерозе, была сделана попытка за счет вмешательства в эти адгезивные процессы лечить заболевания, в особенности, например, воспаления (Osbоrn и др. Cell, 59, 1203 (1989)). Одним методом для этой цепи является применение моноклональных антител, которые направлены против VLA-4. Такого рода моноклональные антитела (mAK), которые в качестве VLA-4-антагонистов блокируют взаимодействие между VCAM-1 и VLA-4, известны. Так, например, анти-VLA-4 mAK HP 2/1 и HP 1/3 ингибируют адгезию экспрессирующих VLA-4 Ramos-клеток (подобные В-клеткам клетки) к человеческим эндотелиальным клеткам пуповины и к трансфицированным с помощью VCAM-1 COS-клеткам. Анти-VCAM-1 mAK 4B9 также ингибирует адгезию Ramos-клеток, Jurkat-клеток (подобные Т-клетке клетки) и HL60-клеток (подобные гранулоцитам клетки) к COS-клеткам, трансфицированным с помощью генетических конструкций, которые являются причиной экспрессии VCAM-6D и VCAM-7D. Полученные ин витро данные при использовании антител, которые направлены против 4-субъединицы VLA-4, показывают, что адгезия лимфоцитов на синовиальных эндотелиальных клетках блокируется, адгезия, которая играет роль при ревматоидном артрите (van Dinther-Janssen и др. J. Immunol., 147, 4207 (1991)).

Испытания ин виво показывают, что экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит можно подавлять с помощью анти-4 mAK. Миграция лейкоцитов в очаг воспаления также блокируется с помощью моноклонального антитела против 4-цепи VLA-4. Влияние на VLA-4-зависимый адгезивный механизм с помощью антител также было исследовано на модели атсмы, чтобы изучить роль VLA-4 в рекрутировании лейкоцитов в воспаленную легочную ткань (USSN 07/821768; европейская заявка на патент 626861). Введение антител против VLA-4 подавляет реакцию в поздней фазе и повышенную реакцию дыхательных путей у аллергических овец.

VLA-4-зависимый механизм клеточной адгезии также исследовали на модели приматов с воспалительным заболеванием пищеварительного тракта (IBD). В этой модели, которая соответствует язвенному колиту у человека, введение антител против VLA-4 вызывало заметное уменьшение острого воспаления.

Кроме того, показано, что VLA-4-зависимая адгезия клеток играет роль при следующих клинических состояниях, включая следующие хронические воспалительные процессы: ревматоидный артрит (Cronstein и Weissmann, Arthritis Rheum., 36, 147 (1993); Elices и др., J. Clin. Invest., 93, 405 (1994)); сахарный диабет (Yang и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 10494 (1993)); системная красная волчанка (Takeuchi и др., J. Clin. Invest., 92, 3008 (1993)); аллергии замедленного типа (аллергия типа IV) (Elices и др., Clin. Exp. Rheumatol., 11, 77 (1993)); рассеянный склероз (Yednock и др., Nature, 356, 53 (1992)); малярия (Ockenhouse и др., J. Exp. Med., 176, 1183 (1992)); артериосклероз (Obrien и др., J. Clin. Invest., 92, 945 (1993)); трансплантация (Isobe и др.. Transplantation Proceeding, 26, 867-868 (1994)); различные злокачественные заболевания, например меланома (Renkonen и др.. Am. J. Pathol., 140, 763 (1992)), лимфома (Freedman и др.. Blood, 79, 206 (1992)) и другие (Albelda и др., J. Cell Biol., 114, 1059 (1991)).

Блокирование VLA-4 с помощью пригодных антагонистов в соответствии с этим открывает эффективные терапевтические возможности лечить, например, в особенности различные воспалительные состояния, включая астму и IBD. Особая значимость VLA-4-антагонистов для лечения ревматоидного артрита при этом, как уже говорилось, вытекает из того факта, что лейкоциты из крови прежде всего должны "прилипать" к эндотелиальным клеткам прежде, чем они могут эмигрировать в синовиальную оболочку, и при этой адгезии играет роль VLA-4-рецептор. На то, что благодаря агентам воспаления в эндотелиальных клетках индуцируется VCAM-1 (Osborn, Cell, 62, 3 (1990)); Stoolman, Cell, 56, 907 (1989)), и на рекрутирование различных лейкоцитов в области инфекции и очаги воспаления уже было указано выше. Т-клетки при этом соединяются с активированным эндотелием в основном через LFA-1/1CAM-1- и VLA-4/VCAM-1-адгезивные механизмы (Springer, Cell, 76, 301 (1994)). При ревматоидном артрите в большинстве синовиальных Т-клеток повышена связывающая способность VLA-4 с VCAM-1 (Postigo и др., J. Clin. Invest., 89, 1445 (1992)). Дополнительно наблюдается усиленное сцепление синовиальных Т-клеток с фибронектином (Laffon и др., J. Clin. Invest., 88, 546 (1991); Morales-Ducret и др., J. Immunol 149, 1424 (1992)). VLA-4, следовательно, является высокорегулируемым как в рамках своей экспрессии, так и в отношении своего воздействия на Т-лимфоциты ревматоидной синовиальной мембраны. Блокирование связывания VLA-4 с его физиологическими лигандами VCAM-1 и фибронектином позволяет эффективно предотвращать или уменьшать артикулярные воспалительные процессы. Это подтверждается также экспериментами при использовании антитела HP 2/1 на крысах линии Lewis с адъювантным аритритом, в случае которых наблюдается эффективное предупреждение заболевания (Barbadillo и др. Springer Semin Immunopathol., 16, 427 (1995)). Следовательно, VLA-4 представляет собой важную с точки зрения терапии молекулу-цель.

Вышеупомянутые VLA-4-антитела и использование антител в качестве VLA-4-антагонистов описываются в международных заявках №93/13798, 93/15764, 94/16094, 94/17828 и 95/19790. В международных заявках №94/15958, 95/15973, 96/00581, 96/06108 и 96/20216 описываются пептидные соединения в качестве антагонистов VLA-4. Применение антител и пептидных соединений в качестве лекарственных средств, однако, сопряжено с недостатками, как, например, недостаточная возможность располагать пероральными лекарственными формами, легкая разрушаемость или иммуногенное действие при применении в течение более длительного периода, и, таким образом, существует потребность в антагонистах VLA-4 с благоприятным профилем свойств для использования в терапии и для профилактики.

В международных заявках 94/21607 и 95/14008 описываются замещенные пятичленные гетероциклы, в европейской заявке на патент 449079, европейской заявке на патент 530505(заявка на патент США 5389614), международной заявке 93/18507, европейской заявке на патент 566919 (заявка на патент США 5397796), европейской заявке на патент 580008 (заявка на патент США 5424293) и европейской заявке на патент 584694 (заявка на патент США 5554594) описываются производные гидантоина, которые обладают подавляющими агрегацию тромбоцитов действиями. Однако там нет указания на антагонизм этих соединений к VLA-4.

В настоящее время неожиданно найдено, что эти соединения также подавляют адгезию лейкоцитов и являются антагонистами VLA-4.

Настоящее изобретение, таким образом, относится к применению соединений формулы (I):

где W означает R¹-A-C(R¹³) или R¹-А-СН=С;

Y означает карбонил, тиокарбонил или метиленовую группу;

Z означает N(R⁰), кислород, серу или метиленовую группу;

А означает двухвалентный остаток, выбранный из ряда (С₁-С₆)-алкилена, (С₃-С₇)-циклоалкилена, фенилена, фенилен-(С₁–С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкиленфенила, фенилен-(С₂-С₆)-алкенила, или двухвалентный остаток пяти- или шестичленного насыщенного или ненасыщенного цикла, который может содержать 1 или 2 атома азота и может быть одно- или двукратно замещен (С₁-С₆)-алкилом или дважды связанным кислородом или серой;

В означает двухвалентный остаток, выбранный из ряда (С₁-С₆)-алкилена, (С₂-С₆)-алкенилена, фенилена, фенилен-(С₁-С₃)-алкила, (С₁-С₃)-алкиленфенила, причем двухвалентный (С₁-С₆)-алкиленовый остаток может быть незамещен или может быть замещен остатком, выбранным из ряда, (С₁-C₈)-алкила, (C₂-C₈)-алкенила, (С₂-С₈)-алкинила, (С₃-С₁₀)-циклоалкила, (С₃-С₁₀)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкила, при необходимости замещенного (С₆-С₁₄)-арила, в арильном остатке при необходимости замещенного (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₆)-алкила, при необходимости замещенного гетероарила и в гетероарильном остатке при необходимости замещенного гетероарил-(С₁-С₆)-алкила;

D означает С(R²)(R³), N(R³) или CH=C(R³);

Е означает тетразолил, (Р⁸О)₂Р(O), HOS(O)₂, R⁹NHS(О)₂ или R¹⁰CO;

R означает водород, (С₁-С₈)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, при необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил или в арильном остатке при необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил;

R⁰ означает водород, (С₁-С₈)-алкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂) -циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, (C₆-С₁₂)-бициклоалкил, (С₆-С₁₂)-бициклоалкил-(С₁-С₈)-алкил, (С₆-С₁₂)-трициклоалкил, (С₆-С₁₂)-трициклоалкил-(С₁-С₈)-алкил, при необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, в арильном остатке при необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил, при необходимости замешенный гетероарил, в гетероарильном остатке при необходимости замещенный гетероарил-(С₁-С₈)-алкил, СНО, (С₁-С₈)-алкил-СО, (С₃-С₁₂)-циклоалкилкарбонил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил-СО-, (С₆-С₁₂)-бициклоалкил-СО, (С₆-С₁₂)-бициклоалкил-(С₁-С₈)-алкил-СО, (С₆-С₁₂)-трициклоалкил-СО, (С₆-С₁₂)-трициклоалкил-(С₁-С₈)-алкил-СО, при необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил-СО, при необходимости замещенный в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил-СО, при необходимости замещенный гетероарил-СО, в гетероарильном остатке при необходимости замещенный гетероарил-(С₁-С₈)-алкил-СО, (С₁-С₈)-алкил-S(O)_n, (С₃-С₁₂)-циклоалки-S(O)_n, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил-S(О)_n, (С₆-С₁₂)-бициклоалкил-S(О)_n, (С₆-С₁₂)-бициклоалкил-(С₁-С₈)-алкил-S(О)_n, (С₆-С₁₂)-трициклоалкил-S(О)_n, (С₆-С₁₂)-трициклоалкил-(С₁-С₈)-алкил-S(О)_n, при необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил-S(О)_n, при необходимости замещенный в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил-S(О)_n, при необходимости замещенный гетероарил-S(O)_n или при необходимости замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(С₁-С₈)-алкил-S(O)_n, причем n означает 1 или 2;

R¹ означает X-NH-C(=NH)-(CH₂)_p или X¹-NH-(CH₂)_p, причем р означает 0, 1, 2 или 3;

X означает водород, (C₁-C₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкилкарбонил, (С₁-С₆)-алкоксикарбонил, (С₁-С₁₈)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₆)-алкоксикарбонил, при необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арилкарбонил, при необходимости замещенный (С₆-C₁₄)-арилоксикарбонил; (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₆)-алкоксикарбонил, который в арильном остатке также может быть замещен; (R⁸О)₂Р(О), цианогруппу, гидроксил, (С₁-С₆)-алкоксил; (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₆)-алкоксил, который в арильном остатке также может быть замещен; или аминогруппу;

Х¹ имеет одно из указанных для Х значений или означает R'-NH-C(=N-R''), причем R' и R'', независимо друг от друга, имеют указанные для Х значения;

R² означает водород, (С₁-С₈)-алкил, при необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, при необходимости замещенный в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил или (С₃-С₈)-циклоалкил;

R³ означает водород, (С₁-С₈)-алкил, при необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, при необходимости замещенный в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₂-С₈)-алкенил, (С₂-С₈)-алкинил, (С₂-С₈)-алкенилкарбонил, (С₂-С₈)-алкинилкарбонил, пиридил, R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH₃)R¹⁴, CONHR¹⁴, CSNHR¹⁴, COOR¹⁵, CON(CH₃)R¹⁵ или CONHR¹⁵;

R⁴ означает водород или (С₁-С₂₈)-алкил, который при необходимости одно- или многократно может быть замещен одинаковыми или различными остатками R^4';

R^4' означает гидроксил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-((С₁-С₁₈)-алкил)-аминокарбонил, амино-(С₂-С₁₈)-алкиламинокарбонил, амино-(С₁-С₃)-алкилфенил-(С₁-С₃)-алкиламинокарбонил, (С₁-С₁₈)-алкилкарбониламино-(С₁-С₃)-алкилфенил-(С₁-С₃)-алкиламинокарбонил, (С₁-С-₁₈)-алкилкарбониламино-(С₂-С₁₈)-алкиламинокарбонил; (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкоксикарбонил, который в арильном остатке также может быть замещен; аминогруппу, меркаптогруппу, (С₁-С₁₈)-алкоксил, (С₁-С₁₈)-алкоксикарбонил, при необходимости замещенный (С₃-С₈)-циклоалкил, галоген, нитрогруппу, трифторметил или осаток ⁵;

R⁵ означает при необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, при необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил; моно- или бициклический 5-12-членный гетероцикл, который может быть ароматическим, частично гидрированным или полностью гидрированным или может содержать 1, 2 или 3 одинаковых или различных гетероатома, выбранных из ряда азота, кислорода и серы; остаток R⁶ или остаток R⁶СО-, причем арильный и независимо от него гетероциклический остатки могут быть одно- или многократно замещены одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда (С₁-С₁₈)-алкила, (С₁-С₁₈)-алкоксила, галогена, нитрогруппы, аминогруппы или трифторметила;

R⁶ означает R⁷R⁸N, R⁷О или R⁷S или аминокислотную боковую цепь, остаток природной или синтетической аминокислоты, иминокислоты, при необходимости N-(С₁-С₈)-алкилированной или N-((С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкилированной) азааминокислоты или дипептида, который в арильном остатке также может быть замещен и/или в котором пептидная связь может быть восстановлена до -NH-CH₂-, а также их сложные эфиры и амиды, причем вместо свободных функциональных групп может быть водород или гидроксиметил и/или причем свободные функциональные группы могут быть защищены обычными в химии пептидов защитными группами;

R⁷ означает водород, (С₁-С₁₈)-алкил, (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил, (С₁-С₁₈)-алкилкарбонил, (С₁-С₁₈)-алкоксикарбонил, (С₆-С₁₄)-арилкарбонил, (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкилкарбонил или (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₁₈)-алкоксикарбонил, причем алкильные группы при необходимости могут быть замещены аминогруппой и/или причем арильные остатки могут быть одно- или многократно, предпочтительно однократно, замещены одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда (C₁-C₈)-алкила, (C₁-C₈)-алкоксила, галогена, нитрогруппы, аминогруппы и трифторметила; остаток природной или синтетической аминокислоты, иминокислоты, при необходимости N-(С₁-С₈)-алкилированной или N-((С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкилированной) азааминокислоты или дипептида, который в арильной части также может быть замещен и/или в котором пептидная связь может быть восстановлена до -NH-CH₂-;

R⁸ означает водород, (С₁-С₁₈)-алкил, при необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил или (C₆-C₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил, который в арильном остатке также может быть замещен;

R⁹ означает водород, аминокарбонил, (С₁-С₁₈)-алкиламинокарбонил, (С₃-С₈)-циклоалкиламинокарбонил, при необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-ариламинокарбонил, (С₁-С₁₈)-алкил, при необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил или (С₃-С₈)-циклоалкил;

R¹⁰ означает гидроксил, (С₁-С₁₈)-алкоксил, (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкоксил, который в арильном остатке также может быть замещен; при необходимости замещенную (С₆-С₁₄)-арилоксигруппу, аминогруппу или моно- или ди-((С₁-С₁₈)-алкил)аминогруппу;

R¹¹ означает водород, (С₁-С₁₈)-алкил, R¹²СО, при необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил-S(О)₂, (С₁-С₁₈)-алкил-S(O)₂, при необходимости замещенный в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил или R⁹NHS(O₂);

R¹² означает водород, (С₁-С₁₈)-алкил, (C₂-C₈)-алкенил, (С₂-С₈)-алкинил, при необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, (С₁-С₁₈)-алкоксил; (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкоксил, который в арильном остатке может быть замещен; при необходимости замещенную (С₆-С₁₄ )-арилоксигруппу, аминогруппу или моно- или ди-((С₁-С₁₈)-алкил)-аминогруппу;

R¹³ означает водород, (С₁-С₆)-алкил, при необходимости замещенный в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил или (С₃-С₈)-циклоалкил;

R¹⁴ означает водород или (С₁-С₂₈)-алкил, который при необходимости может быть одно- или многократно замещен одинаковыми или разными остатками, выбранными из ряда гидроксила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди-((С₁-С₁₈)-алкил)аминокарбонила, амино-(С₂-С₁₈)-алкиламинокарбонила, амино-(С₁-С₃)-алкилфенил-(С₁-С₃)-алкиламинокарбонила, (С₁-С₁₈)-алкилкарбониламино-(С₁-С₃)-алкилфенил-(С₁-С₃)-алкиламинокарбонила, (С₁-С₁₈)-алкилкарбониламино-(С₂-С₁₈)-алкиламинокарбонила; (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкоксикарбонила, который в арильном остатке также может быть замещен; аминогруппы, меркаптогруппы, (С₁-С₁₈)-алкоксила, (С₁-С₁₈)-алкоксикарбонила, при необходимости замещенного (С₃-С₈)-циклоалкила, HOS(О)₂-(С₁-С₃)-алкила, R⁹NHS(О)₂-(С₁-С₃)-алкила, (R⁸О)₂Р(О)-(С₁-С₃)-алкила, тетразолил-(С₁-С₃)-алкила, галогена, нитрогруппы, трифторметила и R⁵;

R¹⁵ означает R¹⁶-(С₁-С₆)-алкил или R¹⁶;

R¹⁶ означает 6-24-членный бициклический или трициклический остаток, который является насыщенным или частично ненасыщенным и который также может содержать 1-4 одинаковых или различных гетероатома, выбранных из ряда азота, кислорода и серы и который также может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями из ряда, состоящего из (С₁-С₄)-алкила и оксогруппы;

b, с, независимо друг от друга, означают 0 или 1, однако

d и f все одновременно не могут означать нуль;

е, g и h, независимо друг от друга, означают 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях; а также их физиологически приемлемых солей для получения лекарственных средств в целях ингибирования адгезии и/или миграции лейкоцитов или для ингибирования VLA-4-рецептора, следовательно, лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний, при которых в нежелательном масштабе имеет место адгезия лейкоцитов и/или миграция лейкоцитов, или заболеваний, при которых играют роль VLA-4-зависимые адгезивные процессы, например, как воспалительные заболевания, а также к применению соединений формулы (I) при лечении и профилактики такого рода заболеваний.

Алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это имеет значение также тогда, когда они содержат заместители или находятся в качестве заместителей других остатков, например, в алкоксильных, алкоксикарбонильных или аралкильных остатках. Соответствующее действует для алкиленовых остатков. Примерами пригодных (С₁-С₂₈)-алкильных остатков являются следующие: метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, децил, ундецил, додецил, тридецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, нонадецил, эйкозил, докозил, трикозил, пентакозил, гексакозил, гептакозил, октакозил, изопропил, изобутил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилфенил, 2,3,5-триметилгексил, втор.-бутил, трет.-бутил, трет.-пентил. Предпочтительными алкильными остатками являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил и трет.-бутил. Примерами алкиленовых остатков являются метилен; этилен; три-, тетра-, пента- и гексаметилен или замещенный алкильным остатком метилен, например метилен, который замещен метильной группой, этильной группой, изопропильной группой, изобутильной группой или трет.-бутильной группой.

Также алкенильный и алкениленовый остатки, а также алкинильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Примерами алкенильных остатков являются винил, пропен-1-ил, пропен-2-ил (=аллил), бутенил, 3-метилбутен-2-ил; примерами алкениленовых остатков являются винилен или пропенилен; примерами алкинильных остатков являются этинил, пропин-1-ил или пропин-2-ил (=пропаргил).

Циклоалкильными остатками являются в особенности циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил, которые, однако, также могут быть замещены, например, с помощью (С₁-С₄)-алкила. В качестве примеров замещенных циклоалкильных остатков следует назвать 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклогексил. Аналогичное относится к циклоалкиленовым остаткам.

Обозначаемые как R¹⁶ 6-24-членные бициклические и трициклические остатки обычно получают путем удаления одного атома водорода из бициклического, соответственно трициклического соединения. Соответствующие исходные бициклы и трициклы в качестве членов цикла могут содержать только атомы углерода, следовательно, речь может идти о бициклоалканах или трициклоалканах; однако они также могут содержать 1-4 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, следовательно, речь может также идти об аза-, окса- и тиабицикло- и -трициклоалканах. Если содержатся гетероатомы, то предпочтительно содержатся один или два гетероатома, в особенности атомы азота или кислорода. Гетероатомы могут занимать любые положения в би-, соответственно трициклическом каркасе, они могут находиться в мостиках или в случае атомов азота также в головных частях мостиков. Как бицикло- и трициклоалканы, так и их гетероаналоги могут быть полностью насыщенными соединениями или могут содержать одну или несколько двойных связей; предпочтительно они содержат одну или две двойные связи или в особенности они являются полностью насыщенными. Как бицикло- и трициклоалканы, так и гетероаналоги, и как насыщенные, так и ненасыщенные их представители могут быть незамещены или могут быть замещены в любых пригодных положениях одной или несколькими оксогруппами и/или одной или несколькими одинаковыми или различными (С₁-С₄)-алкильными группами, например метильными или изопропильными группами, предпочтительно метильными группами. Свободная связь би- или трициклического остатка может находиться в любом положении молекулы, следовательно, остаток может быть связан через головной мостиковый атом или атом в мостике. Свободная связь может также находиться в любом с точки зрения стереохимии положении, например в экзо- или эндо-положении.

Примерами основ бициклических систем, от которых может получаться бициклический остаток, являются норборнан (=бицикло/2.2.1/гептан), бицикло/2.2.2/октан и бицикло/3.2.1/ октан. Примерами содержащих гетероатомы систем, ненасыщенных или насыщенных систем являются 7-азабицикло/2.2.1/гептан, бицикло/2.2.2/окт-5-ен или 1,7,7-триметил-2-оксобицикло/2. 2.1/гептан.

Примерами систем, от которых можно производить трициклический остаток, являются твистан (=трицикло/4.4.0.0^3,8) декан), адамантан (=трицикло/3.3.1.1^3,7)декан), норадамантан (=трицикло/3.3.1.0^3,7)-нонан), трицикло/2.2.1.0^2,6/гептан, трицикло/5.3.2.0^4,9/додекан, трицикло/5.4.0.0^2,9/ундекан или трицикло/5.5.1.0^3,11/тридекан.

Бициклические или трициклические остатки предпочтительно производятся от мостиковых бициклов, соответственно трициклов, следовательно, от систем, в которых циклы имеют общими два или более чем два атомов. Далее, также предпочтительны бициклические или трициклические остатки с 6-18 циклическими атомами, особенно таковые с 7-12 циклическими атомами.

В частности, особенно предпочтительными би- и трициклическими остатками являются 2-норборнильный остаток, также как таковые со свободной связью в экзо-положении, как и таковые со свободной связью в эндо-положении, 2-бицикло-/3.2.1/октильный остаток, 1-адамантильный остаток, 2-адамантильный остаток и норадамантильный остаток, например 3-норадамантильный остаток. Кроме того, предпочтительны 1- и 2-адамантильный остатки.

(С₆-С₁₄)-арильными группами являются, например, фенил, нафтил, бифенилил, антрил или флуоренил, причем предпочтительны 1-нафтил, 2-нафтил и в особенности фенил. Арильные остатки, в особенности фенильные остатки, могут быть одно- или многократно, предпочтительно однократно, двукратно или трехкратно, замещены одинаковыми или различными остатками из ряда, состоящего из (С₁-С₈)-алкила, в особенности (С₁-С₄)-алкила, (С₁-С₈)-алкоксила, в особенности (С₁-С₃)-алкоксила, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, трифторметила, гидроксила, метилендиоксигруппы, этилендиоксигруппы, цианогруппы, гидроксикарбонила, аминокарбонила, (С₁-С₄)-алкоксикарбонила, фенила, феноксигруппы, бензила (R⁸O)₂P(O), (R⁸О)₂Р(О)-О-, тетразолила. Соответствующее действует, например, для таких остатков, как аралкил или арилкарбонил. Аралкильными остатками являются в особенности бензил, а также 1- и 2-нафтилметил, 2-, 3- и 4-бифенилилметил и 9-фторенилметил, которые также могут быть замещены. Замещенными аралкильными остатками являются, например, замещенный в арильной части одним или несколькими (С₁-С₈)-алкильными остатками, в особенности (С₁-С₄)-алкильными остатками, бензил и нафтилметил, например, как 2-, 3- и 4-метилбензил, 4-изобутилбензил, 4-трет.-бутилбензил, 4-октилбензил, 3,5-диметилбензил, пентаметилбензил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8-метил-1-нафтилметил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8-метил-2-нафтилметил; замещенный в арильной части одним или несколькими (С₁-С₈)-алкоксильными остатками, в особенности (С₁-С₄)-алкоксильными остатками, бензил или нафтилметил, например 4-метоксибензил, 4-неопентилоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 3,4-метилендиоксибензил, 2,3,4-триметоксибензил, далее, 2-, 3- и 4-нитробензил, галогенбензил, например 2-, 3- и 4-хлорбензил и 2-, 3- и 4-фторбензил, 3,4-дихлобензил, пентафторбензил, трифторметилбензил, например 3- и 4-трифторметилбензил или 3,5-бис (трифторметил)бензил. Замещенные аралкильные остатки, однако, также могут иметь различные заместители. Примерами пиридила являются 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил.

В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться в положении 2, 3 или 4, причем предпочтительны положения 3 и 4. Если фенил замещен двукратно, то заместители могут находиться в положении 1,2, 1,3 или 1,4 по отношению друг к другу. Двукратно замещенный фенил, следовательно, может быть замещен в положении 2, 3, в положении 2, 4, в положении 2, 5, в положении 2, 6, в положении 3, 4 или в положении 3, 5, по отношению к месту связывания. В двукратно замещенных фенильных остатках предпочтительно оба заместителя находятся в положении 3 и в положении 4 по отношению к месту соединения. Соответствующее действует для фениленовых остатков, которые могут быть, например, в виде 1,4-фенилена или в виде 1,3-фенилена.

Фенилен-(С₁-С₆)-алкил представляет собой в особенности фениленметил и фениленэтил. Фенилен-(С₂-С₆)-алкенил представляет собой в особенности фениленэтенил и фениленпропенил.

Моно- или бициклическими 5-12-членными гетероциклами являются, например, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил или бензанеллированное, циклопента-, циклогекса- или циклогепта-аннелированное производное этих остатков.

Если не указано ничего другого, эти гетероциклы могут быть замещ