Производные фталазина и терапевтические средства для эректильной дисфункции

Производные фталазина и терапевтические средства для эректильной дисфункции

Реферат

 

Изобретение относится к производным фталазина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, или гидратам, где R₁ и R₂ являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет атом галогена, С₁-С₄алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильную группу или С₁-С₄алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, или цианогруппу; Х представляет цианогруппу, атом галогена, гидроксииминогруппу, необязательно О-замещенную С₁-С₄алкильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиазолильной, тиенильной, пиразолильной, триазолилильной и тетразолильной групп, которые могут быть замещены С₁-С₄алкильной группой; Y представляет циклические аминогруппы i)- v), охарактеризованные в п.1 формулы изобретения; vi) этинильную или этильную группу, замещенную С₁-С₄алкильной группой, которая, в свою очередь, замещена рядом заместителей, указанных в п.1 формулы изобретения; vii) необязательно замещенную фенильную группу; viii) пиридильную или тиазолильную группу. Эти соединения ингибируют циклическую фосфодиэстеразу V типа и могут быть применены в качестве средств для эректильной дисфункции. Изобретение также относится к профилактическому и терапевтическому средству для эректильной дисфункции, которое содержит в качестве активного ингредиента вышеуказанные соединения изобретения. Объектом изобретения является и терапевтическое средство для эректильной дисфункции, которое включает в качестве активного ингредиента соединение формулы (VII), его фармакологически приемлемую соль или гидрат, где l^’ представляет целое число от 1 до 3; R⁶ атом галогена, С₁-С₄алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, или цианогруппу; Х¹ представляет цианогруппу или атом галогена; Y¹ представляет группы i) - v), охарактеризованные в п.20 формулы изобретения. Кроме того, предложены способ получения отдельных представителей соединений общей формулы (I), фармацевтическая композиция для лечения эректильной дисфункции и способ лечения эректильной дисфункции. 6 с. и 21 з.п. ф-лы, 2 табл.

Техническая область изобретения

Данное изобретение относится к производным фталазина. Более точно, оно относится к профилактическим и терапевтическим средствам для мужской эректильной дисфункции, а также к профилактическим и терапевтическим средствам для женской половой дисфункции или дисменоррагии.

Предшествующий уровень

Полагают, что в Японии количество латентных пациентов с эректильной дисфункцией насчитывает приблизительно 3000000 человек. Сообщается, что в США число пациентов с эректильной дисфункцией достигает 20000000, и 15% мужчин в возрасте от пятидесяти до шестидесяти лет и приблизительно 1/3 мужчин в возрасте от шестидесяти до семидесяти лет страдает от этого заболевания. В этой возрастной группе половой акт расценивается как приятное и эмоциональное поведение. При обязательном улучшении качества жизни ожидается, что в будущем эректильная дисфункция будет возведена в степень не только медицинской, но и социальной проблемы. Это заболевание подразделяется на органическую импотенцию, вызываемую расстройствами нервов, кровеносных сосудов или мышц в половом члене, и функциональную (психическую) импотенцию, вызываемую умственными или психологическими проблемами. Для эрекции необходимы три фактора, а именно: повышение артериального кровотока в пенисе, регуляция оттока крови из вен полового члена и релаксация (расслабление) кавернозной ткани. Когда, по меньшей мере, одно из этих состояний ингибировано, возникает эректильная дисфункция.

Урологические методы лечения эректильной дисфункции, осуществляемые в настоящее время, включают лекарственную терапию и оперативное протезирование пениса с использованием протезов пениса (penile prosthetic appliances).

В качестве лекарственной терапии в кавернозную ткань пениса можно вводить папаверин гидрохлорид или простагландин Еl. Однако это лечение в настоящее время трудно выполнимо, поскольку в Японии не допускается, чтобы пациент сам вводил себе инъекцию, а обращаться к врачу при каждом половом акте на практике невозможно. Кроме того, инъекция папаверина гидрохлорида вызывала бы, хотя и в исключительных случаях, болезненный симптом, называемый приапизмом. Таким образом, лечение с помощью существующих лекарств практически невозможно. Следовательно, разработка лекарственной терапии, клинически эффективной на практике, является крайне необходимой.

В 1984 году Bowman and Drummond сообщили, что селективный ингибитор циклической GMP фосфодиэстеразы М&В22948 (zaprinast) повышал содержание циклической GMP в ткани и релаксировал ретракторную мышцу пениса быка (Cyclic GMP mediates neurogenic relaxation in bovine retractor penic muscle, Br. J.Phamacol., 81, 665-674, 1984). После этого другие авторы один за другим описали релаксацию пещеристого тела пениса посредством повышения содержания циклической GMP в ткани (Int. J.Impotence Res., 4, 85-93, 1992; J.Urol., 147, 1659-1655, 1992; N.Engl. J.Med., 326, 90-94, 1992). Однако ни одно из соединений, применяемых в этих исследованиях, не могло удовлетворительно применяться клинически вследствие низкой эффективности и т.д.

Ингибитор фосфодиэстеразы типа V также эффективен в отношении нарушения женской половой функции.

Производные фталазина, обладающие ингибиторным действием на фосфодиэстеразу V типа, описаны в WO 9605176 (JP-A 8-225541), но не были описаны ни спиросоединения, содержащие атомы азота, ни их бициклические и 6-членные гетероциклические производные, ни профилактическое и терапевтическое применение таких соединений для эректильной дисфункции.

Описание изобретения

Заявителями данного изобретения были проведены разносторонние исследования, в результате чего установлено, что фталазиновые соединения, представленные формулой (I), проявляют высокую селективность в отношении фосфодиэстеразы V типа, которая представляет собой фермент, расщепляющий циклическую GMP, оказывают мощное ингибиторное действие на нее, а также проявляют сильное расслабляющее (релаксирующее) действие на пещеристое тело пениса с повышением биологической способности и обладают высокой безопасностью, и таким образом, было сформулировано данное изобретение.

Данное изобретение относится к фталазиновым соединениям, конкретно не описанным в публикации JP-A-225541, к фталазиновым соединениям, не предположенным в этой публикации, а также к способу получения некоторых из этих соединений.

Изобретение относится к фталазиновому соединению, представленному формулой (I), его фармакологически приемлемой соли или гидрату:

где R¹ и R² являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют атом галогена, C₁-C₄алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильную группу, C₁-C₄алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, или цианогруппу;

Х представляет цианогруппу, нитрогруппу, атом галогена, тиокарбамоильную группу, гидроксииминогруппу, которая может быть замещена C₁-C₄алкильной группой, арил-С₁-С₄алкильную группу, карбокси C₁-С₄алкильную группу или гетероарильную группу, которая может быть замещена 1 - 3 заместителями, выбранными из представленной далее группы заместителей А;

Y представляет:

i) группу, представленную формулой (II):

где кольцо А представляет 4-8-членное аминное кольцо, которое может быть замещено метильной группой и может содержать двойную связь; D представляет одинарную связь или атом кислорода; R³ представляет атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу или атом галогена; m представляет целое число от 0 до 3; W представляет аминогруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, карбоксильную группу, которая может быть защищена, или C₁-C₄ алкоксигруппу;

ii) группу, представленную формулой (III):

где кольцо В представляет 4-8-членное аминное кольцо, которое может содержать двойную связь, и n и р являются одинаковыми или отличаются друг от друга и равны 0 или представляют целое число от 1 до 3;

iii) группу, представленную формулой (IV):

где кольцо G представляет 4-8-членное аминное кольцо, которое может содержать двойную связь, Е представляет гидроксильную группу, атом галогена, C₁-C₄алкильную группу или C₁-C₄алкоксигруппу, J представляет формулу -(chr⁴)q-Q (где R⁴ представляет атом водорода или C₁-C₄алкильную группу, Q представляет гидроксильную группу, атом галогена, карбоксильную группу, которая может содержать защитную группу, карбамоильную группу или азолильную группу не содержащую гетероатома, отличного от атома азота, q представляет 0 или целое число от 1 до 4), или Е и J могут образовывать 3-6-членное кольцо вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, и кольцо, необязательно содержащее гетероатом и необязательно содержащее заместитель;

iv) группу, представленную формулой (V):

где М представляет одинарную связь или C₁-C₄алкиленовую группу, которая может быть замещена гидроксильной группой, карбоксильную группу, C₁-C₄алкильную группу или C₁-C₄алкоксигруппу, кольцо К представляет 5-8-членное аминное кольцо, образованное вместе с кольцом М, и кольцо L представляет 5-8-членное алкильное кольцо, которое может содержать заместитель и может содержать атом кислорода;

v) группу, представленную формулой (VI):

где кольцо Р представляет 5-7-членное аминное кольцо и R⁵ представляет атом водорода или C₁-C₄алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильную группу или карбоксильную группу;

vi) алкинильную группу, алкенильную группу или алкильную группу, которые могут содержать заместитель;

vii) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из приведенной далее группы заместителей А, или

viii) пиридильную группу, пиримидильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу или фурильную группу, которые могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из приведенной далее группы заместителей А;

группа заместителей A: C₁-C₄алькильная группа, которая может быть замещена атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой или гидроксильной группой; C₁-C₄алкоксигруппа, которая может быть замещена атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой или гидроксильной группой; цианогруппа; нитрогруппа; карбоксильная группа, которая может иметь защитную группу; гидроксильная группа, которая может иметь защитную группу; карбамоильная группа, которая может быть замещена группой низшего алкила; атом галогена; аминогруппа, которая может быть замещена C₁-C₄ацильной группой, C₁-C₄ алкилсульфонильной группой или арилсульфонильной группой, которая может содержать заместитель;

l представляет целое число от 1 до 3;

при условии, что исключены следующие случаи:

случай, когда l равно 1 или 2, Х представляет цианогруппу, нитрогруппу или атом хлора, R¹ представляет атом хлора, R² представляет метоксигруппу, кольцо А представляет 5- или 6-членное аминное кольцо, D представляет одинарную связь, m равно 0 и W представляет карбоксильную группу, которая может содержать защитную группу или C₁-C₄алкоксильную группу; случай, где l равно 1, R¹ представляет атом хлора, R² представляет метоксигруппу, кольцо А представляет насыщенное 5- или 6-членное аминное кольцо, D представляет одинарную связь, и W представляет гидроксильную группу; случай, где l равно 1, кольцо В представляет 5- или 6-членное аминное кольцо, n и р равны 0; случай, где l равно 1, Е и Q представляют гидроксильные группы и q равно 0, и случай, где l равно 1, Х представляет атом хлора и Y представляет фенильную группу, замещенную метоксигруппой.

Кроме того, заявителями данного изобретения было установлено, что соединения представленной далее формулы (VII) также проявляют сильное релаксирующее действие на пещеристое тело пениса с повышением биоспособности и обладают высокой безопасностью. Таким образом, соединения (VII) также входят в объем данного изобретения.

Терапевтическое средство для эректильной дисфункции, которое включает фталазиновое соединение, представленное формулой (VII), его фармакологически приемлемую соль или гидрат в качестве активного ингредиента:

где l’ представляет целое число от 1 до 3; R⁶ представляет атом галогена, C₁-C₄алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, или цианогруппу;

Х¹ представляет цианогруппу, нитрогруппу или атом галогена;

Y¹ представляет:

i) группу, представленную формулой (VIII):

где кольцо А1 представляет 5- или 6-членное аминное кольцо;

m1 равно 0 или представляет целое число от 1 до 3; Z представляет аминогруппу, гидроксильную группу, которая может иметь защитную группу, карбоксильную группу, которая может иметь защитную группу, C₁-C₄ алкоксигруппу или цианогруппу;

ii) группу, представленную формулой (IX):

где кольцо В1 представляет 5- или 6-членное аминное кольцо, n1 и р1 равны 0 или представляют целые числа от 1 до 3;

iii) тиоморфолиногруппу, в которой морфолиногруппа или ее атом серы могут быть окислены;

iv) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из представленной далее группы заместителей А1;

v) гетероарильную группу, которая представляет собой пиридильную группу, пиримидильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, которые могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из представленной далее группы заместителей А1, или

vi) группу формулы -N(R⁷)-(CH₂)_s-Het, где R⁷ представляет группу низшего алкила, Het представляет пиридильную группу или пиримидильную группу, которые могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из представленной ниже группы заместителей А1, и s равно 0 или представляет целое число от 1 до 3;

группа заместителей А1: группа низшего алкила, замещенная атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой или гидроксильной группой, низшая алкоксигруппа, которая может быть замещена атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой или гидроксильной группой; цианогруппа; нитрогруппа; карбоксильная группа, которая может иметь защитную группу; гидроксильная группа, которая может иметь защитную группу; карбамоильная группа, которая может быть замещена низшей алкильной группой; атом галогена; фенильная группа, которая может быть замещена алкильной группой, алкоксигруппой, атомом галогена или аминогруппой.

Данное изобретение представляет способ получения соединения, представленного формулой (XI):

(где X, R¹, R² и l принимают значения, определенные выше, Y³ представляет фенильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, которые могут иметь заместитель, выбранный из представленной выше группы заместителей А1), который включает стадию взаимодействия соединения, представленного формулой (X)

(где Hal представляет атом галогена и R¹, R², l и Х принимают значения, определенные выше) с соединением формулы Y³-B(OH)₂.

Данное изобретение, где Y³ имеет значения, указанные выше, предоставляет профилактическое и терапевтическое средство при эректильной дисфункции, которое включает фталазиновое соединение, представленное приведенной выше формулой (I), его фармакологически приемлемую соль или его гидрат в качестве активного ингредиента. Кроме того, оно представляет профилактическое или терапевтическое средство при женской половой дисфункции или дисменоррагии, которое включает фталазиновое соединение, представленное приведенной выше формулой (I) или (VII), его фармакологически приемлемую соль или гидрат в качестве активного ингредиента.

Данное изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую фармакологически или клинически эффективное количество фталазинового соединения, представленного приведенной выше формулой (I) или (XI), его фармакологически приемлемой соли или гидрата, и фармакологически приемлемые носители.

Данное изобретение представляет способ или применение для профилактики или лечения эректильной дисфункции, женской половой дисфункции или дисменоррагии, который включает стадию введения фармакологически или клинически эффективного количества фталазинового соединения, представленного приведенной выше формулой (I) или (VII), его фармакологически приемлемой соли или гидрата пациенту, страдающему эректильной дисфункцией, женской половой дисфункцией или дисменоррагией.

В определениях, сформулированных в данном изобретении, атомы галогена, определенные в X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Е, Q, в группах заместителей А и А1, означают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

С₁-С₄алкильные группы, определенные в R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, в группах заместителей А и А1, означают линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-4 атома углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 1-метилпропил и трет-бутил. С₁-С₄алкоксигруппы, определенные в R¹, R² и группах заместителей А и А1, означают группы, полученные из указанных выше С₁-С₄алкильных групп, и такие группы включают, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу и т.п.

Защитные группы в карбоксильной группе, которая может иметь защитную группу, определенные в Q, W, в группах заместителей А и А1, означают, например, низшие алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа и трет-бутильная группа; низшие алкильные группы, замещенные фенильной группой, которая может содержать заместитель, такие как п-метоксибензил, п-нитробензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, тритил и фенетил; галогенированные низшие алкильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтил и 2-йодэтил; низший алканоилокси-низшие алкильные группы, такие как пивалоилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутилилоксиметил, валелилоксиметил, 1-ацетоксиэтил, 2-ацетоксиэтил, 1-пивалоилоксиэтил и 2-пивалоилоксиэтил; высший алкалоилокси-низшие алкильные группы, такие как пальмитоилоксиэтил, гептадеканоилоксиметил и 1-пальмитоилоксиэтил; низшие алкоксикарбонилокси-низшие алкильные группы, такие как метокси-карбонилоксиметил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил и 1-(изопропок-сикарбонилокси)этил; карбокси-низшие алкильные группы, такие как карбоксиметил и 2-карбоксиэтил; гетероарильные группы, такие как 3-фталидил; бензоилокси-низшие алкильные группы, необязательно содержащие заместитель, такие как 4-глицилоксибензоилоксиметил; (замещенный диоксолен)-низшие алкильные группы, такие как (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил; циклоалкилзамещенный низший алканоилокси-низшие алкильные группы, такие как 1-циклогексилацетилоксиэтил, и циклоалкилоксикарбонилокси-низшие алкильные группы, такие как 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил. Другими словами, любая группа, которая может быть разложена любыми средствами in vivo для образования карбоновой кислоты, может служить защитной группой для карбоксильной группы.

Защитные группы в гидроксильной группе, которая может иметь защитную группу, определенные в группах заместителей А и А1, означают, например, ацильные группы, такие как формильная группа, ацетильная группа и бензоильная группа; низшие алкоксиметильные группы, такие как 2-метоксиэтоксиметильная группа. Другими словами, любая группа, которая может быть разложена любыми средствами in vivo для образования гидроксильной группы, может служить защитной группой для гидроксильной группы.

Азолильная группа, не содержащая гетероатома, отличного от атома азота, и определенная в Q, означает группы, полученные из пиррола, пиразола, имидазола, триазола, тетразола, индазола, бензимидазола и бензотриазола.

В формуле (IV) соединение, полученное из кольца, образованного с помощью Е и J с атомом углерода, к которому они присоединены, и кольца G, представляет собой спиросоединение. Кольцо, образованное с помощью Е и J вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, включает циклобутан, циклопентан, циклогексан, оксиран, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, бутиролактон и бутилолактам. Кроме того, заместитель на этих кольцах включает гидроксильную группу, карбоксильную группу, которая может иметь указанную выше защитную группу, C₁-C₄алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой, такую как гидроксиметильная группа и гидроксиэтильная группа, карбонильную группу и атом галогена, такой как атом фтора или хлора.

В формуле (V) бициклическое кольцо, которое, когда М представляет C₁-C₄алкиленовую группу, образовано из колец К и L, как подразумевается, является сшитым кольцом. Заместитель на кольце L включает гидроксильную группу, карбоксильную группу, которая может иметь указанную выше защитную группу, ₁-C₄алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой, такую как гидроксиметильная группа и гидроксиэтильная группа, C₁-C₄алкилкарбонильную группу, которая может быть замещена карбоксильной группой, такую как карбоксиметильная группа и карбоксиэтильная группа, атом галогена, такой как атом фтора и атом хлора, винильную группу и т.д.

Заместители в алкинильной группе, алкенильной группе или алкильной группе, когда Y может иметь заместитель, включают ₁-C₄алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа и трет-бутильная группа; группы, полученные из циклоалканов, такие как ципропропан, циклобутан, циклопентан и циклогексан; C₁-C₄алкоксигруппы, полученные из указанных выше C₁-C₄алкильных групп, такие как метоксигруппа, этоксигруппа и пропоксигруппа и т.д.; гидроксильную группу; аминогруппу, которая может быть замещена C₁-C₄алкильной группой; циклические амины, которые могут быть замещены гидроксильной группой, например азиридин, азетидин, пирролидин и пиперидин; гидрокси-С₁-С₄алкильные группы; гидрокси-С₁-С₄алкоксигруппы; карбоксиалкоксигруппы; атомы галогена, такие как атом фтора и атом хлора.

В Х гетероарильная группа включает группы, полученные из пиррола, пиразола, имидазола, триазола, тетразола, индазола, бензимидазола, бензотриазола, тиазола, изотиазола, тиадиазола, бензотиадиазола, пиридина, пиримидина, триазина, хинолина, изохинолина, нафтилидина, фталазина и т.д.

В данном изобретении фармакологически приемлемая соль включает, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, гидробромат и фосфат, и соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, малеат, фумарат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат.

Само собой разумеется, что в данном изобретении в случае соединений, имеющих асимметричный атом, их оптически активные соединения включены в область данного изобретения.

Кроме того, соединения, которые метаболизируют in vivo с образованием соединений данного изобретения, и соединения, образованные через метаболизм из соединений данного изобретения, также включены в область данного изобретения.

Благодаря прекрасной способности абсорбироваться при пероральном введении и длительности действия (ling-lasting action) эти фталазиновые соединения, их фармакологически приемлемые соли или гидраты могут вводиться подкожно, внутривенно или перорально для лечения, вместо инъекции непосредственно в пещеристое тело пениса или в наружные половые органы, что делает их предпочтительными в качестве профилактических и терапевтических средств при эректильной дисфункции и в качестве профилактических и терапевтических средств при женской половой дисфункции или дисменоррагии.

Хотя вводимая доза соединений данного изобретения конкретно не ограничена, обычно они вводятся взрослым в дозе от 5 до 100 мг, предпочтительно от 10 до 1000 мкг при внутривенном введении или в дозе от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 100 мг при пероральном введении.

Способ получения 1

Способы получения соединений, аналогичных соединениям данного изобретения или их фармакологически приемлемых солей, описаны в публикации WO 965176 (JP-A-225541), и фталазиновые соединения данного изобретения получают таким же способом, как показано ниже:

где Y² представляет:

где кольцо A, D, R³, m и W принимают значения, определенные выше;

где кольцо В, n и р принимают значения, определенные выше;

где кольцо G, Е и J принимают значения, определенные выше;

где кольцо К, кольцо L и М принимают значения, определенные выше, и

где кольцо Р и R⁵ принимают значения, определенные выше.

Hal представляет атом галогена, и R¹, R², l и Х принимают значения, определенные выше.

Это реакция, в которой соединение, представленное формулой (X), подвергается взаимодействию с HY² в растворителе, давая соединение, представленное формулой (XII). В качестве реакционного растворителя предпочтителен N-метил-2-пирролидин, но может использоваться любой растворитель, инертный для данной реакции. Предпочтительные результаты могут быть получены при использовании HY² в избыточном количестве относительно соединения (X) или при использовании органического основания, такого как диизопропилэтиламин, или соли, такой как карбонат калия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия. Температура реакции находится в интервале от комнатной до точки кипения растворителя, предпочтительно 100С или более.

Синтез HY², необходимого для получения соединения, в котором W представляет цианогруппу, не описан в WO 9605176 (JP-А 8-225541), и его осуществляют следующим образом:

А в случае, когда W, определенная выше, представляет аминогруппу, которая конкретно не определена в указанной выше публикации, синтезируют HY², в котором аминогруппа является защищенной, и затем удаляют защитную группу следующим образом:

В формуле (I) НY², где Y представлен формулами (IV) и (V), может быть получен с использованием соединения, описанного в публикации WO 9806720, или с использованием способа, описанного в этой публикации. 1) Например, некоторые из соединений, представленных формулой (IV), получены с помощью представленного далее процесса.

где G1 представляет 4-8-членное кольцо; Q1 представляет пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, индазолил, бензимидазолил, бензотриазолил или атом фтора и Pro представляет защитную группу для атома азота.

В растворителе, таком как толуол, ксилол или тетрагидрофуран, метилтрифенилсульфонийбромид подвергается обработке основанием, таким как трет-бутоксид калия или бутиллитий, и подвергается взаимодействию с кетоновым соединением, представленным формулой (а), в результате чего может быть получено соединение, представленное формулой (b). Температура реакции составляет предпочтительно от -78С до комнатной температуры.

Соединение (b) подвергается взаимодействию с трихлорацетилхлоридом в растворителе, таком как диэтиловый эфир, диметоксиэтан или тетрагидрофуран, с получением дихлорциклобутанонового соединения (f). (Альтернативно, когда оно взаимодействует с диацетилхлоридом, получают монохлорпроизводное. Монохлорпроизводное также может быть получено взаимодействием с трихлорацетилхлоридом с последующей обработкой уксусной кислотой). И затем продукт подвергается обработке восстановителем, таким как порошкообразный цинк, в результате может быть получено циклобутаноновое соединение, представленное формулой (g). Температура реакции предпочтительно составляет от 10 до 50С. Когда соединение (g) подвергается обработке пероксидом, таким как 3-хлорпербензойная кислота, в присутствии гидрокарбоната натрия в растворителе, таком как дихлорметан, может быть получено лактоновое соединение, представленное формулой (h). Температура реакции предпочтительно находится в интервале от комнатной температуры до 40С. Когда соединение (b) подвергается обработке дихлоркетеном и диазометаном, получают циклопентаноновое соединение формулы (f), а когда соединение (g) подвергается обработке диазометаном, получают циклопентаноновое соединение формулы (g). Когда циклопентаноновое соединение дополнительно обрабатывается диазометаном, получают циклогексаноновое соединение.

Когда соединение (b) подвергается обработке перкислотой, такой как магнийфталатмоноперкислота, получают эпоксидное соединение, представленное формулой (с). Когда эпоксидное соединение (с) подвергается взаимодействию с натриевой солью азола, содержащего в качестве гетероатомов только атомы азота, в растворителе, таком как диметилформамид, получают соответствующее соединение, представленное формулой (d) (Q1 представляет 1-имидазолильную группу, 1-триазолильную группу и т.д.). Обработкой гидрофторидом калия при температуре 100-150С в присутствии Bu₄N⁺H₂F₃ в качестве соединения формулы (d) получают фторметильное соединение, где Q1 представляет атом фтора.

С другой стороны, фторсодержащее соединение, представленное формулой (е), получают обработкой соединения (с) гидрофторидом пиридина в растворителе, таком как метиленхлорид при температуре от -10 до 10С.

2) Среди соединений, представленных формулой (V), соединения, в которых М представляет метилен, замещенный гидроксильной группой, получают, например, способом, представленным ниже.

Соединения, в которых L содержит атом кислорода, также могут быть получены этим способом.

Способ получения 2

Соединения формулы (I), где Y представляет алкинильную группу, алкенильную группу или алкильную группу, которые могут содержать заместитель, могут быть получены следующим способом.

где Hal представляет атом галогена; R⁸ представляет необязательно замещенную C₁-C₄ алкильную группу или необязательно замещенную циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу и R¹, R², l и Х принимают значения, определенные выше.

Реакцию соединения формулы (X) с алкиновым (ацетиленовым) соединением проводят в присутствии каталитического количества дихлорбистрифенилфосфинпалладия(II), йодида меди и третичного амина при комнатной температуре или при нагревании. Используемый растворитель включает диметилформамид или 1-метилпирролидинон. Используемый третичный амин включает триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU и диметиланилин.

Температура реакции предпочтительно 0-150С.

Превращение алкинового соединения, представленного формулой (XIII), в алкеновое соединение, представленное формулой (XIV), или в алкановое соединение, представленное формулой (XV), проводят посредством каталитического восстановления, например, в присутствии катализатора Линдлара или Pd-C катализатора.

Способ получения 3

Кроме того, фталазиновые соединения, где Y представляет Y³, который представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарильную группу, получают следующим образом:

Y³ представляет фенильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, которые могут содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A; Hal представляет атом галогена и R¹, R², l и Х принимают значения, определенные выше.

Реакцию проводят взаимодействием 1-галогенхиназолинового соединения, представленного формулой (X), с комплексом палладия с валентностью 0 или 2 и борной кислотой, диалкоксибораном или триалкилоловом, содержащими соответствующую арильную группу или гетероарильную группу. Борную кислоту, диалкоксиборан или триалкилолово, содержащие арильную группу или гетероарильную группу, и палладиевый комплекс растворяют или суспендируют в 2-фазном растворителе, состоящем из органического растворителя и водного раствора карбоната натрия. Смесь подвергается взаимодействию при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение от приблизительно 1 до 24 часов в потоке газообразного азота. В качестве палладиевого комплекса может использоваться любой палладиевый комплекс, который позволяет проводить реакцию, и предпочтительны тетракис(трифенилфосфин)палладий и т.д. В качестве органического растворителя может использоваться любой растворитель, который инертен по отношению к реакции, и предпочтительными являются ксилол, толуол, тетрагидрофуран или смесь этих растворителей.

Способ получения 4

В формуле (I) соединения, показанные в следующей далее схеме реакций, могут быть получены сочетанием известных реакций с использованием соединения (XVII), где Х представляет цианогруппу.

где R⁹ представляет атом водорода, C₁-C₄алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, арил-С₁-С₄-алкильную группу или карбокси-С₁-С₄-алкильную группу; R¹⁰ представляет C₁-C₄алкильную группу и R¹, R², l и Y принимают значения, определенные выше.

Способ получения 5

Некоторые из соединений формулы (I), в которых Х представляет гетероарильную группу, могут быть получены способом, описанным в Способе получения 3.

где Hal представляет атом галогена; Het¹ представляет гетероарильную группу и R¹, R², l и Y имеют значения, определенные выше.

Атом галогена предпочтительно представляет атом брома или атом йода.

Кроме того, соединения формулы (I) с азолильной группой, не содержащей гетероатома, отличного от атома азота, получают согласно описанному выше Способу получения 1 после предварительного получения соответствующего соединения, представленного формулой (X). Соответствующее соединение формулы (X) получают, например, согласно способу, описанному в публикации WO 9605176, после обработки диметил-4-фторфталата азолом, не содержащем гетероатома, отличного от атома азота, с получением диметил-4-азолилфталата, который затем подвергается обработке гидразином, давая 6-азолил-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион.

Способ получения 6

Соединение формулы (I), в котором Y представлен формулой (VI), может быть получено превращением соединения, представленного следующей далее формулой (XXIV), в оксим известным способом:

где R¹, R², R⁵, l и Х принимают значения, определенные выше.

Далее описано действие соединений данного изобретения со ссылкой на Экспериментальные примеры.

1) Ингибирующее действие на фермент cGMP-PDE, полученный из тромбоцитов свиньи

Ингибирующую активность испытываемого соединения на фермент cGMP-PDE, приготовленный из тромбоцитов свиньи, оценивают добавлением раствора испытываемого соединения в DMSO в реакционный раствор, где 1 мкМ cGMP используется в качестве субстрата, в присутствии 1 мМ EGTA в соответствии со способом Tompson et al. Конечная концентрация DMSO в реакционном растворе составляет 1% или менее. Получение cGMP-PDE осуществляют следующим образом. Тромбоциты свиньи добавляют в буфер А (20 мМ Tris/HCl, 2 мМ ацетат магния, 10 мМ 2-меркаптоэтанол, 0,1 мМ EGTA; рН 7,4) и подвергают обработке ультразвуком. Образующуюся суспензию центрифугируют при 100000