Содержащие гетероциклическую боковую цепь ингибиторы металлопротеиназы и фармацевтическая композиция

Содержащие гетероциклическую боковую цепь ингибиторы металлопротеиназы и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к содержащим гетероциклическую боковую цепь ингибиторам металлопротеазы общей формулы (I)

в которой R¹ - -ОН или -NHOH; R² - водород или алкил; А означает замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами, или А+R² вместе образуют моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами; n=0 или 1; Е - ковалентная связь, C₁-С₃-алкил, -С(=O)-, -С(=O)O-, C(=O)N(R³)-, -SO₂. Соединения являются ингибиторами металлопротеаз и эффективными при лечении состояний, характеризующихся избыточной активностью указанных ферментов. Описана также фармацевтическая композиция на основе соединений. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 5 табл.

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии со статьей 119(е) Патентного закона США, гл. 35, на основании предварительной заявки №60/191303, поданной 21 марта, 2000.

Область техники

Настоящее изобретение касается соединений, полезных при лечении заболеваний, связанных с активностью металлопротеазы, в частности активностью цинкметаллопротеазы. Изобретение касается также фармацевтических композиций, включающих соединения, и способов лечения связанных с металлопротеазой болезней с применением соединений или фармацевтических композиций.

Предпосылки изобретения

Ряд структурно родственных металлопротеаз производит разрушение структурных белков. Эти металлопротеазы часто действуют на межклеточный матрикс и таким образом вовлекаются в разрушение и реконструкцию тканей. Такие белки называются металлопротеазами или МР (МП).

Существует несколько различных семейств МП, классифицируемых по гомологии последовательностей, известных из уровня техники. Эти МП включают матриксные металлопротеазы ММР (ММП); цинкметаллопротеазы; многие из мембранно-связанных металлопротеаз; TNF-конвертирующие ферменты; ангиотензинконвертирующие ферменты АСЕ (АПФ); дезинтегрины, включая ADAM (см., Wolfsberg et al., 131, J. Cell Bio., 275-78, October, 1995) и энкефалиназы. Примеры МП включают фибробластколлагеназу кожи человека, фибробластжелатиназу кожи человека, коллагеназу слюны человека, аггреканазу и желатиназу, и стромелизин человека. Считается, что коллагеназа, стромелизин, аггреканаза и схожие ферменты являются важным связующим звеном в симптоматологии ряда заболеваний.

В литературе обсуждаются потенциальные терапевтические показания ингибиторов МП. См., например, патенты США 5506242 (Ciba Geigy Corp.) и 5403952 (Merck & Co.); последующие опубликованные патентные заявки РСТ: WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd.); WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd.), WО 95/33731 (Hoffman-LaRoche), WO 95/33709 (Hoffinan-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd), WO 95/26989 (Merck), WO 9529892 (DuPont Merck), WO 95/24921 (Inst. Opthamology), WO 95/23790 (SmithKline Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19965 (Glycomed), WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd), WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State Univ.), WO 95/09620 (Florida State Univ.), WO 95/04033 (Celltech), WO 94/25434 (Celltech), WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.), WO 92/22523 (Res. Corp. Tech Inc.), WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd.), WO 93/09090 (Yamanouchi); патенты Великобритании GB 2282598 (Merck) и GB 2268934 (British Bio Tech Ltd.); опубликованные европейские патентные заявки ЕР 95/684240 (Hoffman LaRoche), EP 574758 (Hoffman LaRoche) и ЕР 575844 (Hoffman LaRoche); опубликованные японские патентные заявки JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.) и JP 7304770 (Kanebo Ltd.), и Bird et al., J. Med. Chem., vol. 37, pp. 158-69 (1994).

Примеры потенциального терапевтического применения ингибиторов МП включают ревматоидный артрит - Mullins, D. Е. et al, Biochim. Biophys. Acta (1983), 695:117-214; остеоартрит - Henderson, В. et al., Drugs of the Future (1990) 15: 495-508; раковую опухоль - Yu, А. Е. et al., Matrix Metalloproteinases - Novel Targets for Directed Cancer Therapy, Drugs & Aging. Vol. 11(3), p. 229-244 (Sept. 1997), Chambers, A.F. and Matrisian, L.M., Review: Changing Views of the Role of Matrix Metalloproteinases in Metastasis, J. of the Nat’l Cancer Inst., vol. 89(17), p.1260-1270 (Sept. 1997), Bramhall, S.R., The Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Pancreatic Cancer, Internat’l J. of Pancreatology. Vol. 4, p. 1101-1109 (May 1998), Nemunaitis, J. et al., Combined Analysis of Studies of the Effects of the Matrix Metalloproteinase Inhibitor Marimastat on Serum Tumor Markers in Advanced Cancer: Selection of a Biologically Active and Tolerable Dose for Longer-term Studies, Clin. Cancer Res., vol. 4, p.1101-1109 (May 1998) и Rasmussen, H.S. и McCann, P.P. Matrix Metalloproteinase Inhibition as a Novel Anticancer Strategy: A Review with Special Focus on Batimastat and Marimastat, Pharmacol. Ther., vol. 75(1), p.69-75 (1997); метастазы опухолевых клеток - там же, Broadhurst, M. J. et аl., европейская патентная заявка 276436 (опубликована 1987), Reich, R. et al., Cancer Res., Vol. 48, p.3307-3312 (1988); множественный склероз - Gijbels et al., J. Clin. Invest., vol. 94, p.2177-2182 (1994), и различные язвы или состояния изъязвления ткани. Например, состояния изъязвления могут возникать на роговице в результате ожога щелочью или в результате заражения вирусом Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, герпеса и коровьей оспы. Другие примеры состояний, характеризующихся нежелательной активностью металлопротеазы, включают периодонтальное заболевание, врожденный буллезный эпидермолиз, лихорадку, воспаление и склерит (например, DeCicco et al., PCT опубликованная патентная заявка WO 95/29892, опубликована 9 ноября, 1995).

Ввиду вовлеченности указанных металлопротеаз в патологический процесс при ряде заболеваний были предприняты попытки получения ингибиторов для данных ферментов. Ряд таких ингибиторов описан в литературе. Примеры включают патент США No. 5183900, выданный 2 февраля 1993 Galardy; патент США No. 4996358, выданный 26 февраля 1991 Handa et al.; патент США №4771038, выданный 13 сентября 1988 Wolanin et al.; патент США №4743587, выданный 10 мая 1988 Dickens et al., европейскую патентную заявку №575844, опубликованную 29 декабря 1993 Broadhurst et al.; международную патентную заявку №WO 93/09090, опубликованную 13 мая 1993 Isomura et al.; World Patent Publication 92/17460, опубликованную 15 октября, 1992 Markwell et al., и европейскую патентную заявку №498665, опубликованную 12 августа 1992 Beckett et al.

Было бы полезно ингибировать указанные металлопротеазы при лечении заболеваний, связанных с нежелательной активностью металлопротеаз. Несмотря на то, что получено множество ингибиторов МП, продолжает существовать потребность в эффективных ингибиторах матриксной металлопротеазы, полезных при лечении заболеваний, связанных с активностью металлопротеазы.

Краткое описание чертежей

Изобретение относится к соединениям, являющимся потенциальными ингибиторами металлопротеаз и эффективными при лечении состояний, характеризующихся избыточной активностью указанных ферментов. В частности, настоящее изобретение касается соединений, имеющих структуру, соответствующую формуле (I)

где (A) R¹ выбран из -ОН и -NHOH;

(B) R² выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, арилалкил и гетероарилалкил;

А означает замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами, или А является связанным с R², где вместе они образуют замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами;

n равно от 0 приблизительно до 4;

(Е) Е выбран из группы, включающей ковалентную связь, С₁-С₄-алкил, -С(=O)-, -С(=O)O-, C(=O)N(R³)-, -SO₂ и -C(=S)N(R³)-, где R³ выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил;

(F) Х выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -C(=O)R⁴, -C(=O)OR⁴, -C(=O)NR⁴R⁴’ и -SO₂R⁴, где R⁴ и R⁴’ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, или Х и R³ соединены, образуя замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами;

(G) G выбран из группы, включающей -S-, -О-, -N(R⁵)-, -C(R⁵)=C(R⁵’)-, -N=C(R⁵)- и -N=N-, где каждый из R⁵ и R⁵’ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил;

(Н) Z выбран из группы, включающей

(1) циклоалкил и гетероциклоалкил;

(2) -L-(CR⁶R⁶’)_aR⁷,

где (a) а равно от 0 приблизительно до 4;

(b) L выбран из группы, включающей -СС-, -СН=СН-, -N=N-, -О-, -S- и -SO₂-;

(c) каждый из R⁶ и R⁶’ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси и алкокси, и

(d) R⁷ выбран из группы, включающей водород, арил, гетероарил, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, гетероциклоалкил и циклоалкил, и если L означает -С=С- или -СН=СН-, то R⁷ может также быть выбран из -С(=O)NR⁸R⁸’, где (i) R⁸ и R⁸’ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, гетероалкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, или (ii) R⁸ и R^8', вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла с 5-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами;

(3) -NR⁹R⁹’,

где (а) каждый из R⁹ и R⁹’ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероалкил и -С(=O)-Q-(CR¹⁰R¹⁰’)_bR¹¹,

где

(i) b равно от 0 приблизительно до 4;

(ii) Q выбран из ковалентной связи и -N(R¹²)- и

(iii) каждый из R¹⁰ и R¹⁰’ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси и алкокси; R¹¹ и R¹² (i) каждый независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, или (ii) вместе с атомами, с которыми они связаны, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла с 5-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами, или R⁹ и R¹², вместе с атомами азота, с которыми они связаны, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла с 5-8 атомами в кольце, из которых 2-3 являются гетероатомами, или

(b) R⁹ и R⁹’, вместе с атомом азота, с которым они связаны, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла с 5-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами, и

где (a) Е’ и М независимо выбраны из группы, включающей -СН- и -N-;

(b) L’ выбран из группы, включающей -S-, -О-, -N(R¹⁴)-, -С(R¹⁴)=С(R¹⁴’)-, -N=C(R¹⁴)- и -N=N-, где каждый из R¹⁴ и R¹⁴’ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил;

(c) равно от 0 приблизительно до 4;

(d) каждый из R¹³ и R¹³’ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси и алкокси;

(e) А’ выбран из группы, включающей ковалентную связь, -О-, -SO_d-, -C(=O)-, -C(=O)N(R¹⁵)-, -N(R¹⁵)- и -N (R¹⁵) С(=O)-, где d равно от 0 до 2 и R¹⁵ выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и галогеналкил, и

(f) G’ означает -(CR¹⁶R¹⁶’)_e-R¹⁷, где е равно от 0 приблизительно до 4; каждый из R¹⁶ и R¹⁶’ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси, алкокси и арилокси, и R¹⁷ выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гетероалкил, галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, или R¹⁶ и R¹⁷, вместе с атомами, с которыми они связаны, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла с 5-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами, или R¹³ и R¹⁷, вместе с атомами, с которыми они связаны, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла с 5-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами;

или оптического изомера, диастереомера или энантиомера для формулы (I), или их фармацевтически приемлемой соли, или биогидролизуемого амида, сложного эфира или имида.

Настоящее изобретение включает также оптические изомеры, диастереомеры и энантиомеры указанной выше формулы и их фармацевтически приемлемые соли, биогидролизуемые амиды, сложные эфиры и имиды.

Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний или нарушений, характеризующихся нежелательной активностью металлопротеазы. Следовательно, изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Кроме того, изобретение касается способов лечения заболеваний, связанных с металлопротеазой.

Подробное описание изобретения

1. Термины и определения.

Далее приведен перечень используемых в данном описании определений и терминов.

"Ацил" или "карбонил" означает радикал, образованный удалением гидроксигруппы из карбоновой кислоты (т.е. R-C(=O)-). Предпочтительные ацильные группы включают (например) ацетил, формил и пропионил.

"Алкил" означает насыщенную углеводородную цепь с 1-15 атомами углерода, предпочтительно 1-10, более предпочтительно 1-4 атомами углерода. "Алкен" означает углеводородную цепь, имеющую, по меньшей мере, одну (предпочтительно только одну) двойную углерод-углеродную связь и содержащую 2-15 атомов углерода, предпочтительно 2-10, более предпочтительно 2-4 атома углерода. "Алкин" означает углеводородную цепь, имеющую, по меньшей мере, одну (предпочтительно только одну) тройную углерод-углеродную связь и содержащую 2-15 атомов углерода, предпочтительно 2-10, более предпочтительно 2-4 атома углерода. Алкильные, алкеновые и алкиновые цепи (называемые в совокупности "углеводородные цепи") могут быть линейными или разветвленными и незамещенными или замещены. Предпочтительные разветвленные алкильные, алкеновые и алкиновые цепи имеют одну или две ветви, предпочтительно одну ветвь. Предпочтительными цепями являются алкильные. Каждая из алкильных, алкеновых и алкиновых цепей может быть незамещенной или замещенной от 1 до 4 заместителями, где предпочтительными замещенными цепями являются моно-, ди- или тризамещенные. Каждая из алкильных, алкеновых и алкиновых цепей может быть замещена заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, гидрокси, арилокси (например, фенокси), гетероарилокси, ацилокси (например, ацетокси), карбокси, арил (например, фенил), гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, спироцикл, амино, амидо, ациламино, кето, тиокето, циано или любую их комбинацию. Предпочтительные углеводородные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, винил, аллил, бутенил и экзометиленил.

Также, как указано в данном описании, "низшая" алкильная, алкеновая или алкиновая группа (например, "низший алкил") означает цепь, состоящую из 1-6, предпочтительно 1-4 атомов углерода в случае алкила, и 2-6, предпочтительно 2-4 атомов углерода в случае алкена и алкина.

"Алкокси" означает кислородный радикал, имеющий углеводородный заместитель, где углеводородная цепь означает алкил или алкенил (например, -O-алкил или -O-алкенил). Предпочтительные алкоксигруппы включают (например) метокси, этокси, пропокси и аллилокси.

"Арил" означает ароматическое углеводородное кольцо. Арильные кольца представляют собой моноциклическую или конденсированную бициклическую системы. Моноциклические арильные кольца содержат 6 атомов углерода в кольце. Моноциклические арильные кольца называются также фенильными кольцами. Бициклические арильные кольца содержат от 8 до 17 атомов углерода, предпочтительно 9-12 атомов углерода в кольце. Бициклические арильные кольца включают циклические системы, где одно кольцо является арильным, а другое кольцо означает арил, циклоалкил или гетероциклоалкил. Предпочтительные бициклические арильные кольца содержат 5-, 6- или 7-членные кольца, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными кольцами. Арильные кольца могут быть незамещенными или замещены 1-4 заместителями на кольцо. Арил может быть замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, карбокси, амино, ациламино, алкил, гетероалкил, галогеналкил, фенил, арилокси, алкокси, гетероалкилокси, карбамил, галогеналкил, метилендиокси, гетероарилокси или любую их комбинацию. Предпочтительные арильные кольца включают нафтил, толил, ксилил и фенил. Наиболее предпочтительным арильным циклическим радикалом является фенил.

"Арилокси" означает кислородный радикал, имеющий арильный заместитель (т.е. -O-арил). Предпочтительные арилоксигруппы включают (например) фенокси, нафтилокси, метоксифенокси и метилендиоксифенокси.

"Циклоалкил" означает насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо. Циклоалкильные кольца являются неароматическими. Циклоалкильные кольца являются моноциклическими или конденсированными, спиро- или мостиковыми бициклическими системами. Моноциклические циклоалкильные кольца содержат от 3 до 9 атомов углерода, предпочтительно 3-7 атомов углерода в кольце. Бициклические циклоалкильные кольца содержат от 7 до 17 атомов углерода, предпочтительно 7-12 атомов углерода в кольце. Предпочтительные бициклические циклоалкильные кольца включают 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными кольцами. Циклоалкильные кольца могут быть незамещенными или замещены 1-4 заместителями на кольцо. Циклоалкил может быть замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, циано, алкил, гетероалкил, галогеналкил, фенил, кето, гидрокси, карбокси, амино, ациламино, арилокси, гетероарилокси или любую их комбинацию. Предпочтительные циклоалкильные кольца включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор и бром; обычно более предпочтительны хлор и фтор, в особенности фтор.

"Галогеналкил" означает линейный, разветвленный или циклический углеводород, замещенный одним или более галогенными заместителями. Предпочтительными являются C₁-C₁₂-галогеналкилы, более предпочтительны C₁-С₆-галогеналкилы, еще более предпочтительны C₁-С₃-галогеналкилы. Предпочтительными галогенными заместителями являются фтор и хлор. Наиболее предпочтительным галогеналкилом является трифторметил.

"Гетероатом" означает атом азота, серы или кислорода. Группы, имеющие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы.

"Гетероалкил" означает насыщенную или ненасыщенную цепь, содержащую углерод и, по меньшей мере, один гетероатом, где два гетероатома не могут быть смежными. Гетероалкильные цепи содержат от 2 до 15 атомов (углерод и гетероатомы), членов цепи, предпочтительно 2-10, более предпочтительно 2-5. Например, алкоксирадикалы (т.е. -O-алкил или -O-гетероалкил) включены в гетероалкил. Гетероалкильные цепи могут быть линейными или разветвленными. Предпочтительный разветвленный гетероалкил имеет одну или две ветви, предпочтительно одну ветвь. Предпочтительный гетероалкил является насыщенным. Ненасыщенный гетероалкил имеет одну или более двойных углерод-углеродных связей и/или одну или более тройных углерод-углеродных связей. Предпочтительные ненасыщенные гетероалкилы имеют одну или две двойных связи или одну тройную связь, более предпочтительно одну двойную связь. Гетероалкильные цепи могут быть незамещенными или замещены 1-4 заместителями. Предпочтительными замещенными гетероалкилами являются моно-, ди- или тризамещенные. Гетероалкил может быть замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей низший алкил, галогеналкил, галоген, гидрокси, арилокси, гетероарилокси, ацилокси, карбокси, моноциклический арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, спироцикл, амино, ациламино, амидо, кето, тиокето, циано или любую их комбинацию.

"Гетероарил" означает ароматическое кольцо, содержащее атомы углерода и приблизительно 1-6 гетероатомов в кольце. Гетероарильные кольца являются моноциклическими или конденсированными бициклическими системами. Моноциклические гетероарильные циклы содержат приблизительно от 5 до 9 атомов - членов кольца (углерод и гетероатомы), предпочтительно 5 или 6 атомов - членов кольца. Бициклические гетероарильные кольца содержат 8-17 атомов - членов кольца, предпочтительно 8-12 атомов - членов кольца. Бициклические гетероарильные кольца включают циклические системы, где одним кольцом является гетероарил, а другим кольцом является арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил. Предпочтительные бициклические гетероарильные системы содержат 5-, 6- или 7-членные кольца, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными кольцами. Гетероарильные кольца могут быть незамещенными или замещены 1-4 заместителями на кольцо. Гетероарил может быть замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, карбокси, амино, ациламино, алкил, гетероалкил, галогеналкил, фенил, алкокси, арилокси, гетероарилокси или любую их комбинацию. Предпочтительные гетероарильные кольца включают, но не ограничиваются ими, следующие:

"Гетероарилокси" означает кислородный радикал, имеющий гетероарильный заместитель (т.е. -O-гетероарил). Предпочтительные гетероарилоксигруппы включают (например) пиридилокси, фуранилокси, (тиофен)окси, (оксазол)окси, (тиазол)окси, (изоксазол)окси, пиримидинилокси, пиразинилокси и бензотиазолилокси.

"Гетероциклоалкил" означает насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и приблизительно от 1 до 4 (предпочтительно 1-3) гетероатома в кольце. Гетероциклоалкильные кольца являются неароматическими. Гетероциклоалкильные кольца являются моноциклическими или конденсированными, соединенными мостиковыми связями или спиробициклическими системами. Моноциклические гетероциклоалкильные кольца содержат приблизительно от 3 до 9 атомов - членов кольца (углерод и гетероатомы), предпочтительно 5-7 атомов, членов кольца. Бициклические гетероциклоалкильные кольца содержат от 7 до 17 атомов - членов кольца, предпочтительно 7-12 атомов - членов кольца. Бициклические гетероциклоалкильные кольца содержат приблизительно от 7 до 17 атомов - членов кольца, предпочтительно 7-12 атомов - членов кольца. Бициклические гетероциклоалкильные кольца могут быть конденсированными, спиро- или мостиковыми бициклическими системами. Предпочтительные бициклические гетероциклоалкильные кольца содержат 5-, 6- или 7-членные кольца, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными кольцами. Гетероциклоалкильные кольца могут быть незамещенными или замещены 1-4 заместителями на кольцо. Гетероциклоалкил может быть замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, карбокси, кето, тиокето, амино, ациламино, ацил, амидо, алкил, гетероалкил, галогеналкил, фенил, алкокси, арилокси или любую их комбинацию. Предпочтительные заместители на гетероциклоалкиле включают галоген и галогеналкил. Предпочтительные гетероциклоалкильные кольца включают, но не ограничиваются ими, следующие:

Используемый в данном описании термин "металлопротеаза млекопитающих" означает протеазу, описанную в разделе "Область техники" данной заявки. Соединения по настоящему изобретению преимущественно активны против ""металлопротеаз млекопитающих", включая любой металлсодержащий (предпочтительно цинксодержащий) фермент, найденный у животных, преимущественно млекопитающих, источников, способных в определенных подходящих условиях испытания катализировать разрушение коллагена, желатина или протеогликана. Могут быть найдены подходящие условия испытания, как, например, в патенте США 4743587, в котором ссылаются на методику Cawston, et al., Anal. Biochem. (1979), 99:340-345; применение синтетического субстрата описано у Weingarten, H. et al., Biochem. Biophv. Res. Comm. (1984), 139:1184-1187. См. также Knight, C.G. et al., "A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases", FEBS Letters. Vol. 296, pp. 263-266 (1992). Конечно же, может быть использован любой стандартный способ анализа разрушения этих структурных белков. Рассматриваемые соединения преимущественно активны против ферментов металлопротеазы, то есть цинксодержащих протеаз, которые подобны по структуре, например, стромелизину или фибробластколлагеназе кожи человека. Способность представленных соединений ингибировать активность металлопротеиназы, естественно, может быть исследована указанным выше анализом. Выделенные ферменты металлопротеаз могут быть использованы для подтверждения ингибирующей активности соединений по изобретению, либо могут быть использованы сырые экстракты, содержащие ряд ферментов, способных разрушать ткань.

"Спироцикл" означает алкильный или гетероалкильный бирадикальный алкильный или гетероалкильный заместитель, где указанный бирадикальный заместитель образует кольцо, причем указанное кольцо содержит 4-8 атомов - членов кольца (углерод или гетероатом), предпочтительно 5 или 6 атомов - членов кольца.

Несмотря на то, что алкильные, гетероалкильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть замещены гидрокси-, амино- и амидогруппами, как указано выше, изобретением не охватываются следующие структуры.

1. Енолы (ОН соединен с углеродом, несущим двойную связь).

2. Аминогруппы, присоединенные к углероду, несущему двойную связь (за исключением винилогических амидов).

3. Более чем одна гидрокси-, амино- или амидогруппа, присоединенная к одному атому углерода (за исключением, когда два атома азота присоединены к одному атому углерода и все три атома являются членами, образующими гетероциклоалкильное кольцо).

4. Гидрокси-, амино- или амидогруппа, присоединенная к углероду, который также имеет соединенный с ним гетероатом.

5. Гидрокси-, амино- или амидогруппа, присоединенная к углероду, который также имеет соединенный с ним галоген.

"Фармацевтически приемлемая соль" означает катионную соль, образованную любой кислотной группой (например, гидроксамовой или карбоновой кислоты), или анионную соль, образованную любой основной группой (например, аминогруппой). Многие такие соли известны из уровня техники и описаны в WO 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября, 1987, включенной в данное описание в качестве ссылки. Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (таких как натрий и калий), соли щелочноземельных металлов (таких как магний и кальций) и органические соли. Предпочтительные анионные соли включают галогениды (такие как хлориды), сульфонаты, карбоксилаты, фосфаты и тому подобное.

Указанные соли хорошо известны специалистам, и специалист способен получить ряд солей на основании известных в данной области сведений. Кроме того, понятно, что специалист может предпочесть одну соль другой из соображений растворимости, стабильности, легкости формулирования и тому подобное. Определение и оптимальный выбор соли относятся к компетенции специалиста в данной области.

"Биогидролизуемый амид" означает амид ингибитора металлопротеазы, содержащего гидроксамовую кислоту (т.е. R¹ в формуле (I) означает -NHOH), который не мешает ингибирующей активности соединения или который легко подвергается превращению in vivo, в организме животного, предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека, давая активный ингибитор металлопротеазы. Примерами указанных амидных производных являются алкоксиамиды, где водород гидроксила гидроксамовой кислоты в формуле (I) заменен алкильным радикалом, и ацилоксиамиды, где водород гидроксила заменен ацильным радикалом (т.е. R-C(=O)-).

"Биогидролизуемый гидроксиимид" означает имид ингибитора металлопротеазы, содержащего гидроксамовую кислоту, который не мешает ингибирующей активности данных соединений в отношении металлопротеаз или который легко подвергается превращению in vivo, в организме животного, предпочтительно млекопитающего более предпочтительно человека, давая активный ингибитор металлопротеазы. Примерами указанных имидных производных являются производные, где водород аминогруппы гидроксамовой кислоты в формуле (I) заменен ацильным радикалом (т.е. R-С(=O)-).

"Биогидролизуемый сложный эфир" означает сложный эфир ингибитора металлопротеазы, содержащего карбоновую кислоту (т.е. R’ в формуле (I) означает -ОН), который не мешает ингибирующей активности данных соединений в отношении металлопротеаз или который легко подвергается превращению в организме животного, давая активный ингибитор металлопротеазы. Такие сложные эфиры включают низшие алкиловые сложные эфиры, низшие ацетоксиметиловые, ацетоксиэтиловые, ацилоксиалкиловые сложные эфиры (такие как аминокарбонилоксиметиловые, пивалоилоксиметиловые и пивалоилоксиэтиловые сложные эфиры), лактониловые сложные эфиры (такие как фталидиловые и тиофталидиловые сложные эфиры), низшие алкоксиацилоксиалкиловые сложные эфиры (такие как метоксикарбонилоксиметиловые, этоксикарбонилоксиэтиловые и изопропоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры), алкоксиалкиловые сложные эфиры, холиновые сложные эфиры и алкилациламиноалкиловые сложные эфиры (такие как ацетамидометиловые сложные эфиры).

"Сольват" означает комплекс, полученный объединением растворенного вещества (например, ингибитора металлопротеаз) и растворителя (например, воды). См. J.Honig et al., The Van Nostrand Chemist’s Dictionary, p.650 (1953). Фармацевтически приемлемые растворители, используемые по данному изобретению, включают растворители, не препятствующие биологической активности ингибитора металлопротеаз (например, вода, этанол, уксусная кислота, N,N-диметилформамид и другие известные или легко подбираемые специалистом растворители).

Термины "оптический изомер", "стереоизомер" и "диастереомер" имеют общепринятые в данной области значения (смотри, например, Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, llth Ed.). Иллюстративные примеры специфических защищенных форм и других производных по настоящему изобретению не рассматриваются как ограничивающие. Применение других полезных защитных групп, форм солей и тому подобное зависит от квалификации специалиста.

II. Соединения.

Рассматриваемое изобретение включает соединения формулы (I)

где R¹, R², n, A, E, X, G и Z принимают указанные выше значения. Далее приведено описание особенно предпочтительных вариантов воплощения изобретения, не рассматриваемых как ограничивающие объем изобретения в рамках формулы изобретения.

R¹ выбирают из -ОН и -NHOH, предпочтительно -ОН.

R² выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, арилалкил и гетероарилалкил, предпочтительно водород или алкил, более предпочтительно водород.

n равно от 0 приблизительно до 4, предпочтительно 0 или 1, более предпочтительно 0.

А означает замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами. Предпочтительно А содержит от 5 до 8 атомов в кольце, более предпочтительно 6 или 8 атомов в кольце. А означает предпочтительно замещенный или незамещенный пиперидин, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, пергидроазоцин или азетидин, более предпочтительно пиперидин, тетрагидропиран или тетрагидротиопиран. Альтернативно А и R² могут вместе образовывать замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами. Из указанных колец предпочтительны те, в которых А не объединен с R² с образованием кольца.

Е выбирают из группы, включающей ковалентную связь, С₁-С₄-алкил, -С(=O)-, -С(=O)O-, -C(=O)N(R³), -SO₂- или -C(=S)N(R³). В предпочтительном варианте Е выбирают из группы, включающей ковалентную связь, C₁-С₃-алкил, -С(=O)-, -С(=O)O-, -C(=O)N(R³)- и -SO₂-, более предпочтительно Е означает С₁-С₂-алкил, -С (=O)O- или -C(=O)N(R³)-.

R³ выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, предпочтительно водород или низший алкил.

Х выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, C(O)R⁴, С(О)OR⁴, C(O)NR⁴R⁴’ и SO₂R⁴. X предпочтительно означает водород, алкил, гетероалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, наиболее предпочтительно алкил, гет