Производные азетидина, способы их получения, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе

Производные азетидина, способы их получения, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным азетидина формулы

в которой R обозначает звено формулы

R₁ обозначает радикал метил или этил, R₂ обозначает радикал нафтил, хинолил, фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, радикалами алкил, алкоксил, гидроксил, и т.д., R₃ и R₄, одинаковые или разные, обозначают радикал фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, алкилом, алкоксилом, формилом, трифторметилом, и т.д., R₅ обозначает радикал алкил или фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, R₆ и R₇, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или же R₆ и R₇ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют пиперидиновый или пиперазиновый цикл, замещенный алкилом, R’₆ и R’₇, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или же R’₆ и R’₇ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют пирролидиновый или пиперазиновый цикл, возможно замещенный одним или несколькими радикалами алкил, -СОалк, -СООалк, и т.д., R"₆ и R"₇, одинаковые или разные, обозначают радикал алкил, циклоалкил, -алк-О-алк, гидроксиалкил, или же R"₆ и R"₇ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют цикл имидазола, пиперазинона, тиоморфолина, и т.д., R₈ обозначает алкил, R₉ обозначает атом водорода, радикал алкил или алкил, замещенный диалкиламином, фенилом, и т.д., R₁₀ и R₁₁, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, R₁₂ и R₁₃ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют цикл морфолина, a R₁₆ и R₁₇ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют цикл пиперидина, R’ обозначает атом водорода или радикал -СО-алк, алк обозначает алкил или алкилен, причем алкильные или алкиленовые радикалы или их части и алкоксильные радикалы или их части являются прямыми или разветвленными цепями, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, а также к их оптическим изомерам или их солям с минеральной или органической кислотой. Способ получения соединений формулы I, в которой R представляет собой цепь формулы А, путем дегидратации соединения формулы

в которой R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, указанные для формулы I, а R" обозначает радикал гидрокси, метансульфонилокси или ацетилокси, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение формулы I в количестве от 1 до 1000 мг. Лекарственное средство, обладающее антагонистическим действием, содержащее в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение формулы (I). Технический результат – новые производные азетидина, обладающие антагонистическим действием. 26 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к производным азетидина формулы

их оптическим изомерам, их солям, а также к способу их получения и к лекарственным средствам на их основе.

В формуле I

R обозначает цепь

R₁ обозначает радикал метил или этил,

R₂ обозначает либо ароматический радикал, выбранный из фенила, нафтила и инденила, которые могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими атомами галогена, радикалами: алкил, алкокси, -COalk, гидрокси, -COOR₅, формил, трифторметил, трифторметилсульфанил, трифторметокси, нитро, -NR₆R₇, -CO-NH-NR₆R₇, -N(alk)COOR₈, циано, -CONHR₉, -CO-NR₁₆R₁₇, алкилсульфанил, гидроксиалкил, -O-alk-NR₁₂R₁₃ или алкилтиоалкил, либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, 2,3-дигидробензофурил, 2,3-дигидробензотиенил, индолинил, индолил, изохроманил, изохинолил, пиридил, хинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, тиазолил или тиенил, которые могут быть незамещенными или замещены атомом галогена, алкилом, алкокси, -COOR₅, трифторметилом, трифторметилсульфанилом, трифторметокси, нитро, -NR₆R₇, -CO-NH-NR₆R₇, циано, -CONHR₉, алкилсульфанилом, гидроксиалкилом или алкилтиоалкилом;

R₃ и R₄, одинаковые или различные, обозначают либо ароматический радикал, выбранный из фенила, нафтила и инденила, которые могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими атомами галогена, радикалами: алкил, алкокси, формил, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, -COalk, циано, -COOR₅, -CONR₁₀R₁₁, -CO-NH-NR₆R₇, алкилсульфанил, гидроксиалкил, -alk-NR₆R₇ или алкилтиоалкил; либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, 2,3-дигидробензофурил, 2,3-дигидробензотиенил, фурил, изохроманил, изохинолил, пирролил, хинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, тиазолил или тиенил, которые могут быть незамещенными или замещены галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, циано, -COOR₅, -CONHR₉, -CO-NH-NR₆R₇, -CO-NR₁₀R₁₁, -alk-NR₆R₇, алкилсульфанилом, гидроксиалкилом или алкилтиоалкилом;

R₅ обозначает радикал алкил или фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

R₆ и R₇, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкил, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk или гидроксиалкил, или же R₆ и R₇ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий еще один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы или азота, а возможно замещенный одним или несколькими радикалами: алкил, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR₁₄R₁₅, оксо, гидроксиалкил, -alk-O-alk и -CO-NH₂;

R₈ обозначает алкильный радикал;

R₉ обозначает атом водорода или радикал алкил или алкил, замещенный диалкиламино, фенилом, циклоалкилом (возможно замещенным группой -COOalk) или насыщенным или ненасыщенным моно- или бициклическим 3-10-членным гетероциклом, возможно содержащим один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и возможно замещенным одним или несколькими алкильными радикалами;

R₁₀ и R₁₁, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или же R₁₀ и R₁₁ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий еще один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы или азота, и возможно замещенный алкильным радикалом;

R₁₂ и R₁₃, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или радикал алкил или циклоалкил, или же R₁₂ и R₁₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий еще один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы или азота, и возможно замещенный алкилом, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR₁₄R₁₅ или насыщенным моно- или бициклическим 3-10-членным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота;

R₁₄ и R₁₅, одинаковые или различные, обозначают атом водорода, радикал алкил или -COOalk;

R₁₆ и R₁₇ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий еще один гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота;

R’ обозначает атом водорода или радикал -CO-alk; где alk обозначает радикал алкил или алкилен.

В приведенных выше или ниже определениях, если не сказано обратного, алкильные, алкиленовые и алкоксильные радикалы или части имеют нормальную или разветвленную цепь и содержат от 1 до 6 атомов углерода.

Из алкильных радикалов можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил. Из алкоксирадикалов можно назвать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси.

Термин галоген включает хлор, фтор, бром и йод.

Когда R₂, и/или R₃, и/или R₄ независимо обозначают замещенный фенил, то он преимущественно является моно-, ди- и тризамещенным.

Когда R₆ и R₇ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, преимущественно представляющий собой цикл: азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидил, морфолинил, имидазолил, тиоморфолинил или фурил, которые могут быть замещены радикалом алкил, гидроксиалкил, -alk-O-alk, -CONH₂, -COalk, -COOalk, оксо, -CSNHalk, -CONHalk или -CO-alk-NR₁₄R₁₅ и, в частности, радикалом метил, этил, пропил, изобутил, ацетил, N,N-диметиламинометилкарбонил, метилоксикарбонил, метилкарбамоил, метилтиокарбамоил, N-метиламинометилкарбонил, N-метил-N-трет-бутоксикарбониламинометилкарбонил, оксо, -CSNHCH₃, -СОNНСН₃.

Когда R₁₀ и R₁₁ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, то последний преимущественно представляет собой цикл: азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидил, морфолинил или тиоморфолинил, которые могут быть замещены алкилом.

Когда R₁₂ и R₁₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, то последний преимущественно представляет собой цикл: азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидил, морфолинил или тиоморфолинил, которые могут быть замещены алкилом, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR₁₄R₁₅ или насыщенным моно- или бициклическим 3-10-членным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, в частности радикал тиоморфолинил.

Когда R₁₂ и R₁₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, то последний преимущественно представляет собой пиперидил.

Когда R₉ обозначает алкильный радикал, замещенный насыщенным или ненасыщенным моно- или бициклическим 3-10-членным гетероциклом, возможно содержащим один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота, то последний преимущественно представляет собой цикл: пирролидинил, тетрагидрофурил, морфолинил или пирролил, которые могут быть замещены одним или несколькими алкильными радикалами.

Соединения формулы I могут быть в форме энантиомеров и диастереоизомеров. Эти оптические изомеры и их смеси составляют часть изобретения.

Соединения формулы I, где R представляет собой цепь формулы А, могут быть получены дегидратацией соединения формулы

в которой R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют те же значения, как в формуле I, a R’’ обозначает радикал гидрокси, метансульфонилокси или ацетилокси.

Эту дегидратацию осуществляют с использованием любого известного метода, позволяющего дегидратировать спирт или одно из его производных с образованием соответствующего алкена. Преимущественно используют производные, в которых R’’ является метансульфонилокси- или ацетилоксигруппой, получаемые из соответствующих производных, в которых R’’ является гидроксигруппой, при действии метансульфонилхлорида или ацетилхлорида в среде инертного растворителя, такого как пиридин, тетрагидрофуран, диоксан, хлорированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ), при температуре от 5 до 20С с последующей обработкой основанием, таким как гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия), карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия или калия), амины типа триалкиламинов (например, триэтиламин), 4-диметиламино-пиридина или диаза-1,8-бицикло[5.4.0]ундец-7-ена, при температуре от 0С до температуры кипения реакционной среды. Метансульфонилокси- или ацетилоксипроизводные могут быть выделены или использоваться без выделения.

Соединения формулы I, в которой R является цепью В, где R’ представляет атом водорода, могут быть получены взаимодействием производного формулы II R₁SO₂CH₂R₂, в которой R₁ и R₂ имеют значения, указанные для формулы I, с азетидином формулы

в которой R₃ и R₄ имеют те же значения, как в формуле I.

Реакции обычно проводят в среде инертного растворителя типа простого эфира (например, тетрагидрофурана) в присутствии сильного основания, такого как диизопропиламид лития, трет-бутилат калия или н-бутиллитий, при температуре от -70 до -15С.

Производные формулы II могут быть получены с применением или по аналогии с методами, описанными в примерах. В частности, реакции проводят в соответствии со следующими схемами реакций:

где Hal обозначает атом галогена, преимущественно хлора, брома или йода, a R₁ и R₂ имеют те же значения, как в формуле I.

Реакцию (а) обычно проводят в среде инертного растворителя, такого как диметилформамид или алифатический С₁-С₄-спирт, при температуре от 20 до 30С.

Реакцию (b) проводят с использованием всех известных методов, позволяющих окислять серусодержащие производные без затрагивания остальной части молекулы, такие, например, как методы, описанные M. HUDLICKY, Oxidation in organic chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). В частности, действуют органической надкислотой или солью этой надкислоты (надкарбоновые или надсульфоновые кислоты, в частности надбензойная кислота, 3-хлорнадбензойная кислота, 4-нитронадбензойная кислота, надуксусная кислота, трифторнадуксусная кислота, надмуравьиная кислота, мононадфталевая кислота) или минеральными кислотами или их солями (например, надйодной или надсерной кислотами) в среде инертного растворителя, такого как хлорированные растворители (например, хлороформ, дахлорметан), при температуре от 0 до 25С. Может быть также использована перекись водорода или перйодат (например, перйодат натрия) в среде инертного растворителя, такого как алифатические спирты C₁-C₄ (например, метанол, этанов), вода или смесь этих растворителей, при температуре от 0 до 20С. Можно также работать с использованием трет-бутилгидропероксида в присутствии тетраизопропилата титана в среде алифатического спирта C₁-C₄ (например, метанола или этанола) или водно-спиртовой смеси при температуре, близкой к 25С, или с использованием оксона^R (пероксимоносульфата калия) в среде алифатического спирта C₁-C₄ (например, метанола или этанола) в присутствии воды, уксусной кислоты или серной кислоты при температуре, близкой к 20С.

Реакцию (с) проводят преимущественно в инертном растворителе, таком как алифатические спирты C₁-C₄ (например, метанол или этанол), при температуре от 20С до температуры кипения реакционной среды.

Производные формулы IV можно приобрести на рынке или получить с использованием или по аналогии с методами, описанными в примерах. В частности, применяют галогенирование метилированного производного или соответствующего спирта с помощью галогенирующего агента, такого как бромисто-водородная кислота, в среде уксусной кислоты при температуре, близкой к 20С, или N-бром- или N-хлорсукцинамид в присутствии перекиси бензоила в инертном растворителе, таком как четыреххлористый углерод, при температуре кипения реакционной среды. Метилированные производные или соответствующие спирты выпускаются на рынок или могут быть получены по методам, описанным BRINE G.A. с соавт., J. Heterocycl. Chem., 26, 677 (1989) и NAGARATHNAM D., Synthesis, 8, 743 (1992) и в примерах.

Азетидионы формулы III могут быть получены с использованием или по аналогии с методами, описанными KATRITZKY A.R. с соавт., J.Heterocycl. Chem., 271 (1994) или DAVE P.R., J. Org. Chem., 61, 5433 (1996) или в примерах. Реакции обычно проводят в соответствии со следующей схемой:

где R₃ и R₄ в формулах имеют те же значения как в формуле I, а X обозначает атом хлора или брома.

На стадии А реакцию проводят преимущественно в инертном растворителе, таком как алифатические спирты C₁-C₄ (например, этанол или метанол), возможно в присутствии гидроксида щелочного металла при температуре кипения реакционной среды.

На стадии В восстановление обычно проводят с помощью гидрида лития или алюминия в тетрагидрофуране при температуре кипения реакционной среды.

На стадии С работают преимущественно в среде инертного растворителя, такого как алифатический C₁-C₄ спирт (например, этанол, метанол), в присутствии гидрокарбоната натрия при температуре от 20С до температуры кипения реакционной среды.

На стадии D окисление обычно проводят в ДМСО с помощью комплекса пиридин-сульфотриоксид при температуре, близкой к 20С, или с помощью диметилсульфоксида в присутствии оксалилхлорида и триэтиламина при температуре от -70 до -50С.

На стадии Е реакцию проводят по методу, описанному GRISAR М. с соавт. в J. Med. Chem., 885 (1973). Получают магниевое соединение из бромированного производного и затем в реакцию вводят нитрил в среде простого эфира, например диэтилового эфира, при температуре от 0С до температуры кипения реакционной среды. После гидролиза спиртом промежуточный имин восстанавливают in situ борогидридом натрия при температуре от 0С до температуры кипения реакционной среды.

Производные R₃-CO-R₄ выпускаются на рынок или могут быть получены с использованием или по аналогии с методами, описанными KINDER N.G. с соавт., J. Chem. Soc Perkin Trans 1, 2815 (1997); MORENO-MARRAS М., Eur. J. Med. Chem., 23 (5) 477 (1988); SKINNER с соавт., J. Med. Chem., 14 (6) 546 (1971); HURN N.K., Tet. Lett., 36 (52) 9453 (1995); MEDICI А. с соавт., Tet. Lett., 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R.D. с соавт., J. Org. Chem., 62 (20) 6921 (1997); KNABE J. с соавт., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); CONSONNI R. с соавт., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); FR-96-2481 и JP-94-261393.

Производные R₃Br выпускаются на рынок или могут быть получены с использованием или по аналогии с методами, описанными BRANDSMA L. с соавт., Synth. Comm., 20 (11) 1697 и 3153 (1990); LEMAIRE М. с соавт., Synth. Comm., 24 (1) 95 (1994); GODA Н. с соавт., Synthesis., 9, 849 (1992); BAUERLE Р. с соавт., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993).

Производные R₄CN выпускаются на рынок или могут быть получены с использованием или по аналогии с методами, описанными BOUYSSOU Р. с соавт., J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. с соавт., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); MARBURG S. с соавт., J. Het. Chem., 17, 1333 (1980); PERCEC V. с соавт., J. Org. Chem., 60 (21) 6895 (1995).

Соединения формулы I, в которой R является цепью В, где R’ представляет атом водорода, могут быть получены взаимодействием производного формулы VI R₃СН(Вr)R₄, в которой R₃ и R₄ имеют те же значения, как в формуле I, с производными формулы

в которой R₁ и R₂ имеют те же значения, как в формуле I.

Эту реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат калия), в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре кипения реакционной среды.

Производные формулы VI выпускаются на рынок или могут быть получены с использованием или по аналогии с методом, описанным BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933). Как правило, осуществляют бромирование соответствующего спирта R₃СНОНR₄ с помощью бромисто-водородной кислоты в среде уксусной кислоты при температуре от 0С до температуры кипения реакционной среды.

Соответствующие спирты R₃СНОHR₄ выпускаются на рынок или могут быть получены с использованием или по аналогии с методами, описанными PLASZ А.С. с соавт., J. Chem. Soc. Chem. Соmm., 527 (1972).

Производные формулы VII могут быть получены гидролизом производных формулы

в которой R₁ и R₂ имеют те же значения, как в формуле I.

Эту реакцию обычно проводят с использованием хлористо-водородной кислоты в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, диоксан), при температуре, близкой к 20С.

Производные формулы VIII получают взаимодействием винилхлорформиата с соответствующими соединениями формулы I, в которой R представляет собой цепь формулы (В), где R’ представляет гидроксирадикал, а R₃ и R₄ являются фенильными радикалами, в инертном растворителе, таком как хлорированный растворитель (например, или хлороформ), при температуре от 0С до температуры кипения реакционной смеси.

Соединения формулы I, в которой R является цепью (В), где R’ представляет радикал -CO-alk, могут быть получены взаимодействием галогенидов формулы Hal-CO-alk, в которой Hal обозначает атом галогена и преимущественно атом хлора, a alk обозначает алкильный радикал, с соответствующими соединениями формулы I, в которой R представляет собой цепь (В), где R’ представляет собой атом водорода.

Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, хлорированный растворитель (например, дихлорметан или хлороформ), при температуре от -50 до 20С в присутствии н-бутиллития.

Соединения формулы I, в которой R₂ является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным группой -NR₆R₇, где каждый из R₆ и R₇ является атомом водорода, могут быть также получены восстановлением соответствующих соединений формулы I, в которой R₂ обозначает нитрозамещенный ароматический или гетероароматический остаток.

Эту реакцию проводят с использованием любого метода, позволяющего восстановить нитрогруппу до аминогруппы без затрагивания остальной части молекулы. Преимущественно используют железо в присутствии хлористо-водородной кислоты в среде алифатического спирта C₁-C₄, такого как этанол, при температуре кипения реакционной смеси.

Соединения формулы I, в которой R₂ является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным группой –CONHR₉, и/или R₃, и/или R₄ являются ароматическими или гетероароматическими радикалами, замещенными группой –CONR₁₀R₁₁, могут быть также получены взаимодействием соответствующих соединений формулы I, в которой R₂, и/или R₃, и/или R₄ являются ароматическими или гетероароматическими радикалами, замещенными группой –COOR₅, в которой R₅ обозначает алкил или фенил, который может быть замещен атомами галогена с соответственно амином H₂NR₉ или HNR₁₀R₁₁, где R₉, R₁₀ и R₁₁ имеют те же значения, как в формуле I.

Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как хлорированный растворитель (например, дихлорметан или хлороформ), при температуре от 0С до температуры кипения реакционной смеси.

Соединения формулы I, в которой R₂ является ароматическим радикалом, замещенным гидроксилом, и/или R₃, и/или R₄ являются ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным гидроксилом, могут быть также получены гидролизом соответствующих соединений формулы I, в которой ₂ является ароматическим радикалом, замещенным алкокси, и/или R₃, и/или R₄ являются ароматическими или гетероароматическими радикалами, замещенными алкокси.

Эту реакцию проводят с использованием любого метода гидролиза алкоксигруппы в гидроксигруппу без затрагивания остальной части молекулы. Преимущественно гидролиз осуществляют с помощью трибромида бора в хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре, близкой к 20С.

Соединения формулы I, в которой R₂ является ароматическим радикалом, замещенным группой -NR₆R₇, где R₆ обозначает алкил, a R₇ представляет атом водорода, могут быть также получены снятием защиты у соответствующих соединений формулы I, в которой R₂ представляет собой ароматический радикал, замещенный группой -N(alk)COOR₈, где R₈ обозначает трет-бутильный радикал.

Эту реакцию обычно осуществляют с помощью хлористо-водородной кислоты в среде растворителя, такого как диоксан, при температуре, близкой к 20С.

Соединения формулы I, а которой R₂, и/или R₃, и/или R₄ означают ароматический или гетероароматический радикал, замещенный группой -COOR₅, могут быть также получены этерификацией соединений формулы

в которой R обозначает цепь C=C(SO₂R₁)R’₂ или C(OR’)CH (SO₂R₁)R’₂, a R₁, R’₂, R’₃ и R’₄ имеют те же значения, что и заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R’₂, R’₃ и R’₄ является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным карбоксилом, с помощью производного формулы R₅OH, где R₅ является алкилом или фенилом, возможно замещенным одним или несколькими атомами галогена.

В том случае, когда R₅ является алкилом, эту реакцию проводят обычно в присутствии минеральной кислоты (например, серной кислоты) при температуре от 20С до температуры кипения реакционной среды. Когда R₅ является возможно замещенным фенилом, реакцию преимущественно проводят в присутствии карбодиимидов (например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или N,N’-дициклогексилкарбодиимида) в инертном растворителе типа амида (диметилформамид) или в хлорированном растворителе (например, хлористом метилене, дихлорэтане или хлороформе) при температуре от 0С до температуры кипения реакционной смеси.

Производные формулы IX, в которой R представляют собой цепь C=C(SO₂R₁)R’₂ или С (OR’) СН (SO₂R₁)R’₂, a R’, R₁, R’₂, R’₃ и R’₄ имеют те же значения, что и заместители R’, R₁, R₂, R₃ и R₄ в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R’₂, R’₃ и R’₄ является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным карбоксилом, могут быть получены с использованием методов, описанных выше для получения соединений формулы I, исходя из соответствующих промежуточных продуктов, в частности по методу, описанному в примере 29.

Соединения формулы I, в которой R₂, и/или R₃, и/или R₄ означают ароматический или гетероароматический радикал, замещенный алкилтиоалкилом, могут быть также получены взаимодействием производных формулы IX, в которой R представляет собой цепь С=С (SO₂R₁)R’₂ или С (OR’)CH(SO₂R₁) R’₂, a R’, R₁, R’₂, R’₃ и R’₄ имеют те же значения, что и заместители R’, R₁, R₂, R₃ и R₄ в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R’₂, R’₃ и R’₄ является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным галогеналкилом, с алкилтиолатами натрия.

Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе амидного типа (например, в диметилформамиде) при температуре, близкой к 20С.

Производные формулы IX, в которой R представляет собой цепь C=C(SO₂R₁)R’₂ или C(OR’)CH(SO₂R₁)R’₂ a R’, R₁, R’₂, R’₃ и R’₄ имеют те же значения, что и заместители R’, R₁, R₂, R₃ и R₄ в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R’₂, R’₃ и R’₄ является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным галогеналкилом, могут быть получены взаимодействием тригалогенидов фосфора (предпочтительно трехбромистого фосфора) с соответствующими соединениями формулы I, в которой R₂, и/или R₃, и/или R₄ являются ароматическими или гетероароматическими радикалами, замещенными гидроксиалкилом, в инертном растворителе, таком как хлорированные растворители (например, четыреххлористый углерод или хлороформ), при температуре, близкой к 20С.

Соединения формулы I, в которой R₂, и/или R₃, и/или R₄ означают ароматический радикал, замещенный гидроксиалкилом, в котором алкил содержит один атом углерода, могут быть также получены восстановлением соединений формулы I, у которых R₂, R₃ и R₄ являются ароматическими радикалами, замещенными формилом.

Эту реакцию обычно осуществляют с помощью борогидрида натрия в алифатическом спирте С₁-С₄ (например, метаноле или этаноле) при температуре, близкой к 0С.

Соединения формулы I, в которой R₃ и/или R4 является ароматическим радикалом, замещенным группой -alk-NR₆R₇, в которых alk обозначает алкил, содержащий один атом углерода, могут быть также получены действием соединений формулы I, в которой по крайней мере один из заместителей R₃ и R₄ является ароматическим радикалом, замещенным формилом, с аминами HNR₆R₇, где R₆ и R₇ имеют те же значения, как в формуле I.

Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как хлорированные растворители (например, дихлорметан), при температуре, близкой к 20С, в присутствии триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрида натрия.

Соединения формулы I, в которой R₂ является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным группой -CONHR₉, и/или R₃, и/или R₄ являются ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным группой -СО-NR₁₀R₁, могут быть также получены взаимодействием производного формулы IX, в которой R представляет собой цепь C=C(SO₂R₁)R’₂ или C(OR’)CH(SO₂R₁)R’₂, a R’, R₁, R’₂, R’₃ и R’₄ имеют те же значения, что и заместители R’, R₁, R₂, R₃ и R₄ в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R’₂, R’₃ и R’₄ является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным карбоксилом, соответственно с амином H₂NR₉ или HNR₁₀R₁₁, где R₉, R₁₀ и R₁₀ имеют те же значения, как в формуле I.

Эту реакцию преимущественно проводят либо в присутствии применяемого в пептидной химии агента конденсации, такого как карбодиимиды (например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или N,N’-дициклогексилкарбодиимид) или N,N’-диимидазолкарбонил, в инертном растворителе, таком как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или диоксан), амиды (диметилформамид) или хлорированные растворители (например, хлористый метилен, дихлорэтан или хлороформ), при температуре от 0С до температуры кипения реакционной смеси, либо после предварительного связывания кислоты на смоле тетрафторфенильного типа формулы

в которой S обозначает аминополистирольную смолу, в среде инертного растворителя, такого как диметилформамид, в присутствии 4-диметиламинопиридина при температуре, близкой к 20С. Связывание на смоле обычно осуществляется в диметилформамиде в присутствии 4-диметиламинопиридина и 1,3-диизопропилкарбодиимида при температуре, близкой к 20С.

Соединения формулы I, в которой R₂, и/или R₃, и/или R₄ являются ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным группой -CO-NH-NR₆R₇, могут быть также получены взаимодействием соответствующих соединений формулы I, в которой R₂, и/или R₃, и/или R₄ являются ароматическими или гетероароматическими радикалами, замещенными группой -COOR₅, где R₅ обозначает алкильный радикал или фенил, возможно замещенные атомами галогена, с гидразинами H₂N-NR₆R₇, где R₆ и R₇ имеют те же значения, как в формуле I.

Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре, близкой к 20С.

Соединения формулы I, в которой R₂ является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным группой -CO-NHR₉, где R₉ является атомом водорода, и/или R₃, и/или R₄ являются ароматическими или гетероароматическими радикалами, замещенными группой -CO-NR₁₀R₁₁, где R₁₀ и R₁₁ являются атомами водорода, могут быть также получены гидролизом соответствующих соединений формулы I, в которой ₂, и/или R₃, и/или R₄ являются ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным циано.

Эту реакцию проводят с использованием любого известного метода, позволяющего переход от нитрилов к соответствующим карбамоилам без затрагивания остальной части молекулы. Для этой цели преимущественно используют хлористо-водородную кислоту в среде уксусной кислоты при температуре, близкой к 20С.

Соединения формулы I, в которой R₂ является ароматическим радикалом, замещенным группой O-alkNR₁₂R₁₃, могут быть также получены взаимодействием производных формулы IX, в которой R представляет собой цепь C=C(SO₂R₁)R’₂ или С(OR’)CH(SO₂R₁)R’₂, a R’, R₁, R’₂, R’₃ и R’₄ имеют те же значения, что и заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R’₂, R’₃ и R’₄ является ароматическим радикалом, замещенным группой -O-alk-Hal, где alk обозначает алкильный радикал, a Hal - атом галогена, преимущественно атом хлора или брома, с аминами HNR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ имеют те же значения, как в формуле I.

Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии карбоната щелочного металла (например, карбоната калия) при температуре, близкой к 20С.

Производные формулы IX, в которой R представляет собой цепь C=C(SO₂R₁)R’₂ или С(OR’)CH(SO₂R₁)R’₂, а R’, R₁, R’₂, R’₃ и R’₄ имеют те же значения, что и заместители R’, R₁, R₂, R₃ и R₄ в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R’₂, R’₃ и R’₄ является ароматическим радикалом, замещенным группой -O-alk-Hal, где alk обозначает алкильный радикал, a Hal обозначает атом галогена, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы I, в которой R₂ является ароматическим радикалом, замещенным гидроксилом, с производными формулы Hal-alk-Hal, где Hal обозначает галоген.

Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе кетонного типа (например, в метилэтилкетоне) в присутствии основания, такого как карбонаты щелочных металлов (например, карбонат калия), при температуре кипения реакционной среды.

Соединения формулы I, в которой R₂ и/или R₄ являются ароматическим радикалом, замещенным группой -alk-NR₆R₇, могут быть также получены взаимодействием производных формулы IX, в которой R представляет собой цепь C=C(SO₂R₁)R’₂ или C(OR’)CH(SO₂R₁)R’₂, а R’, R₁, R’₃, R’₃ и R’₄ имеют те же значения, что и заместители R’, R₁, R₂, R₃ и R₄ в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R₃’ и R’₄ является ароматическим радикалом, замещенным группой alk-Cl, где alk обозначает алкильный радикал, с аминами HNR₆R₇, где R₆ и R₇ имеют те же значения, как в формуле I.

Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как хлорированные растворители (например, дихлорметан), возможно в присутствии азотистого осн