2230742 - Новые производные n-(иминометил)аминов, их получение, их использование в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции

Новые производные n-(иминометил)аминов, их получение, их использование в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции

Реферат

Изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которой Ф представляет фениленовый радикал, А представляет радикал

в котором R_l, R₂, R₃, R₄, R₅ представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; R₁₁ представляет атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал

в котором R_l, R₂, R₃, R₄, R₅ представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; В представляет тиофен; W отсутствует или представляет связь или S; Х представляет связь или радикал -(CH₂)_k-NR₁₆-, -О-, -СО-, -NR₁₆-CO-, и так далее, причем k равно 0 или 1; Y представляет связь или радикал, выбранный из радикалов -(СН₂)_m-, -(CH₂)_m-O-(CH₂)_n, -(CH₂)_m-NR₁₈-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR₁₈-CO-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-Q-(CH₂)_n; причем Q представляет пиперазиновый радикал, m и n равны целым числам от 0 до 6; R₁₆, R₁₇, R₁₈ представляют независимо атом водорода, или соль указанного соединения. Предложены соединения, представленные формулами (IS) и (IS’),

А-Х-У-Ф-Т (IS)

используемые в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I). Также предложена фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибирования NO-синтазы, включающая активное соединение. В качестве активного соединения фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Технический результат - производные N-(иминометил)аминов, обладающие ингибирующей активностью в отношении ферментов NO-синтаз, продуцирующих монооксид азота NO. 4 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

Предметом настоящего изобретения являются новые производные N-(иминометил)аминов, включающие в свой скелет звено аминодифениламина, оксодифениламина, карбазола, феназина, фенотиазина, феноксазина или оксодифенила. Данные производные обладают ингибирующей активностью в отношении ферментов NO-синтаз, продуцирующих монооксид азота NO, и/или активностью, которая состоит в улавливании реакционноспособных кислородных частиц (ROS). Данное изобретение относится к производным, соответствующим общей формуле (I), определенной ниже, способам их получения, содержащим их фармацевтическим препаратам и их использованию для терапевтических целей, в особенности их использованию в качестве ингибиторов NO-синтаэы и селективных или неселективных ловушек для реакционноспособных кислородных частиц.

Учитывая потенциальную роль NO и ROS в физиопатологии, описанные новые производные, соответствующие общей формуле (I), могут давать полезные или благоприятные эффекты при лечении патологий, в которых принимают участие эти химические частицы. В частности, таких потологий, как:

- Пролиферативные и воспалительные заболевания, такие как, например, атеросклероз, легочная гипертензия, респираторный дистресс-синдром, гломерулонефрит, портальная гипертензия, псориаз, артроз и ревматоидный артрит, фиброзы, ангиногенез, амилоидозы, воспаления желудочно-кишечной системы (неспецифический язвенный или неязвенный колит, болезнь Крона), диарея.

- Заболевания, поражающие легочную систему и дыхательные пути (астма, синусит, ринит).

- Сердечно-сосудистые и церебро-васкулярные нарушения, включающие, например, мигрень, артериальную гипертензию, септический шок, ишемические или геморрагические сердечные или церебральные инфаркты, ишемию и тромбозы.

- Нарушения центральной или периферической нервной системы, такие как, например, нейродегенеративные заболевания, где можно в особенности упомянуть церебральные инфаркты, субарахноидальное кровоизлияние, старение, сенильную деменцию, включая болезнь Альцгеймера, хорею Хантингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Крейцфельда-Якоба и заболевания, вызванные прионами, боковой амиотрофический склероз; глазные невропатии, такие как глаукома, а также боль, церебральные травмы и травмы костного мозга, аддикцию по отношению к опиатам, алкоголю и аддиктивным веществам, расстройство познавательной способности, энцефалопатии и энцефалопатии вирусного или токсичного происхождения.

Нарушения скелетных мышц и нервно-мышечных суставов (миопатия, миоз), а также кожные заболевания.

- Катаракты.

- Органы-трансплантаты.

- Аутоиммунные и вирусные заболевания, такие как, например, волчанка, СПИД, инфекции, вызванные паразитами и вирусами, диабеты и их осложнения, рассеянный склероз.

- Раковые заболевания.

- Неврологические заболевания, ассоциированные с интоксикацией (отравление кадмием, вдыхание н-гексана, пестицидов, гербицидов), ассоциированные с лечениями (радиотерапия) или нарушениями генетического происхождения (болезнь Вильсона).

- Все патологии, характеризующиеся избыточным продуцированием или дисфункцией NO и/или ROS.

Во всех указанных патологиях имеется экспериментальное доказательство, демонстрирующее вовлеченность NO или ROS в патологический процесс (J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Free Radio. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; The Neuroscientist (1997) 3, 327-333).

Более того, в более ранних патентах авторы данного изобретения уже описали ингибиторы NO-синтазы и их использование (патент США 5081148; патент США 5360925) и совсем недавно описали сочетание этих ингибиторов с продуктами, обладающими антиоксидантными или антирадикулярными свойствами (заявка на патент РСТ WO 98/09653). В еще не опубликованных заявках они описали также другие производные амидинов или, совсем недавно, производные аминопиридинов.

Эти производные амидинов или аминопиридинов имеют характерную особенность, заключающуюся в том, что они являются как ингибиторами NO-синтаз, так и ингибиторами ROS.

Предметом настоящего изобретения являются новые производные амидинов, их получение и их использование в терапии.

Соединения данного изобретения соответствуют общей формуле (I):

в которой Ф представляет связь или фениленовый радикал, который может включать помимо двух цепей, уже представленных в общей формуле (I), вплоть до двух заместителей, выбранных из атома водорода, галогена, ОН-группы и неразветвленного или разветвленного алкильного или алкоксирадикала, имеющего от 1 до 6 атомов углерода;

А представляет радикал

в котором R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ представляют независимо атом водорода, галоген, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циано, нитро или радикал NR₆R₇,

причем R₈ представляет атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или NR₉R₁₀,

причем R₉ и R₁₀ представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

R₁₁ представляет атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал –COR₁₂,

причем R₁₂ представляет атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

или радикал

в котором R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ представляют независимо атом водорода, галоген, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циано, нитро или радикал NR₆R₇,

причем R₉ и R₁₀ представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

В представляет –CH₂-NO₂, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, карбоциклический или гетероциклический арил с 5 или 6 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S, N, и, в частности, радикал тиофена, фурана, пиррола или тиазола, причем арильный радикал необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из неразветвленных или разветвленных алкильных, алкенильных и алкоксирадикалов, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, или В представляет радикал NR₁₃R₁₄, в котором R₁₃ и R₁₄ представляют независимо атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циано- или нитрорадикал, или R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота образуют неароматический гетероцикл с пятью или шестью членами, причем элементы цепи выбраны из группы, состоящей из –CH₂-, -NH-, -О- или -S-;

W отсутствует или представляет связь или О, S или NR₁₅, где R₁₅ представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;

X представляет связь или радикал -(СН₂)_k-NR₁₆-, -О-, -S-, -СО-, -NR₁₆-CO-, -CO-NR₁₆-, -O-СО-, -СО-O-, -NR₁₆-CO-O-, -NR₁₆-CO-NR₁₇-,

причем k равно 0 или 1;

Y представляет связь или радикал, выбранный из -(СН₂)_m-, -(СН₂)_m-O-(СН₂)n-, -(СН₂)_m-S-(СН₂)_n-, -(CH₂)_m-NR₁₈-(СН₂)n-, -(CH₂)_m-NR₁₈-CO-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-CO-NR₁₈-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-Q-(СН₂)_n-,

причем Q представляет пиперазиновый, гомопиперазиновый, 2-метилпиперазиновый, 2,5-диметилпиперазиновый, 4-оксипиперидиновый или 4-аминопиперидиновый радикал,

m и n равны целым числам от 0 до 6;

R₁₆, R₁₇ и R₁₈ представляют независимо атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

или являются солями продуктов, указанных ранее.

Под термином "разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода" подразумевается, в частности, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный, пентильный, неопентильный, изопентильный, гексильный, изогексильный радикалы. Под термином "неразветвленный или разветвленный алкокси, имеющий от 1 до 6 атомов углерода" подразумевается -О-алкильный радикал, где значения алкильного радикала указано ранее. Наконец, под термином "галоген" подразумеваются атомы фтора, хлора, брома и йода.

Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения общей формулы (I), у которых:

А представляет радикал

в котором R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

R₁₁ представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

или радикал

В представляет карбоциклический или гетероциклический арил с 5 или 6 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S, N, и, в частности, радикалы тиофена, фурана, пиррола или тиазола, причем арильный радикал необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из неразветвленных или разветвленных алкильных, алкенильных и алкоксирадикалов, имеющих от 1 до 6 атомов углерода;

W отсутствует или представляет связь, S или NR₁₅, где R₁₅ представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;

Х представляет связь или радикал (CH₂)_k-NR₁₆-, -О-, -S-, -СО-, -NR₁₆-CO-, -CO-NR₁₆-, -O-СО-, -СО-O-, -NR₁₆-CO-O-, -NR₁₆-CO-NR₁₇-,

причем k равно 0 или 1;

m и n равны целым числам от 0 до 6;

или являются солями продуктов, указанных ранее.

Более предпочтительно соединениями по данному изобретению являются соединения общей формулы (I), в которой

А представляет радикал

R₁₁ представляет атом водорода или метильный радикал,

или радикал

В представляет один из фенильных, тиофеновых, фурановых, пиррольных или тиазольных радикалов, необязательно замещенных одной или несколькими группами, выбранными из неразветвленного или разветвленного алкильного, алкенильного или алкоксирадикала, имеющего от 1 до 6 атомов углерода;

Х представляет связь или радикал -(CH₂)_k-NR₁₆-, -О-, -S-, -СО-, -NR₁₆-CO-, -CO-NR₁₆-, -O-СО-, -СО-O-, -NR₁₆-CO-O-, -NR₁₆-CO-NR₁₇-,

причем k равно 0 или 1;

Y представляет связь или радикал, выбранный из -(СН₂)_m-, -(СН₂)_m-O-(СН₂)_n-, -(СН₂)_m-S-(СН₂)_n-, (СН₂)_m-NR₁₈-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR₁₈-CO-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-CO-NR₁₈-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-Q-(СН₂)_n-,

m и n равны целым числам от 0 до 6;

или являются солями продуктов, указанных ранее.

Еще более предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения общей формулы (I), в которой

А представляет радикал

в котором R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ представляют независимо атом водорода или метильный радикал,

R₁₁ представляет атом водорода или метильный радикал;

В представляет тиофеновый радикал;

W отсутствует или представляет простую связь или S;

Х представляет связь или радикал -(СН₂)_k-NR₁₆-, -О-, -S-, -СО-, -NR₁₆-CO-, -CO-NR₁₆-, -O-СО-, -СО-O-, -NR₁₆-CO-O-, -NR₁₆-CO-NR₁₇-;

причем k равно 0 или 1;

Y представляет связь или радикал, выбранный из -(СН₂)_m-, -(СН₂)_m, -O-(СН₂)_n-, -(СН₂)_m-S-(СН₂)_n-, (СН₂)_m-NR₁₈-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR₁₈-CO-(CH₂)_n-, (СН₂)_m-CO-NR₁₈-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-Q-(CH₂)_n-,

причем Q представляет пиперазин,

m и n равны целым числам от 0 до 6;

R₁₆, R₁₇ и R₁₈ представляют атом водорода;

или являются солями продуктов, указанных ранее.

Очень предпочтительными являются в особенности следующие соединения, описанные в примерах:

-N-[4-(фениламино)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]-бензолацетамид;

-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенокси}-N-[4-(фениламино)фенил]ацетамид;

-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[2(фениламино)фенил]-бензолбутанамид;

-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]-бензолбутанамид;

-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(4-метоксифениламино)фенил]бензолбутанамид;

-2-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}этил-[4-(фениламино)фенил]карбамат;

-N-{2-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}этил}-N’-[4-(фениламино)фенил]мочевина;

-4-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}-N-[4-(фениламино)фенил]-1-пиперазинацетамид;

-1-{[(4-фениламино)фениламино]карбонил}-4-{4-{[2-тиенил-(имино)метил]амино}фенил}пиперазин;

-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]-бензолбутанамин;

-3-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]-бензолпропанамид;

-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[2-(4-то-луидино)фенил]бутанамид;

-4-анилинофенил-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)бутаноат;

-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил-N-[2-(4-то-луидино)фенил]бутанамид;

-N’-{4-[4-(3-анилинофенокси)бутил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;

-N’-(9Н-карбазол-3-ил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(9Н-карбазол-3-ил)бутанамид;

-N’-[4-(10Н-фенотиазин-2-илокси)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

-N’-{4-[(10-метил-10Н-фенотиазин-2-ил)окси]фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(10Н-фенотиазин-3-ил)бутанамид;

-N’-(4-{4-[2-(10Н-фенотиазин-2-илокси)этил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(4-то-луидино)фенил]бутанамид;

-3-анилинофенил-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)бутаноат;

-2-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[2-(9Н-карбазол-4-илокси)этил]ацетамид;

-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-анилинобензамид;

-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-(2,3-ди-метиланилино)бензамид;

-N’-{4-[4-(2-анилинобензоил)-1-пиперазинил]фенил}-2-тио-фенкарбоксимидамид;

-N’-(4-{4-[2-(2,3-диметиланилино)бензоил]-1-пиперазинил}-фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

-4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-(4-фено-ксифенил)бутанамид;

-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-4-(4-гидроксифенокси)бензамид;

-N-[2-(9Н-карбазол-4-илокси)этил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

-N-[3-(9Н-карбазол-4-илокси)пропил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

-N-{4[4-(10Н-фенотиазин-2-илокси)бутил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;

-3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(4-анилинофенил)пропанамид;

-N’-(4-{2-[(10Н-фенотиазин-3-илметил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-метокси-10Н-фенотиазин-1-карбоксамид;

-N-[4-(2-{[(2-метокси-10Н-фенотиазин-1-ил)метил]амино}-этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

-N’-{4-[(10Н-фенотиазин-2-илокси)метил]фенил}-2-тиофенкар-боксимидамид;

или их соли.

Среди указанных в качестве примеров соединений следующие соединения особенно предпочтительны:

-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенокси}-N-[4-(фениламино)фенил]ацетамид;

-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[2-(фениламино)фенил]-бензолбутанамид;

-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-N-[4-(фениламино)фенил]-бензолбутанамид;

-2-{4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}фенил}этил-[4-(фениламино)фенил] карбамат;