2230745 - Оптически чистые аналоги камптотецина

Оптически чистые аналоги камптотецина

Реферат

Изобретение относится к органической химии, в частности к новым соединениям общей формулы I_A:

в которой R₁ означает низший алкильный радикал; R₂, R₃, R₄ и R₅ означают, независимо, водород, галоидный радикал или -OSO₂R₁₀; R₆ означает атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-12 атомами углерода, возможно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными галоидными радикалами, низший гидроксиалкил, (низший алкокси)-(низший алкил), циклоалкил, циклоалкил(низший алкил), атом галогена, группу -(СН₂)_mSiR₇R₈R₉, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный арил(низший алкил), причем один или несколько заместителей, одинаковых или разных, арильных групп выбирают из радикалов: низший алкил, атом галогена, аминогруппа, (низший алкил)аминогруппа, ди(низший алкил)аминогруппа, CF₃ или OCF₃; R₇, R₈ и R₉, независимо, означают низший алкильный радикал; R₁₀ означает низший алкильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными галоидными радикалами; m означает целое число от 0 до 6. Эти соединения являются ингибиторами топоизомераз и особенно представляют интерес в качестве лекарственных средств, обладающих противоопухолевой активностью. 1 табл.

Камптотецин представляет собой природное соединение, которое впервые было выделено из листьев и коры китайского растения, называемого camptotheca acuminata (см. Wall и др., J. Amer. Chem. Soc., 88, 3888 (1966)). Камптотецин является пентациклическим соединением, состоящим из фрагмента индолизино[1,2-b]хинолина, сконденсированного с шестичленным -гидроксилактоном. Углерод в положении 20, который несет -гидроксильную группу, является асимметрическим и придает молекуле вращательную способность. Природная форма камптотецина имеет абсолютную конфигурацию S у углерода в положении 20 и отвечает следующей формуле:

Камптотецин обладает антипролиферативной активностью в отношении некоторых раковых клеточных линий, включающих линии клеток человеческих опухолей ободочной кишки, легкого и молочной железы (М. Suffness и др.: The Alcaloids Chemistry and Pharmacology, ред. A. Bross, том 25, с. 73 (Academic Press, 1985)). Отмечают, что антипролиферативная активность камптотецина связана с его ингибирующей активностью в отношении топоизомеразы I ДНК.

Показано, что -гидроксилактон абсолютно необходим одновременно для активности in vivo и in vitro камптотецина (Camptothecines: New Anticancer Agents, изд. М. Putmesil и др., с. 27 (CRC Press, 1995); M. Wall и др., Cancer Res., 55, 753 (1995); Hertzberg и др., J. Med. Chem., 32, 715 (1982) и Crow и др., J. Med. Chem., 35, 4160 (1992)). Заявитель впоследствии разработал новый класс аналогов камптотецина, в которых -гидроксилактон заменяет природный -гидроксилактон камптотецина (см. Международные заявки на патент WO-97/00876, WO-98/28304 и WO-98/28305).

Настоящая заявка относится к новым -гидроксилактоновым аналогам камптотецина, биологическая активность которых, выраженная, например, в виде концентраций, ингибирующих пролиферацию опухолевых клеточных колоний, неожиданно превышает активность уже известных соединений. Объектом изобретения также являются лекарственные средства, представляющие собой вышеуказанные соединения, а также содержащие их фармацевтические композиции. Изобретение относится также к способу получения соединений согласно изобретению.

Следовательно, объектом изобретения являются соединения общей формулы (I), которая отвечает формуле (I_A):

в которой:

R₁ означает низший алкильный радикал;

R₂, R₃, R₄ и R₅, независимо, означают атом водорода, галоидный радикал или радикал -OSO₂R₁₀;

R₆ означает атом водорода; линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-12 атомами углерода, возможно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными галоидными радикалами; низший гидроксиалкил, (низший алкокси)(низший алкил), циклоалкил, циклоалкил(низший алкил), нитрогруппу, атом галогена, группу -(СН₂)_mSiR₇R₈R₉, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный арил(низший алкил), причем один или несколько заместителей, одинаковых или разных, арильных групп выбирают из радикалов: низший алкил, гидроксил, атом галогена, аминогруппа, (низший алкил)аминогруппа, ди(низший алкил)аминогруппа, CF₃ или OCF₃;

R₇, R₈ и R₉, независимо, означают низший алкильный радикал;

R₁₀ означает низший алкильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными галоидными радикалами, или арильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными низшими алкильными радикалами;

m означает целое число от 0 до 6;

при условии, что, когда R₂ означает Н, тогда

R₆ означает линейный или разветвленный алкильный радикал с 7-12 атомами углерода, -(CH₂)_mSiR₇R₈R₉ или арил, замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми среди ди(низший алкил)аминогруппы или ОСF₃,

и/или по меньшей мере один из радикалов R₃, R₄ или R₅ означает -OSO₂R₁₀; либо представляют собой:

(5R)-5-этил-11-фтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-бензил-5-этил-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-бутил-5-этил-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5,12-диэтил-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-5-гидрокси-12-фенил-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-циклогексил-5-этил-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-5-гидрокси-12-(4-метилфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-10-хлор-5-этил-12-(2-фторфенил)-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-12-фенил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-фенил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-бутил-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-бензил-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-12-пропил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5,12-диэтил-9,10-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион

(5R)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино [3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-бутил-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5,12-диэтил-9,11-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион

(5R)-5-этил-5-гидрокси-12-пропил-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино [3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-бутил-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5,12-диэтил-9-фтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-5-гидрокси-12-изопентил-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-12-(4-фторфенил)-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион

(5R)-12-(2,6-дифторфенил)-5-этил-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-(3,5-дифторфенил)-5-этил-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-5-гидрокси-12-(3,4,5-трифторфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-5-гидрокси-12-(2,4,6-трифторфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-5-гидрокси-12-(2,3,5,6-тетрафторфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-5-гидрокси-12-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-12-(4-фторфенил)-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-(2,6-дифторфенил)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7 ]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-(3,5-дифторфенил)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-(3,4,5-трифторфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-(2,4,6-трифторфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-(2,3,5,6-тетрафторфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10-дифтор-12-(4-фторфенил)-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-(2,6-дифторфенил)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-(3,5-дифторфенил)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-12-(3,4,5-трифторфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-12-(2,4,6-трифторфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-12-(2,3,5,6-тетрафторфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-12-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,11-дифтор-12-(4-фторфенил)-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-(2,6-дифторфенил)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-(3,5-дифторфенил)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-12-(3,4,5-трифторфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-12-(2,4,6-трифторфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-12-(2,3,5,6-тетрафтор-фенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-12-(2,3,4,5,6-пентафтор-фенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-пропил-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино-[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-(3,3,3-трифторпропил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-изопентил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-пентил-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-фенетил-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-(2-циклогексилэтил)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-(3,3-диметилбутил)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-12-пропил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-12-(3,3,3-трифторпропил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-12-изопентил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-12-пентил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-12-фенетил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино-[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-(2-циклогексилэтил)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-(3,3-диметилбутил)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-12-пропил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6, 7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-12-(3,3,3-трифторпропил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-12-изопентил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-12-пентил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-12-фенетил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-(2-циклогексилэтил)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-(3,3-диметилбутил)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-хлор-5-этил-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино [3’,4’:6,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-5-гидрокси-12-гидроксиметил-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-иэобутил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-неопентил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-12-(3-фторфенил)-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-(4-трифторметилфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-[4-(трет-бутил)фенил]-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-12-пропил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-(2-этоксиэтил)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10,11-трифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4^’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион или их аддитивные соли.

В вышеуказанных определениях выражение "галоидный радикал" означает фтор-, хлор-, бром- или иод-радикал и предпочтительно хлор-, фтор- или бром-радикал. Под низшим алкильным радикалом согласно настоящей заявке понимают линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, такие как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный, пентильный, изопентильный, неопентильный, гексильный или изогексильный радикалы. Из алкильных радикалов с 1-12 атомами углерода можно назвать низшие алкилы, такие, как указанные выше, а также гептильный, октильный, нонильный или децильный радикалы. Низшие алкоксильные радикалы могут соответствовать вышеуказанным алкильным радикалам, как, например, метоксигруппа, этоксигруппа, пропилоксигруппа или изопропилоксигруппа, а также линейная, вторичная или третичная бутоксигруппа.

Термин "циклоалкил" означает цикл с 3-7 атомами углерода, как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Термин "циклоалкил(низший алкил)" означает радикалы, в которых, соответственно, циклоалкильный и низший алкильный радикалы представляют собой такие, как указанные выше, как, например, метилциклогексил, этилциклогексил. Термин "арил" означает моно-, ди- или трициклическое углеводородное соединение по меньшей мере с одним ароматическим циклом, причем каждый цикл является максимально семичленным, как, например, фенил, нафтил, антрацил, бифенил или инденил. (Низший алкил)арильные радикалы означают радикалы, в которых, соответственно, арильный и низший алкильный радикалы являются такими, как определенные выше, как, например, бензил, фенетил или метилнафтил.

Термин "низший гидроксиалкил" относится к радикалам, в которых алкильная цепь может быть линейной или разветвленной и может включать 1-6 атомов углерода. Термины "(низший алкил)аминогруппа и ди(низший алкил)аминогруппа" предпочтительно означают радикалы, в которых алкильные радикалы являются такими, как определенные выше, как, например, метиламино-, этиламино-, диметиламино-, диэтиламино- или метилэтиламиногруппа.

Более конкретно, объектом изобретения являются соединения общей формулы (II_A):

в которой:

R₁ означает низший алкильный радикал;

R₂, R₃, R₄ и R₅, независимо, означают атом водорода, галоидный радикал или радикал -OSO₂R₁₀;

R₆ означает атом водорода; линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-12 атомами углерода, возможно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными галоидными радикалами; низший гидроксиалкил, (низший алкокси)(низший алкил), циклоалкил, циклоалкил(низший алкил), нитрогруппу, атом галогена, группу -(CH₂)_mSiR₇R₈R₉, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный арил(низший алкил), причем один или несколько заместителей, одинаковых или разных, арильных групп выбирают из радикалов: низший алкил, гидроксил, атом галогена, аминогруппа, (низший алкил)аминогруппа, ди(низший алкил)аминогруппа, СF₃ или ОСF₃;

R₇, R₈ и R₉, независимо, означают низший алкильный радикал;

m означает целое число от 0 до 6;

или соль этих последних;

отличающиеся тем, что:

по меньшей мере один из радикалов R₂, R₃, R₄ или R₅ означает радикал -OSO₂R₁₀

и/или

R₆ означает линейный или разветвленный алкильный радикал с 7-12 атомами углерода, радикал -(CH₂)_mSiR₇R₈R₉или арильный радикал, замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми

среди ди(низший алкил)аминогруппы или ОСF₃;

и/или

R₂ означает галоидный радикал;

или аддитивные соли этих соединений.

Особенно предпочтительными соединениями согласно изобретению являются такие, в которых R₁ означает этильный радикал, а также такие, в которых R₃ означает галоидный радикал, в особенности фтор-радикал.

Соединения формулы (II_A) предпочтительно представляют одно из следующих соединений:

(5R)-5-этил-8-фтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-12-(2-триметилсилилэтил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-5-гидрокси-12-(2-триметилсилилэтил)-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-децил-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-децил-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-децил-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-(трифторметоксифенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-(4-диметиламинофенил)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-3,15-диоксо-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-10-илтрифторметансульфонат;

и особенно предпочтительны следующие соединения:

(5R)-5-этил-5-гидрокси-12-(2-триметилсилилэтил)-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион.

Более предпочтительно объектом изобретения являются также соединения формулы (I), указанные выше и представляющие собой одно из следующих соединений:

(5R)-5-этил-11-фтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино [3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино [3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-бензил-5-этил-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино [3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-бутил-5-этил-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино [3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5,12-диэтил-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино-[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-5-гидрокси-12-фенил-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-циклогексил-5-этил-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-5-гидрокси-12-(4-метилфенил)-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-10-хлор-5-этил-12-(2-фторфенил)-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-12-фенил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-фенил-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-бутил-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-бензил-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10-дифтор-5-гидрокси-12-пропил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5,12-диэтил-9,10-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион

(5R)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-бутил-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5,12-диэтил-9,11-дифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион

(5R)-5-этил-5-гидрокси-12-пропил-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-бутил-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5,12-диэтил-9-фтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-5-гидрокси-12-изопентил-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-12-(4-фторфенил)-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н, 3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-фенетил-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-12-хлор-5-этил-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино [3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-5-гидрокси-12-гидроксиметил-4,5,13,15-тетрагидро-1Н,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-изобутил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-5-гидрокси-12-неопентил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9-фтор-12-(3-фторфенил)-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,11-дифтор-5-гидрокси-12-пропил-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион;

(5R)-5-этил-9,10,11-трифтор-5-гидрокси-4,5,13,15-тетрагидро-1H,3Н-оксепино[3’,4’:6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион или аддитивные соли этих соединений.

Соединения формулы (I) предпочтительно отвечают одной из следующих формул: