Замещенные производные пиразола, сконденсированные с шестичленными гетероциклическими кольцами, лекарственное средство

Замещенные производные пиразола, сконденсированные с шестичленными гетероциклическими кольцами, лекарственное средство

Реферат

 

Описываются производные пиразола общей формулы

в которой R¹ представляет собой ароматический 6-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из азота (N), представляющий собой пиримидинил, и который может быть замещен до двух раз одинаковым или различным остатком из группы (i), включающей амино, гидрокси, алкоксикарбонил, содержащий до 6 атомов углерода, циано, галоген, фенил или линейный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, может содержать в качестве заместителей линейный ацил или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода; и, по меньшей мере, одним остатком из группы (ii), включающей имидазолил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, триазолил, пирролил, тиоморфолинил, S-оксотиоморфолинил и S,S-диоксотиоморфолинил и которое может быть однократно замещено 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декановым остатком, и/или замещено циано, линейным алкилом, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, при этом алкил может быть замещен линейной алкоксигруппой, содержащей до 3 атомов углерода, или R¹ представляет собой пуриновый остаток, который может быть замещен галогеном, метилом; и R² и R³ при включении двойной связи образуют 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий 1 гетероатом азот, выбранный из пиридина, А представляет собой фенил, замещенный галогеном. Описывается лекарственное средство, обладающее свойствами стимулятора растворимой гуанилатциклазы, содержащее соединение формулы (I). Технический результат заключается в получении лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 3 н. и 3 з.п.ф-лы, 5 табл., 2 ил.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным пиразола, способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств, в частности в качестве лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и центральной нервной системы.

Известно, что 1-бензил-конденсированные производные пиразола, содержащие в 3-м положении замещенный гетероарил, ингибируют агрегацию тромбоцитов (ср. европейская заявка на патент ЕР 667345 A1).

Международная заявка WO 98/16223 раскрывает применение 1-бензил-конденсированных производных пиразола, содержащих в 3-м положении замещенный гетероарил, для лечения специфических сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний центральной нервной системы.

Международная заявка WO 98/16507 раскрывает гетероциклилметил-замещенные производные пиразола и их применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Международная заявка WO 98/23619 также раскрывает замещенные пиразолы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Настоящее изобретение относится к замещенным пиразола общей формулы

в которой R¹ представляет собой насыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда сера (S), азот (N) и/или кислорода (О), который может быть связан через атом азота, и который в некоторых случаях замещен до двух раз одинаковым или различным остатком (из) группы (i), включающей

водород, амино, азидо, формил, меркаптил, карбоксил, гидрокси, линейный или разветвленный ацил, алкокси, алкилтио или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, нитро, циано, галоген, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, может содержать в качестве заместителей гидрокси, амино, азидо, карбоксил, линейный или разветвленный ацил, алкокси, алкоксикарбонил или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, или остатком формулы -OR⁴,

где R⁴ означает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 5 атомов углерода,

и/или замещен остатком формулы

или ,

где a, b и b' одинаковы или различны и означают число 0, 1, 2 или 3,

R⁵ означает водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 4 атома углерода,

с означает число 1 или 2 и

R⁶ и R⁷ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 10 атомов углерода, который в некоторых случаях замещен циклоалкилом с 3-8 атомами углерода или арилом с 6-10 атомами углерода, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, или означают арил с 6-10 атомами углерода, который в некоторых случаях замещен галогеном, или означают циклоалкил с 3-7 атомами углерода, или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, который в некоторых случаях может содержать еще и атом кислорода или остаток -NR⁸,

где R⁸ означает водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода или остаток формулы

или бензил, или фенил, при этом кольцевые системы в некоторых случаях замещены галогеном,

и, по меньшей мере, одним остатком из группы (ii), включающей 3-8-членное кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или частично ненасыщенным, содержит 1-4 гетероатома из ряда N, О, S, SO, SO₂ и которое может быть связано через атом азота, при этом особо предпочтительными являются имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, морфолино, пиперидин, пиперазин, пирролидин, триазолил, пиррол, тиоморфолино, S-оксотиоморфолино и S,S-диоксотиоморфолино, и которое в некоторых случаях однократно или многократно замещено 5- или 6-членным кольцом, которое содержит два атома кислорода в качестве кольцевых членов и образует с 3-8-членным кольцом бициклический фрагмент или спирофрагмент, и/или замещено гидрокси, циано, линейным или разветвленным алкилом, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, при этом алкил, ацил и алкоксикарбонил могут быть замещены гидрокси, амино, галогеном, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси, алкоксикарбонилом или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, и

арильное кольцо с 6-10 атомов углерода, которое замещено линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 4 атомов углерода, и

алкенил с 2-10 атомами углерода, алкинил с 2-10 атомами углерода, алкил с 7-20 атомами углерода, который в некоторых случаях замещен арилом, гетероарилом, галогеном, циано, диалкиламино, циклоалкилом, алкиламино, гидрокси, амино, азидо, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси, алкоксикарбонилом или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, или остатком формулы -OR⁴,

где R⁴ означает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 5 атомов углерода, и

алкил с 1-6 атомами углерода, который от одного до трех раз замещен арилом, гетероарилом, галогеном(ами), циано, диалкиламино или циклоалкилом, и

ацил, который замещен галогеном(ами), особенно предпочтительно фтором, или

ацилокси, арилтио или гетероарилтио, и

-NO или остатки формул -SO₃Н или -S(O)_dR⁹,

где d означает число 1 или 2,

R⁹ означает линейный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N или О, при этом кольцевые системы в некоторых случаях могут быть замещены галогеном или линейным или разветвленным алкилом или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 4 атомов углерода, и

остаток формулы PO(OR¹⁰)(OR¹¹),

где R¹⁰ и R¹¹ одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или бензил, и

оксициклоалкил с 3-8 кольцевыми членами или остатки формул

-CON=C(NH₂)₂, -C=NH(NH₂), -NH-C(=NH)NH₂ или

(CO)_eNR¹²R¹³,

где е означает число 0 или 1,

R¹² и R¹³ одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 14 атомов углерода, или циклоалкил с 3-14 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное кольцо, содержащее до 5 гетероатомов из ряда N, О, S, при этом названные остатки в некоторых случаях могут быть замещены арилом с 6-10 атомами углерода, гетероциклилом, циклоалкилом с 3-7 атомами углерода, гидрокси, амино или линейным или разветвленным алкокси, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода,

и в случае, когда е=1,

R¹² и R¹³ при включении атома азота, с которым они связаны, также могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее до 3 гетероатомов из ряда N, О, S, которое в некоторых случаях может быть замещено до трех раз гидрокси, алкокси или алкилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 8 атомов углерода,

и в случае, когда е=0,

R¹² и R¹³ могут означать также линейный, разветвленный или циклический ацил, содержащий до 14 атомов углерода, гидроксиалкил, линейный или разветвленный алкоксикарбонил или ацилоксиалкил, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, или остаток формулы -S(O)₂R¹⁴,

где R¹⁴ означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, и/или

R¹² и R¹³ означают также остатки формул

где R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁸-R³¹ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода,

g означает число 0, 1 или 2, и

R¹⁷ означает фенил, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

в соответствии с тем, что в случае, когда е=0, R¹² и R¹³ не представляют собой одновременно водород,

или

R¹ представляет собой пуриновый остаток, который в некоторых случаях может быть замещен до трех раз галогеном, азидо, циано, гидрокси, амино, моноалкиламино, содержащим до 5 атомов углерода, диалкиламино, в котором каждый алкил, соответственно, содержит до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим до 5 атомов углерода и/или алкокси, содержащим до 5 атомов углерода,

R² и R³ при включении двойной связи образуют 6-членный насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда N, S или О,

который в некоторых случаях одинаково или различно замещен формилом, карбоксилом, гидроксилом, меркаптилом, линейным или разветвленным ацилом, алкилтио или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, последний, в свою очередь, может быть замещен ацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода,

и/или в некоторых случаях замещен остатком формулы -NR³²R³³,

где R³² и R³³ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или

R³² означает водород, и R³³ означает ацил,

и/или в некоторых случаях замещен группой формулы

-N=CH-NR³⁴R³⁵,

где R³⁴ и R³⁵ одинаковы или различны и означают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,

А представляет собой 5- или 6-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, или фенил, которые в некоторых случаях замещены до трех раз одинаковым или различным образом амино, меркаптилом, гидрокси, формилом, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкилтио, алкилоксиацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, нитро, циано, трифторметилом, азидо, галогеном, фенилом или линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, может быть замещен гидрокси, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода,

и/или замещен группой формулы -(CO)_h-NR³⁴R³⁵,

где h означает число 0 или 1,

R³⁶ и R³⁷ одинаковы или различны и означают водород, фенил, бензил или линейный или разветвленный алкил или ацил, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода,

и их изомеры и соли.

Согласно изобретению предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой

R¹ представляет собой насыщенный или ароматический 6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, который может быть связан через атом азота,

и который в некоторых случаях замещен до двух раз одинаковым или различным остатком из группы (i), включающей

водород, амино, азидо, формил, меркаптил, карбоксил, гидрокси, линейный или разветвленный ацил, алкокси, алкилтио или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 6 атомов углерода, нитро, циано, галоген, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, может иметь в качестве заместителей гидрокси, амино, азидо, карбоксил, линейный или разветвленный ацил, алкокси, алкоксикарбонил или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, или остатком формулы -OR⁴,

где R⁴ означает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 5 атомов углерода,

и/или замещен остатком формулы

где a, b и b' одинаковы или различны и означают число 0, 1, 2 или 3,

R⁵ означает водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 4 атома углерода,

или, по меньшей мере, одним остатком из группы (ii), включающей 3-8-членное кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или частично ненасыщенным и содержит 1-4 гетероатома из ряда N, О, S, SO, SO₂ и которое может быть связано через атом азота, при этом особо предпочтительными являются имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, морфолино, пиперидин, пиперазин, пирролидин, триазолил, пиррол, тиоморфолино, S-оксотиоморфолино и S,S-диоксотиоморфолино, и которое в некоторых случаях однократно или многократно замещено 5-6-членным кольцом, которое содержит два атома кислорода в качестве кольцевых членов и образует с 3-8-членным кольцом бициклический фрагмент или спирофрагмент, и/или замещено гидрокси, циано, линейным или разветвленным алкилом, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, при этом алкил, ацил и алкоксикарбонил могут быть замещены гидрокси, амино, галогеном, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси, алкоксикарбонилом или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, и

арильное кольцо с 6-10 атомами углерода, которое замещено линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 4 атомов углерода, и

алкенил с 2-10 атомами углерода, алкинил с 2-10 атомами углерода, алкил с 7-20 атомами углерода, который в некоторых случаях замещен арилом, гетероарилом, галогеном, циано, диалкиламино, циклоалкилом, алкиламино, гидрокси, амино, азидо, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси, алкоксикарбонилом или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, или остатком формулы -OR⁴,

где R⁴ означает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 5 атомов углерода, и

алкил с 1-6 атомами углерода, который от одного до трех раз замещен арилом, гетероарилом, галогеном(ами), циано, диалкиламино или циклоалкилом, и

ацил, который замещен галогеном(ами), особенно предпочтительно фтором, или ацилокси, арилтио или гетероарилтио, и

-NO или остатки формул -SО₃Н или -S(O)_dR⁹,

где d означает число 1 или 2,

R⁹ означает линейный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, при этом кольцевые системы в некоторых случаях могут быть замещены галогеном или линейным или разветвленным алкилом или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 4 атомов углерода, и

остаток формулы PO(OR¹⁰)(OR¹¹),

где R¹⁰ и R¹¹ одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или бензил, и

оксициклоалкил с 3-8 кольцевыми членами или остатки формул

-CON=C(NH₂)₂, -C=NH(NH₂), -NH-C(=NH)NH₂ или (CO)_eNR¹²R¹³,

где е означает число 0 или 1,

R¹² и R¹³ одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 14 атомов углерода, или циклоалкил с 3-14 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное кольцо, содержащее до 5 гетероатомов из ряда N, О, S, при этом названные остатки в некоторых случаях могут быть замещены арилом с 6-10 атомами углерода, гетероциклилом, циклоалкилом с 3-7 атомами углерода, гидрокси, амино или линейным или разветвленным алкокси, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода,

и в случае, когда е=1,

R¹² и R¹³ при включении атома азота, с которым они связаны, также могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее до 3 гетероатомов из ряда N, О, S, которое в некоторых случаях может быть замещено гидрокси, алкокси или алкилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 8 атомов углерода,

и в случае, когда е=0,

R¹² и R¹³ могут означать также линейный, разветвленный или циклический ацил, содержащий до 14 атомов углерода, гидроксиалкил, линейный или разветвленный алкоксикарбонил или ацилоксиалкил, содержащие, соответственно, до 6 атомов углерода, или остаток формулы

-S(O)₂R¹⁴,

где R¹⁴ означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, и/или

R¹² и R¹³ означают также остатки формул

где R¹⁵-R¹⁶ и R¹⁸-R³¹ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода,

g означает число 0, 1 или 2, и

R¹⁷ означает фенил, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, в соответствии с тем, что в случае, когда е=0, R¹² и R¹³ не представляют собой одновременно водород, или

R¹ представляет собой пуриновый остаток, который в некоторых случаях может быть замещен до трех раз галогеном, азидо, циано, гидрокси, амино, моноалкиламино, содержащим до 5 атомов углерода, диалкиламино, в котором каждый алкил, соответственно, содержит до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим до 5 атомов углерода, и/или алкокси, содержащим до 5 атомов углерода,

R² и R³ при включении двойной связи образуют аннелированное пиридильное, пиримидинильное, пиразинильное или пиридазинильное кольцо, которые в некоторых случаях, одинаковым или различным образом замещены до двух раз формилом, карбоксилом, гидроксилом, меркаптилом, линейным или разветвленным ацилом, алкилтио или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, нитро, циано, азидо, фтором, бромом или линейным или разветвленным алкилом или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, последний, со своей стороны, может быть замещен гидрокси, амино, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 4 атомов углерода,

и/или в некоторых случаях вышеприведенные гетероциклические остатки замещены группой формулы -NR³²R³³,

где R³² и R³³ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или

R³² означает водород, и R³³ означает формил,

и/или вышеприведенные аннелированные пиридильные, пиримидинильные, пиразинильные или пиридазинильные кольца замещены фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен фтором, хлором, бромом или линейным или разветвленным алкилом или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 4 атомов углерода,

А представляет собой тиенил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, фенил, морфолинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил или пиридил, которые в некоторых случаях замещены до двух раз одинаковым или различным образом гидрокси, формилом, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкилтио, алкилоксиацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 4 атомов углерода, фтором, хлором или бромом,

и их изомерные формы и соли.

Согласно изобретению особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I) по п.1, в которой

R¹ представляет собой пиримидиновый остаток, который в некоторых случаях замещен до двух раз одинаковым или различным образом остатком группы (i), включающей водород, амино, гидрокси, алкокси или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит, соответственно, до 3 атомов углерода, циано или галоген

и, по меньше мере, одним остатком из группы (ii), включающей

5-6-членное кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или частично ненасыщенным, содержит 1-3 гетероатома из ряда N, О, S, SO, SO₂ и которое может быть связано через атом азота, при этом особо предпочтительными являются имидазолил, имидазолинил, имидазолиндиил, морфолино, пиперидин, пиперазин, пирролидин, триазолил, пиррол и тиоморфолино,

и которое в некоторых случаях однократно или многократно замещено 5-членным кольцом, которое содержит два атома кислорода в качестве кольцевых членов и образует с 3-8-членным кольцом бициклический фрагмент или спирофрагмент, как например 1,4-диокса-8-азаспиро [4,5]декановый и 1,5-диокса-9-азаспиро [5,5]ундекановый остаток, и/или замещено гидрокси, циано, линейным или разветвленным алкилом, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 3 атомов углерода, при этом алкил, ацил и алкоксикарбоннил могут быть замещены гидрокси, амино, галогеном, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 3 атомов углерода, и

толуольный остаток, и

алкил с 7 атомами углерода, который в некоторых случаях замещен циано, и

алкил с 1-5 атомами углерода, который замещен от одного до трех раз галогеном(ами), циано, арилом и ацилокси, и

-NO или остатки формул -S(O)_dR⁹,

где d означает число 1 или 2,

R⁹ означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, арил с 6 атомами углерода или тиенил, и

остаток формулы РО(ОR¹⁰)(OR¹¹),

где R¹⁰ и R¹¹ одинаковы или различны и означают линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, и

остатки формул -NH-C(=NH)NH₂ или (CO)_eNR¹²R¹³,

где е означает число 0 или 1,

R¹² и R¹³ одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или циклоалкил с 3 атомами углерода, при этом названные остатки в некоторых случаях могут быть замещены арилом с 6 атомами углерода, фурилом, циклоалкилом с 3 атомами углерода, гидрокси, линейным алкокси, содержащим до 2 атомов углерода,

и в случае, когда е=1,

R¹² и R¹³ при включении атома азота, с которым они связаны, также могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее до 2 гетероатомов из ряда N, О, S, которое в некоторых случаях может быть замещено до двух раз гидрокси или метилом,

и в случае, когда е=0,

R¹² и R¹³ могут означать также линейный ацил, содержащий до 2 атомов углерода, и/или

R¹² и R¹³ означают также остаток формулы

в соответствии с тем, что в случае, когда е=0, R¹² и R¹³ не представляют собой одновременно водород, или

R¹ представляет собой пуриновый остаток, который в некоторых случаях может быть замещен до двух раз галогеном, азидо, амино, моноалкиламино, содержащим до 4 атомов углерода, и/или метилом,

R² и R³ при включении двойной связи образуют пиридильное или пиримидинильное кольцо,

А представляют собой фенил или пиримидил, которые в некоторых случаях замещены фтором, хлором или бромом,

и их изомерные формы и соли.

Согласно изобретению особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой

R¹ представляет собой остаток формулы

где R' представляет собой NH₂,

R представляет собой, в некоторых случаях замещенный, морфолино, пиперидин, пиперазин, пирролидин, триазолил или тиоморфолино, и

R' представляет собой водород или NH₂.

Наиболее предпочтительными являются при этом соединения, в которых R представляет собой морфолинил.

Заявляемые соединения общей формулы (I) могут находиться также в виде своих солей. В общем случае здесь следует назвать соли с органическими или неорганическими основаниями или кислотами.

В рамках предложенного изобретения предпочтительны физиологически приемлемые соли.

Физиологически приемлемыми солями заявляемых соединений могут быть соли заявляемых веществ с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфокислотами. Особенно предпочтительными являются, например, соли с хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, толуолсульфокислотой, бензолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой или бензойной кислотой.

Физиологически приемлемыми солями могут быть также соли металлов или аммонийные соли заявляемых соединений, которые содержат свободные карбоксильные группы. Особенно предпочтительными являются, например, натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли, а также аммонийные соли, которые получены с использованием аммиака или органических аминов, например, таких как этиламин, ди- или триэтиламин, ди- или триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, аргинин, лизин или этилендиамин.

Заявляемые соединения могут существовать в стереоизомерных формах, которые относятся друг к другу или как изображение и зеркальное отображение (энантиомеры), или не как изображение и зеркальное отображение (диастереомеры). Изобретение относится как к энантиомерам или диастереомерам, так и к их текущим смесям. Рацемические формы так же, как и диастереомеры, могут быть разделены известным способом на стереоизомерные составные части.

В рамках предложенного изобретения заместители, если не указано иного, имеют следующее значение:

Алкил в общем случае представляет собой линейный или разветвленный углеводородный остаток с 1-20 атомами углерода. В качестве примера следует назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, изогептил, октил и изооктил, нонил, децил, додецил, эйкозил.

Алкенил в общем случае представляет собой линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 2 до 20 атомов углерода и одну или несколько, предпочтительно одну или две, двойные связи. В качестве примера следует назвать аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, изопентенил, гексенил, изогексенил, гептенил, изогептенил, октенил, изооктенил.

Алкинил в общем случае представляет собой линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 2 до 20 атомов углерода и одну или несколько, предпочтительно одну или две, тройные связи. В качестве примера следует назвать этинил, 2-бутинил, 2-пентинил и 2-гексинил.

Ацил в общем случае представляет собой линейный или разветвленный низший алкил с 1-9 атомами углерода, который присоединен через карбонильную группу. В качестве примера следует назвать ацетил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил и изобутилкарбонил.

Алкокси в общем случае представляет собой присоединенный через атом кислорода линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 14 атомов углерода. В качестве примера следует назвать метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси, гептокси, изогептокси, октокси или изооктокси. Понятия “алкокси” и “алкилокси” употребляются как синонимы.

Алкоксиалкил в общем случае представляет собой алкильный остаток, содержащий до 8 атомов углерода, который замещен алкоксиостатком, содержащим до 8 атомов углерода.

Алкоксикарбонил может быть изображен, например, формулой

Алкил в общем случае представляет собой при этом линейный или разветвленный углеводородный остаток с 1-13 атомами углерода. В качестве примера следует назвать следующие алкоксикарбонильные остатки: метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил или изобутоксикарбонил.

Циклоалкил в общем случае представляет собой циклический углеводородный остаток с 3-8 атомами углерода. Предпочтительными являются циклопропил, циклопентил или циклогексил. В качестве примера следует назвать циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

Циклоалкокси в рамках изобретения представляет собой алкоксиостаток, углеводородный остаток которого является циклоалкильным остатком. Циклоалкильный остаток содержит в общем случае до 8 атомов углерода. В качестве примеров следует назвать циклопропилокси и циклогексилокси. Понятие “циклоалкокси” и “циклоалкилокси” употребляются как синонимы.

Арил в общем случае представляет собой ароматический остаток с 6-10 атомами углерода. Предпочтительными арильными остатками являются фенил и нафтил.

Галоген в рамках изобретения представляет собой фтор, хлор, бром и йод.

Гетероцикл в рамках изобретения в общем случае представляет собой насыщенный, ненасыщенный или ароматический 3-10-членный, например, 5- или 6-членный, гетероцикл, который может содержать до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О и который в случае наличия атома азота может быть связан через него. В качестве примера следует назвать: оксадиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тиенил, фурил, пирролил, пирролидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2,3-триазолил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, морфолинил или пиперидил. Предпочтительными являются тиазолил, фурил, оксазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил и тетрагидропиранил. Понятие “гетероарил” (или “гетарил”) означает ароматический гетероциклический остаток.

Кроме того, предметом изобретения является способ получения соединений общей формулы (I), согласно которому в зависимости от различных значений гетероциклов, приведенных при описании остатков R² и R³,

[А] Соединения общей формулы

в которой R¹ имеет вышеуказанное значение, и

D представляет собой остатки формул

в которых R³⁸ представляет собой алкил с 1-4 атомами углерода, посредством реакции с соединениями общей формулы

в которой А имеет вышеуказанное значение,

в инертном растворителе, в некоторых случаях в присутствии основания, превращают в соединения общей формулы (IV) или (IVa)

в которых А и R¹ имеют вышеуказанное значение,

и в случае соединений общей формулы (IVa) затем циклизуют с карбоновыми кислотами, нитрилами, формамидами или солями гуанидиния,

и в случае соединений общей формулы (IV), циклизуют с 1,3-дикарбонил-производными, их солями, таутомерами, енольными эфирами или енаминами, в присутствии кислот и в некоторых случаях под воздействием микроволнового излучения, или

[В] в случае, когда R² и R³ вместе образуют пиразиновое кольцо, соединения общей формулы (IV) сначала с помощью нитрозирования превращают в соединения общей формулы

в которой А и R¹ имеют вышеуказанное значение,

на второй стадии посредством восстановления получают соединения общей формулы

в которой А и R¹ имеют вышеуказанное значение,

и в заключении циклизуют с 1,2-дикарбонильными соединениями, предпочтительно с водным раствором глиоксаля, или

[С] соединения общей формулы

в которой А, R² и R³ имеют вышеуказанное значение, и

L представляет собой остаток формулы -SnR³⁹R⁴⁰R⁴¹, ZnR⁴², йод, бром или трифлат,

где R³⁹, R⁴⁰ и R⁴¹ одинаковы или различны и означают линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, и

R⁴² означает галоген,

вводят в катализируемую палладием реакцию с соединениями общей формулы

в которой R¹ имеет вышеуказанное значение, и

в случае, когда L=-SnR³⁹R⁴⁰R⁴¹ или ZnR⁴²,

Т представляет собой трифлат или галоген, предпочтительно бром, и

в случае, когда L=йод, бром или трифлат,

Т представляет собой остаток формулы -SnR^39'R^40'R^41', ZnR^42' или BR^43'R^44',

где R^39', R^40', R^41' и R^42' имеют значения, указанные выше для R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², и одинаковы или различны с ними,

R^43' и R^44' одинаковы или различны и означают гидрокси, арилокси с 6-10 атомами углерода или линейный или разветвленный алкил или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, или образуют вместе 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо,

в инертном растворителе, в некоторых случаях в присутствии основания, или

[D] в случае, когда R¹ представляет собой в некоторых случаях замещенный пиримидиновый остаток, амидины общей формулы

в которой А, R² и R³ имеют вышеуказанное значение,

подвергают взаимодействию, например, с соединениями общей формулы (X), (Ха), (Хb) или (Хс)

в которых R^1' представляет собой в некоторых случаях замещенный циклоалкильный остаток, приведенный выше под (описанием для) R¹;

Alk представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, предпочтительно до четырех атомов углерода; и

Z представляет собой NH₂-группу, моноалкиламиногруппу, содержащую до 7 атомов углерода, диалкиламиногруппу, где алкил содержит до 7 атомов углерода, пиперидиновый или морфолиновый остаток, связанный через атом азота, гидроксил, алкокси, содержащий до 7 атомов углерода, ацилокси, содержащий до 7 атомов углерода, или ароилокси с 6-10 атомами углерода,

и в случае групп -S(O)_cNR⁶R⁷ и -S(O)_cNR^6'R^7', исходя из незамещенных соединений общей формулы (I), сначала проводят реакцию с тионилхлоридом и на второй стадии с соответствующими аминами,

и в некоторых случаях заместители, приведенные под обозначениями X, Y, R¹, R², R³ и/или А, изменяют или вводят по обычным методам, преимущественно ацилированием свободных аминогрупп или гидроксигрупп, хлорированием, каталитическим гидрированием, восстановлением, окислением, отщеплением защитных групп и/или нуклеофильным замещени