Сульфонилоксазоламины в качестве терапевтически активных соединений

Сульфонилоксазоламины в качестве терапевтически активных соединений

Реферат

 

Изобретение относится к сульфонилоксазоламинам общей формулы I

в которых R¹ и R² каждый независимо от другого обозначает Н, А, -(CH₂)_n-Ar или R¹ и R² оба вместе представляют собой также одноядерный насыщенный гетероцикл с атомом азота, Z обозначает Н, A, CF₃, Hal или ОА, А представляет алкил с 1-6 атомами углерода, Ar обозначает одно- или двузамещенный заместителем Z фенил при условии, что Z не может быть атомом водорода, Hal представляет собой F, Cl, Br либо I, n равно 1 или 2, либо к их физиологически приемлемым солям или сольватам. Применение соединений формулы I, в которых R¹ обозначает Н или А, R² обозначает А или -(СН₂)_n-Ar или R¹ и R² совместно представляют собой одноядерный насыщенный гетероцикл с атомом азота, Z обозначает Н или А, А обозначает метил, Ar обозначает незамещенный фенил, n равно 1, либо их физиологически приемлемых солей или сольватов в качестве терапевтически активных веществ, обладающих избирательным сродством с рецепторами 5-НТ6. Фармацевтический препарат, обладающий действием агониста 5-НТ6 рецептора, содержащий в своем составе по меньшей мере одно соединение формулы I или одну (один) из его физиологически приемлемых солей или сольватов. Технический результат – применение сульфонилоксазоламинов в качестве терапевтически активных соединений, обладающих избирательным сродством с рецепторами 5-НТ6. 3 с.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к сульфонилоксазоламинам общей формулы I

в которой каждый из R¹, R² независимо от другого обозначает Н, А, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, -(СН₂)_n-Аr, -(СН₂)_n-ОА, -(CН₂)_n-NH₂, -(СН₂)_n-NHA, -(СН₂)_n-NA₂ или алкенил с 2-6 атомами углерода,

R¹ и R² совместно также представляют собой одноядерный насыщенный гетероцикл с 1-2 атомами азота, кислорода и/или серы,

каждый из Z, Z¹ или Z² независимо от двух других обозначает Н, А, СF₃, NO₂, Hal, ОН, ОА, ОСF₃, SСF₃, NH₂, NHA либо NA₂,

А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,

Аr обозначает моно-, дву- или тризамещенный Z фенил,

Hal представляет собой F, C1, Вr либо I,

n равно 1, 2, 3 или 4,

либо к их физиологически приемлемым солям или сольватам в качестве терапевтически активных соединений.

Кроме того, данное изобретение относится к применению сульфонилоксазоламинов общей формулы I в качестве терапевтически активных соединений.

Настоящее изобретение также относится к применению сульфонилоксазоламинов общей формулы I для изготовления фармацевтических препаратов, предназначенных для устранения расстройств центральной нервной системы.

Формула I включает как известные, так и новые соединения.

О некоторых соединениях формулы I известно из целого ряда предыдущих публикаций. Так, получение соединений формулы I, в которой Z обозначает Н или 4-СН₃, Аr представляет собой незамещенный фенил, R¹ обозначает Н и R² представляет собой бензил, R¹ и R² обозначают метил либо совместно представляют собой пиперидино или морфолино, описано у В. А. Червоного и др., Укр. Хим. Ж. (русскоязычное издание), 1991 г., 57(4), 415-418, или у В. А. Червоного и др., Ж. Орг. Хим., 1988 г., 24(2), 453-4, что соответствует работе V. A. Chervoniy и др., J. Org. Chem. USSR (в английском переводе), 1988, 24, 401.

Более подробных публикаций в отношении фармакологической эффективности соединений формулы I на настоящем уровне техники не существует.

Целью данного изобретения стало нахождение новых полезных свойств сульфонилоксазоламинов, в частности таких, которые свидетельствовали бы о терапевтической активности указанных соединений и/или позволили бы применять сульфонилоксазоламины в качестве терапевтически активных соединений и/или для изготовления фармацевтических препаратов, а также получение других новых сульфонилоксазоламинов, обладающих этими свойствами.

Неожиданно было установлено, что как известные, так и новые соединения формулы I, а также их фармакологически активные соли обладают избирательным сродством с рецепторами 5-НТ6 в комбинации с хорошей переносимостью. Они действуют как антагонисты или агонисты 5-НТ6.

Рецепторы 5-НТ6 образуют подсемейство рецепторов 5-НТ. Нейротрансмиттер 5-гидрокситриптамин (5-НТ), также известный как серотонин, является важным регуляторным нейротрансмиттером в мозге, действующим при поддержке семейства рецепторов, в которое, исходя из существующего уровня знаний, входят 13 сцепленных с протеином G рецепторов и ионный канал.

Наибольшая концентрация рецепторов серотонина 5-НТ6 в мозге наблюдается в обонятельном бугорке, nucleus accumbens, стриатуме, зубчатой извилине и областях СА1-3 гиппокампа. Эти регионы в некоторой степени имеют отношение к психическим заболеваниям, таким как, например, шизофрения или депрессия. Более того, из экспериментов с животными известно, что применение антисмысловых олигонуклеотидов 5-НТ6 вызывает поведенческий синдром, что соответствует действию агонистов допамина. К тому же сверхактивность допаминэргической нейротрансмиттерной системы при шизофрении (допаминная гипотеза шизофрении) подтверждена патофизиологически. Тем не менее при различных формах депрессии наблюдались нарушения функций допаминной системы. Более того, с рецептором 5-НТ6 связывается целый ряд уже давно зарекомендовавших себя или альтернативных, более новых терапевтических средств, применяемых в клинической практике для лечения упомянутых психических заболеваний. Здесь, в частности, следует упомянуть об атипичных нейролептиках (например, клозапине) и трициклических антидепрессантах (например, амитриптилине).

Кроме того, в ходе экспериментов с животными было установлено, что рецепторы 5-НТ6 управляют в мозге холинэргической нейротрансмиссией. Холинэргические средства применяются при заболеваниях, сопровождаемых расстройствами памяти, таких как, например, болезнь Альцгеймера.

Отсюда можно сделать вывод, что рецептор 5-НТ6 имеет отношение к психическим и неврологическим заболеваниям, таким в предпочтительном варианте, как шизофрения, депрессия и болезнь Альцгеймера.

Исходя из этого соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут применяться в качестве терапевтически активных соединений при заболеваниях центральной нервной системы. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли или сольваты можно применять, в частности, для лечения психозов, шизофрении, маниакальной депрессии (В. L. Roth и др., J. PharmacoJ. Exp. Ther., 1994, 268, 1403-1410), депрессии (D.R.Sibley и др., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327), неврологических заболеваний (A. Bourson и др., J. Рhаrmасоl. Exp. Тher., 1995, 274, 173-180), расстройств памяти, дрожательного паралича, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона (A. J. Sleight и др., Neurotransmissions, 1995, 11, 1-5), булимии, нервно-психической анорексии или других нарушений, связанных с приемом пищи, навязчивых действий или предменструального синдрома.

Данное изобретение относится к соединениям формулы I или их физиологически приемлемым солям либо сольватам как терапевтически активным соединениям.

Настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I или их физиологически приемлемых солей либо сольватов в качестве терапевтически активных соединений.

Кроме того, данное изобретение относится к применению соединений формулы I или их физиологически приемлемых солей либо сольватов в качестве терапевтически активных соединений при расстройствах центральной нервной системы.

Настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы Iа или их физиологически приемлемым солям либо сольватам.

Данное изобретение относится к соединениям формулы Ib или их физиологически приемлемым солям либо сольватам, а также способу их получения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы Iс или их физиологически приемлемым солям либо сольватам, а также способу их получения.

Данное изобретение относится к соединениям формулы Id или их физиологически приемлемым солям либо сольватам, а также способу их получения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы Iе или их физиологически приемлемым солям либо сольватам, а также способу их получения.

Под сольватами соединений формулы I подразумеваются аддукты молекул инертного растворителя к соединениям формулы I, образующиеся благодаря их взаимному притяжению. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты либо алкоголяты.

На все повторяющиеся радикалы, такие как, например, Z или А, распространяется условие независимости их значений друг от друга.

Как выше, так и ниже по тексту радикалы и характеристики R¹, R², Z, Z¹, Z² и n, если ясно не указано иначе, имеют значения, приведенные в формулах I-VII.

В указанных выше формулах А обозначает алкил, является неразветвленным или разветвленным и имеет 1-6, предпочтительно 1, 2, 3 либо 4, атома углерода. А в предпочтительном варианте представляет собой метил, кроме того, этил, изопропил, пропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, а также пентил, 1-, 2- либо 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил либо гексил. Наиболее предпочтительным значением является метил, этил, пропил, изопропил или трет-бутил.

Алкенил предпочтительно обозначает аллил, 2- или 3-бутенил, изобутенил, втор-бутенил, а также в предпочтительном варианте 4-пентенил, изопентенил либо 5-гексенил. Наиболее предпочтительным значением алкенила является аллил.

Аr предпочтительно обозначает моно-, дву- или тризамещенный Z фенил, где Z может представлять собой Н, А, СF₃, NO₂, Hal, ОН, ОА, ОСF₃, SСF₃, NH₂, NHA либо NA₂.

Таким образом, Аr предпочтительно обозначает фенил, о-, m- или р-метилфенил, о-, m- либо р-этилфенил, о-, m- или р-пропилфенил, о-, m- либо р-изопропилфенил, о-, m- или р-трет-бутилфенил, о-, m- либо р-аминофенил, о-, m- или p-N,N-диметиламинофенил, о-, m- либо р-нитрофенил, о-, m- или р-гидроксифенил, о-, m- либо р-метоксифенил, о-, m- или р-этоксифенил, о-, m-, р-трифторометилфенил, о-, m-, р-трифторометоксифенил, о-, m-, р-трифторометилсульфанилфенил, о-, m- или р-фторофенил, о-, m- либо р-хлорофенил, о-, m- или р-бромофенил, о-, m- либо р-йодофенил, более предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дигидроксифенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторофенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дихлорофенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромофенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-диметоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил, 3,4,5-триметоксифенил или 2,4,5-триметилфенил.

Наиболее предпочтительным значением Аr является фенил, о- или р-метилфенил, р-трет -бутилфенил, о- либо m-трифторометилфенил, о-, m- или р-трифторометоксифенил, о-, m- либо р-трифторометилсульфанилфенил, р-фторофенил, о- или р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- либо р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил или 2,4-дихлорофенил.

Циклоалкил с 3-8 атомами углерода предпочтительно обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, причем наиболее предпочтительным является циклопропил, циклобутил, циклопентил либо циклогексил.

В -(СН₂)_n-Аr Аr имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше, где переменная n может быть равной 1 или 2. Наиболее предпочтительным значением -(СН₂)_n-Ar является бензил, 4-метоксифенилэтил, 3-метоксифенилэтил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-этоксибензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-трет-бутилбензил, 2-трифторометилбензил, 3-трифторометилбензил, 4-фторобензил, 3-йодобензил, 4-трифторометоксибензил, 3-трифторометоксибензил или 4-трифторометилсульфанилбензил.

В -(СН₂)_n-ОА А имеет одно из приведенных выше предпочтительных значений, где n может быть равно 1, 2, 3 или 4. Наиболее предпочтительным значением -(СН₂)_n-ОА является метоксипропил либо метоксиэтил.

В -(CH₂)_n-NA₂ А имеет одно из указанных выше предпочтительных значений, где переменная n может быть равной 2, 3 или 4. Наиболее предпочтительным значением -(CH₂)_n-NA₂ является диметиламинопропил либо диметиламиноэтил.

Hal в предпочтительном варианте обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Каждый из Z, Z¹ либо Z² независимо от двух других представляет собой Н, А, СF₃, NO₂, Hal, ОН, ОА, ОСF₃, SСF₃, NH₂, NHA или NA₂, где А и Hal имеют одно из приведенных выше предпочтительных значений. Наиболее предпочтительным значением Z в формуле 1 является Н, метил, трифторометил, фтор, хлор, бром, этокси или метокси.

В наиболее предпочтительном варианте Z¹ обозначает Н либо хлор. Z² наиболее предпочтительно представляет собой Н.

n предпочтительно равно 1, 2, 3 или 4, в наиболее предпочтительном варианте 1, 2 либо 3.

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н, А, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, -(CH₂)_n-Ar, -(CH₂)_n-OA, -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NHA, -(CH₂)_n-NA₂ или алкенил с 2-6 атомами углерода, где А, Аr, алкенил, циклоалкил и n имеют одно из предпочтительных либо наиболее предпочтительных значений, приведенных выше.

К тому же R¹ и R² совместно также представляют собой одноядерный насыщенный гетероцикл с 1-2 атомами азота, кислорода и/или серы.

В предпочтительном варианте R¹ и R² совместно обозначают тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- либо -3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- либо -4-имидазолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1-, 2-, 3- либо 4-пиперидинил, 1-, 2-, 3- или 4-пергидроазепинил, 2-, 3- либо 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- либо -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- либо -5-пиримидинил или 1-, 2- либо 3-пиперазинил. Наиболее предпочтительным общим значением R¹ и R² является пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил или морфолин-4-ил.

Соединения формулы I включают следующие группы:

а) соединения формулы Iа

в которой каждый из R¹, R² независимо от другого обозначает Н, А, -(СН₂)_n-Аr или алкенил с 2-6 атомами углерода,

R¹ и R² совместно также представляют собой одноядерный насыщенный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота, кислорода и/или серы,

Z обозначает Н, А, СF₃, NO₂, Hal, ОН, ОА, NH₂, NHA или NA₂,

А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,

Аr обозначает моно- либо двузамещенный Z фенил,

Hal представляет собой F, С1, Вr или I,

n равно 1 либо 2,

или их физиологически приемлемые соли либо сольваты;

б) соединения формулы Ib

в которой Z обозначает Н, А, СF₃, NO₂, Hal, ОН, ОА, ОСF₃, SСF₃, NH₂, NHA или NA₂,

А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,

Аr обозначает моно-, дву- или тризамещенный Z фенил,

Hal представляет собой F, C1, Вr либо I,

n равно 1, 2 или 3,

либо их физиологически приемлемые соли или сольваты;

в) соединения формулы Iс

в которой Z обозначает Н, А, СF₃, NO₂, Hal, ОН, ОА, ОСF₃, SCF₃, NH₂, NHA или NA₂,

А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,

Аr обозначает моно-, дву- или тризамещенный Z фенил,

Hal представляет собой F, C1, Вr либо I,

или их физиологически приемлемые соли либо сольваты;

г) соединения формулы Id

в которой Z обозначает Н, А, СF₃, NO₂, Hal, ОН, ОА, ОСF₃, SСF₃, NH₂, NHA или NA₂,

А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,

Аr обозначает моно-, дву- или тризамещенный Z фенил,

Hal представляет собой F, C1, Вr либо I,

n равно 1, 2, 3 или 4,

либо их физиологически приемлемые соли или сольваты;

д) соединения формулы Iе

в которой каждый из R¹, R² независимо от другого обозначает Н, А, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, -(СН₂)_n-Ar, -(СН₂)_n-ОА, -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NHA, -(CH₂)_n-NA₂ или алкенил с 2-6 атомами углерода, R¹ и R² совместно также представляют собой одноядерный насыщенный гетероцикл с 1-2 атомами азота, кислорода и/или серы,

каждый из Z и Z¹ независимо от другого обозначает А, СF₃, NO₂, Hal, ОН, ОА, ОСF₃, SCF₃, NH₂, NHA или NA₂,

А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,

Аr обозначает моно-, дву- либо тризамещенный Z фенил, Hal представляет собой F, C1, Вr или I,

n равно 1, 2, 3 либо 4,

или их физиологически приемлемые соли либо сольваты.

С точки зрения предмета данного изобретения, терапевтически активных соединений формулы I, в частности формулы Iа, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов, применения соединений формулы I, в частности формулы Iа, либо их физиологически приемлемых солей или сольватов в качестве терапевтически активных соединений либо изготовления фармацевтического препарата для лечения расстройств центральной нервной системы, наиболее предпочтительными являются соединения формулы I, соответствующие формуле Iа, в которых по меньшей мере один из упомянутых радикалов имеет одно из предпочтительных или наиболее предпочтительных значений, приведенных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений можно выразить нижеследующими субформулами Iаа-Iас, соответствующими формуле Iа (радикалы, для которых не приводится подробного определения, имеют значения, указанные для формулы Iа), где

в Iаа

каждый из R¹ и R² независимо от другого обозначает Н, А, -(СН₂)_n-Аr или алкенил с 2-6 атомами углерода,

Z представляет собой Н, А либо Hal,

алкенил обозначает аллил,

Аr представляет собой фенил, о- или р-метилфенил, р-трет-бутилфенил, о- либо m-трифторометилфенил, о-, m- или р-трифторометоксифенил, р-трифторометилсульфанилфенил, р-фторофенил, о- либо р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- или р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил либо 2,4-дихлорофенил и -(СН₂)_n-Аr обозначает бензил, 4-метоксифенилэтил, 3-метоксифенилэтил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-этоксибензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-трет-бутилбензил, 2-трифторометилбензил, 3-трифторометилбензил, 4-фторобензил, 3-йодобензил, 4-трифторометоксибензил, 3-трифторометоксибензил или 4-трифторометилсульфанилбензил;

в Iab

R¹ и R² в формуле I совместно представляют собой пиперидин-1-ил или пиперазин-1-ил,

Z обозначает Н, А либо Hal и

Аr представляет собой фенил, о- или р-метилфенил, р-трет-бутилфенил, о- либо m-трифторометилфенил, о-, m- или р-трифторометоксифенил, р-трифторометилсульфанилфенил, р-фторофенил, о- или р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- либо р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил или 2,4-дихлорофенил;

в Iас

R¹ и R² в формуле I совместно обозначают морфолин-4-ил,

Z представляет собой Н, А или Hal и

Аr обозначает фенил, о- либо р-метилфенил, р-трет-бутилфенил, о- или m-трифторометилфенил, о-, m- либо р-трифторометоксифенил, р-трифторометилсульфанилфенил, р-фторофенил, о- или р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- либо р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил или 2,4-дихлорофенил.

Что касается формулы Iа, следующие известные соединения являются предпочтительными для применения по п.1 формулы изобретения:

диметил-[2-фенил-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин;

[2-(2,4-дихлорофенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]диметиламин;

бензил-[2-(2,4-дихлорофенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин;

метил-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-р-толилоксазол-5-ил]амин; бензил-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]амин;

(4-бензолсульфонил-2-m-толилоксазол-5-ил)бензиламин;

[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-р-толилоксазол-5-ил]диметиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)метиламин;

бензил-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]амин;

[4-бензолсульфонил-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]бензиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]диметиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]диметиламин;

1-[2-(2,4-дихлорофенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]пиперидин;

1-[4-бензолсульфонил-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]пиперидин;

1-[4-бензолсульфонил-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]пиперидин;

4-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-р-толилоксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-р-толилоксазол-5-ил]морфолин

4-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-фенилоксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-бензолсульфонил)-2-(4-бромофенил)оксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-бензолсульфонил)-2-m-толилоксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-бензолсульфонил)-2-(4-метоксифенил)оксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-бензолсульфонил)-2-фенилоксазол-5-ил]морфолин;

аллил-(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)амин;

4-[4-бензолсульфонил-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]морфолин;

(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)диметиламин;

(4-бензолсульфонил-2-m-толилоксазол-5-ил)диметиламин;

бензил-[2-фенил-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин и

бензил-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-m-толилоксазол-5-ил]амин.

Предпочтительными новыми соединениями формулы Iа являются следующие соединения, процесс получения которых описан в Примерах 1-7:

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)метиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(4-фторофенил)оксазол-5-ил]метиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)бензиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)пропиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-метоксибензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-метилбензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(4-фторобензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-метоксибензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-метилбензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(4-трифторометоксибензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-[2-(3-метоксифенил)этил]амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-трифторометоксибензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(4-трет-бутилбензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-

(трифторометил)бензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-

(трифторометил)бензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(4-

(трифторометилсульфанил)бензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-этоксибензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-(трифторометокси)бензил)амин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]метиламин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]пропиламин

бензил-[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]амин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(4-фторобензил)амин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(2-метоксибензил)амин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]метиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]пропиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]бензиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]-(4-фторобензил)амин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]-(4-метоксибензил)амин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин;

[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин;

[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]-(2-метоксибензил)амин;

[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]метиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-йодобензил)амин

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]метиламин;

бензил-[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]амин;

1-[4-бензолсульфонил-2-(4-фторофенил)оксазол-5-ил]пиперазин;

(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)метиламин;

(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)бензиламин;

(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)-(4-фторобензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)этиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]этиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-этоксифенил)оксазол-5-ил]метиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-этоксифенил)оксазол-5-ил]этиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)изопропиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(4-метоксибензил)амин;

1-(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)пиперазин;

(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)этиламин;

метил-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]амин;

этил-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]амин;

метил-[2-фенил-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин;

этил-[2-фенил-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин;

[2-(2-этоксифенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил] метиламин;

[2-(2-этоксифенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]этиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(4-хлорофенил)оксазол-5-ил]метиламин и

[4-бензолсульфонил-2-(4-хлорофенил)оксазол-5-ил]этиламин.

В качестве терапевтически активных соединений предпочтительно применять, что касается формулы Iаа, вышеупомянутые новые соединения формулы Iа за исключением двух производных пиперазина,

1-[4-бензолсульфонил-2-(4-фторофенил)оксазол-5-ил]пиперазина и

1-(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)пиперазина,

и, относительно формулы Iа, следующие известные соединения:

диметил-[2-фенил-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин;

[2-(2,4-дихлорофенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]диметиламин;

бензил-[2-(2,4-дихлорофенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин;

метил-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-р-толилоксазол-5-ил]амин;

бензил-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]амин;

(4-бензолсульфонил-2-m-толилоксазол-5-ил)бензиламин;

[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-р-толилоксазол-5-ил]диметиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)метиламин;

бензил-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]амин;

[4-бензолсульфонил-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]бензиламин;

аллил-(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)диметиламин;

(4-бензолсульфонил-2-m-толилоксазол-5-ил)диметиламин;

бензил-[2-фенил-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин;

бензил-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-m-толилоксазол-5-ил]амин;

[4-бензолсульфонил-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]диметиламин и

[4-бензолсульфонил-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]диметиламин.

Что касается формулы Iab, в качестве терапевтически активных соединений предпочтительно применять следующие известные и новые соединения:

1-[4-бензолсульфонил-2-(4-фторофенил)оксазол-5-ил]пиперазин;

1-(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)пиперазин;

1-[2-(2,4-дихлорофенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]пиперидин;

1-[4-бензолсульфонил-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]пиперидин и

1-[4-бензолсульфонил-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]пиперидин.

Относительно формулы Iас, в качестве терапевтически активных соединений предпочтительно применять следующие известные соединения:

4-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-р-толилоксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-р-толилоксазол-5-ил]морфолин

4-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-фенилоксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-бензолсульфонил)-2-(4-бромофенил)оксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-бензолсульфонил)-2-m-толилоксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-бензолсульфонил-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-бензолсульфонил)-2-(4-метоксифенил)оксазол-5-ил]морфолин и

4-[4-(4-бензолсульфонил)-2-фенилоксазол-5-ил]морфолин.

С точки зрения предмета настоящего изобретения, новых соединений формулы I, в частности формулы Ib, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов, а также применения соединений формулы I, в частности формулы Ib, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов, в качестве терапевтически активных соединений или изготовления фармацевтического препарата для лечения расстройств центральной нервной системы наиболее предпочтительными являются соединения формулы Ib, соответствующие формуле Ib, в которой по меньшей мере один из упомянутых радикалов имеет одно из приведенных выше предпочтительных или наиболее предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений можно выразить нижеследующими субформулами Iba и Ibb, соответствующими формуле Ib (радикалы, для которых не приводится подробного определения, имеют значения, указанные для формулы Ib), где

в Iba

Z обозначает Н, А или Hal либо

в Ibb

Z представляет собой Н, А или Hal и

Аr обозначает фенил, о- либо р-метилфенил, р-трет-бутилфенил, о- или m-трифторометилфенил, о-, m- либо р-трифторометоксифенил, р-трифторометилсульфанилфенил, р-фторофенил, о- или р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- либо р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил или 2,4-дихлорофенил.

Предпочтительным соединением формулы Ib является:

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-метоксипропил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-метоксиэтил)амин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(2-метоксиэтил)амин или

[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]-(2-метоксиэтил)амин.

С точки зрения предмета настоящего изобретения, новых соединений формулы I, в частности формулы Iс, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов, а также применения соединений формулы I, в частности формулы Iс, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов в качестве терапевтически активных соединений или изготовления фармацевтического препарата для лечения расстройств центральной нервной системы, наиболее предпочтительными являются соединения формулы Iс, соответствующие формуле Iс, в которых по меньшей мере один из упомянутых радикалов имеет одно из приведенных выше предпочтительных или наиболее предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений можно выразить нижеследующими субформулами Iса и Icb, соответствующими формуле Iс (радикалы, для которых не приводится подробного определения, имеют значения, указанные для формулы Iс), где

в Iса

Z обозначает Н, А или Hal;

в Icb

Z представляет собой Н, А либо Hal и

Аr обозначает фенил, о- или р-метилфенил, р-трет-бутилфенил, о- либо m-трифторометилфенил, о-, m- или р-трифторометоксифенил, р-трифторометилсульфанилфенил, р-фторофенил, о- либо р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- или р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил либо 2,4-дихлорофенил.

Предпочтительным соединением формулы Iс является:

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)циклопропиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)циклопентиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)циклобутиламин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]циклопропиламин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]циклопентиламин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]циклогексиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]циклопропиламин или

[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]циклопропиламин.

С точки зрения предмета настоящего изобретения, новых соединений формулы I, в частности формулы Id, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов, а также применения соединений формулы I, в частности формулы Id, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов в качестве терапевтически активных соединений или изготовления фармацевтического препарата для лечения расстройств центральной нервной системы, наиболее предпочтительными являются соединения формулы Id, соответствующие формуле Id, в которых по меньшей мере один из упомянутых радикалов имеет одно из приведенных выше предпочтительных или наиболее предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений можно выразить нижеследующими субформулами Ida и Idb, соответствующими формуле Id (радикалы, для которых не приводится подробного определения, имеют значения, указанные для формулы Id), где

в Ida

Z обозначает Н, А либо Hal или

в Idb

Z представляет собой Н, А либо Hal и

Аr обозначает фенил, о- или р-метилфенил, р-трет-бутилфенил, о- либо m-трифторометилфенил, о-, m- или р-трифторометоксифенил, р-трифторометилсульфанилфенил, р-фторофенил, о- либо р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- или р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил либо 2,4-дихлорофенил.

Предпочтительным соединением формулы Id является:

N'-[4-(4-бромобензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил]-N,N-диметилэтан-1,2-диамин;

N'-(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-N,N-диметилпропан-1,3-диамин;

N'-[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]-N,N-диметилпропан-1,3-диамин или N'-[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]-N,N-диметилпропан-1,3-диамин.

С точки зрения предмета настоящего изобретения, новых соединений формулы I, в частности формулы Iе, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов, а также применения соединений формулы I, в частности формулы Iе, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов в качестве терапевтически активных соединений или изготовления фармацевтического препарата для лечения расстройств центральной нервной системы, наиболее предпочтительными являются соединения формулы Iе, соответствующие формуле Iе, в которых по меньшей мере один из упомянутых радикалов имеет одно из приведенных выше предпочтительных или наиболее предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений можно выразить нижеследующими субформулами Iеа-Iес, соответствующими формуле Iе (радикалы, для которых не приводится подробного определения, имеют значения, указанные для формулы Iе), где

в Iеа каждый из R¹, R² независимо от другого обозначает Н, А, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, -(CH₂)_n-Ar, -(CH₂)_n-ОА, - (CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NHA или -(CH₂)_n-NA₂;

в Ieb

каждый из R¹, R² независимо от другого представляет собой Н, А, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, -(СН₂)_n-Аr, -(СН₂)_n-ОА или -(CH₂)_n-NA₂ и

Аr обозначает фенил, о- либо р-метилфенил, р-трет-бутилфенил, о- или m-трифторометилфенил, о-, m- либо р-трифторометоксифенил, р-трифторометилсульфанилфенил, р-фторофенил, о- или р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- либо р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил или 2,4-дихлорофенил;

в Ieс

каждый из R¹, R² независимо от другого представляет собой Н, А, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, -(CH₂)_n-Аr, -(СН₂)_n-ОА или -(CH₂)_n-NA₂, каждый из Z, Z¹ обозначает Hal и

Аr представляет собой фенил, о- или р-метилфенил, p-трет-бутилфенил, о- либо m-(трифторометил)фенил, о-, m- или р-(трифторометокси)фенил, р-(трифторометилсульфанил)фенил, р-фторофенил, о- либо р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- или р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил либо 2,4-дихлорофенил.

Предпочтительным соединением формулы Iе является:

[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]метиламин;

[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]пропиламин;

[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(2-метоксиэтил)амин;

бензил-[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]амин;

[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(4-фторобензил)амин;

[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(2-метоксибензил)амин;

[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин;

циклопропил-[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]амин;

[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]-(3-метилбензил)амин;

[4-(2,5-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]метиламин;

бензил-[4-(2,5-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]амин;

[4-(2,5-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]метиламин;

бензил-[4-(2,5-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]амин или

[4-(2,5-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]-(4-фторобензил)амин.

Кроме того, данное изобретение относится к применению соединений, которые выбирают из группы, включающей

а) диметил-[2-фенил-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин,

б) [2-(2,4-дихлорофенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]диметиламин,

в) бензил-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]амин,

г) (4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)метиламин,

д) бензил-[2-(2,4-дихлорофенил)-4-(толуол-4-

сульфонил)оксазол-5-ил]амин,

е) [4-бензолсульфонил-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил