Производные аминоспиртов, фармацевтическая композиция, способ профилактики или лечения, промежуточные соединения и способ получения промежуточных соединений

Производные аминоспиртов, фармацевтическая композиция, способ профилактики или лечения, промежуточные соединения и способ получения промежуточных соединений

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к производным аминоспиртов формулы (I)

где R¹ и R² представляют атом водорода, аминозащитную группу; R³ представляет атом водорода, гидроксизащитную группу; R⁴ представляет низшую алкильную группу; n представляет целое число от 1 до 6; Х представляет этиленовую группу; Y представляет C₁-С₁₀ алкиленовую группу, C₁-C₁₀ алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, R⁵ представляет арильную группу; R⁶ и R⁷ представляют атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу, при условии, что когда R⁵ представляет атом водорода, то Y не является одинарной связью или неразветвленной C₁-C₁₀ алкиленовой группой, их фармакологически приемлемым солям. Соединения обладают иммунодепрессивной активностью. Описаны также фармачевтическая композиция на основе соединения I, промежуточные соединения в синтезе соединений I, способ получения промежуточных соединений и способ профилактики или лечения ревматоидного артрита. 5 н. и 68 з.п. ф-лы, 6 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным аминоспиртов, обладающим высокой иммунодепрессивной активностью, их фармакологически приемлемым солям, их сложным эфирам или другим их производным, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного компонента, к применению указанных соединений для получения указанных фармацевтических композиций и к способам профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний, включающим введение фармакологически эффективного количества указанного соединения теплокровным животным, нуждающимся в такой профилактике или таком лечении.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к оптически активным новым производным аминоспиртов (в частности, оптически активным 4,4-дизамещенным производным оксазолидин-2-она), которые являются полезными синтетическими промежуточными соединениями для получения указанных производных аминоспиртов или других лекарственных средств.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к новым способам высокоизбирательного получения оптически активных 2-замещенных производных сложных моноэфиров 2-амино-1,3-пропандиола, являющихся полезными синтетическими промежуточными соединениями для получения указанных производных аминоспиртов в оптически активной форме.

Предпосылки создания изобретения

В качестве терапевтических средств для воспалительных реакций, вызываемых патологическими иммунологическими реакциями при заболеваниях, связанных с иммунной системой, таких как ревматоидный артрит и другие аутоиммунные заболевания, уже использовали стероиды или противовоспалительные лекарственные средства. Но эти средства улучшают симптомы, но не лечат причины заболеваний.

Уже были сообщения о том, что патологические иммунологические реакции способствуют патогенезу сахарного диабета и нефрита [Kidney International, 51, 94 (1997); Journal of Immunology, 157, 4691 (1996)], но еще не были когда-либо разработаны средства для улучшения аномальных иммунологических реакций.

С другой стороны, создание иммунодепрессантов важно для предупреждения иммунологического отторжения при трансплантации органов или для профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний. Но известно, что существующие иммунодепрессанты, такие как циклоспорин A (Csa) и такролимус (TRL), нефро- и гепатотоксичны. Хотя для снижения указанных вредных эффектов иммунодепрессантов вместе с ними вводили стероиды, но иммунодепрессивные эффекты не могли быть достаточно удовлетворительно обеспечены без вредных воздействий.

С учетом указанных предпосылок было сделано много попыток найти соединения с высокими иммунодепрессивными эффектами при низкой токсичности.

В качестве иммунодепрессивных средств известны следующие соединения:

(1) В описании к WО 94/08943 (ЕР627406) раскрыты в качестве иммунодепрессивных средств соединения формулы (а):

где R представляет неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, которая может содержать группу, выбранную из группы, состоящей из двойной связи, тройной связи, атома кислорода, атома серы, -N(R⁶)- (где R⁶ представляет атом водорода), необязательно замещенного арилена, необязательно замещенного гетероарилена или тому подобное, и которая может быть замещенной на ее конце необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным гетероарилом или тому подобное, и R², R³, R⁴, R⁵ являются одинаковыми или различными и представляют каждый атом водорода, алкильную группу или тому подобное.

Соединения формулы (а) имеют в качестве существенных групп две оксиметильные группы (-CH₂OR⁴ и –CH₂OR⁵). А соединения по настоящему изобретению имеют группу –CH₂OR³ и низшую алкильную группу и отличаются от соединений формулы (а) указанными заместителями.

В указанном описании типичные соединения, подобные соединениям формулы (I) по настоящему изобретению, не раскрыты вообще. Лишь следующие два соединения из соединений формулы (а) очень похожи по химической структуре на соединения формулы (I) по настоящему изобретению:

2) В описании к WО 96/06068 раскрыты как иммунодепрессивные средства соединения формулы (b):

где R¹, R² и R³ представляют каждый атом водорода или тому подобное, W представляет атом водорода, алкильную группу или тому подобное, Z представляет одинарную связь или алкиленовую группу, Х представляет атом водорода или алкоксигруппу, Y представляет атом водорода, алкильную, алкокси-, ацильную, ацилокси-, амино-, ациламиногруппу или тому подобное.

Соединения формулы (b) обязательно имеют в качестве базового скелета фенильную группу. Соединения формулы (I) по настоящему изобретению имеют вместо фенильной группы соединений формулы (b) тиофеновую группу и отличаются от соединений формулы (b) базовым скелетом.

В указанном описании типичные соединения, подобные соединениям формулы (I) по настоящему изобретению, не раскрыты вообще. Лишь следующие три соединения из соединений формулы (b) очень похожи по химической структуре на соединения формулы (I) по настоящему изобретению:

(3) В описании к WО 98/45249 раскрыты как иммунодепрессивные средства соединения формулы (с):

где R¹, R², R³, R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют каждый атом водорода или ацильную группу.

Соединения формулы (с) имеют в качестве незаменимых замещающих групп две оксиметильные группы (-CH₂OR³ и –CH₂OR⁴). Соединения по настоящему изобретению имеют группу –CH₂OR³ и низшую алкильную группу и отличаются от соединений формулы (а) указанными заместителями. Соединения формулы (с) имеют в качестве базового скелета фенильную группу между -(CH₂)₂- и -СО(СН₂)₄-. Соединения формулы (I) по настоящему изобретению имеют вместо фенильной группы соединений формулы (с) тиофеновую группу. Предлагаемые соединения формулы (I) также отличаются от соединений формулы (с) базовым скелетом.

Соединения формулы (с) имеют лишь фенильную группу на конце группы -СО-(СН₂)₄-. Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут иметь фенильную группу, циклоалкильную группу или гетероциклическую группу на конце молекулы.

В указанном описании типичные соединения, подобные соединениям формулы (I) по настоящему изобретению, не раскрыты вообще. Лишь следующие три соединения из соединений формулы (с) очень похожи по химической структуре на соединения формулы (I) по настоящему изобретению:

С другой стороны, различные оптически активные производные замещенных аминокислот и замещенных аминоспиртов (в частности, производные -замещенных аминокислот и -замещенных аминоспиртов) проявляют биологическую активность, являются составными частями натуральных продуктов и фармацевтических средств и являются важными синтетическими промежуточными соединениями. Например, -метил--виниламинокислоты полезны в качестве ингибитора декарбоксилазы аминокислот, -этинил--метиламинокислоты полезны в качестве ингибитора декарбоксилазы глутаминовой кислоты, ISP-1 (Myriocin), который выделяют из метаболитов Isalia sinclairii, обладает иммунодеперессивной активностью; и Конагенин (Conagenine) и тому подобное участвуют в регуляции иммунного ответа через Т-клетки. Таким образом, -замещенные производные аминокислот и аминоспиртов как составные части натуральных продуктов, обладающие биологической активностью, являются очень интересными соединениями в области биохимии и в области органического синтеза.

Указанные -замещенные производные аминокислот и аминоспиртов имеют асимметрический центр(ы), что позволяет рассчитывать на эффективный способ получения одного их энантиомера.

Имеется несколько сообщений о способах получения оптически активных замещенных производных аминокислот и аминоспиртов и несколько сообщений о синтетических примерах оптически активных производных аминоспиртов, таких как оптически активные 4,4-дизамещенные производные оксазолидин-2-она, которые полезны в качестве синтетических промежуточных соединений оптически активных замещенных производных аминокислот и аминоспиртов, описанных выше. Например, имеются сообщения С. Cativiela et al., Tetrahedron: Asymmetry, 9, 3517 (1998) и Synthesis of Optically active -amino acids (Pergamon Press) R.M. Williams et al., где способы получения указанных соединений разбиты, в основном, на две группы. Одним из способов является способ диастереоизбирательного алкилирования с использованием вспомогательной группы для асимметрического синтеза, типичный пример которого описан Сибахом (Seebach) в Helv. Chim. Acta., 71, 224 (1988), или синтез -замещенных производных серина, которые получают путем высокодиастереоизбирательной альдольной конденсации с использованием хиральных сложных эфиров карбоновой бис-лактамэфирокислоты и кислот Льюиса типа Mg(II) and Sn(II), описанных by Nagao and Sano et al. in Tetrahedron Lett., 36, 2097 (1995) and Tetrahedron Lett., 36, 4101 (1995). Другим способом является синтез -замещенных производных серина, которые получают энантиоизбирательным ферментативным гидролизом прохиральных -симметрических сложных диэфиров (-замещенные--защищенные диэфиры малоновой кислоты), который описан by Nagao, Tamai et al., в Chemistry Lett., 239 (1989) and Chemistry Lett., 2381 (1994).

Первый способ включает многостадийные реакции и требует стехиометрического асимметрического источника. Последний способ имеет стадию восстановления и не может быть использован, когда соединение содержит группу, неустойчивую в условиях восстановления.

Есть несколько сообщений, описанных выше, но практически полезные способы ограничены. Обычно из рацемической смеси оптически выделяют один энантиомер. В этом случае существует проблема низкого общего выхода требуемого соединения.

Раскрытие сущности изобретения

Создатели настоящего изобретения провели кропотливый поиск для достижения указанных целей и нашли, что производные аминоспиртов (I) по настоящему изобретению проявляют превосходный иммунодепрессивный эффект с низкой токсичностью и полезны как средства для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, полимиозит, дерматомиозит, синдром Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, аутоиммунный гепатит, апластическая анемия, склеродермия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, рассеянный склероз, аутоиммунный буллез, псориаз обыкновенный, васкулитный синдром, гранулема Вегенера, увеит, криптогенный фиброзный альвеолит, синдром Гудпасчера, саркоидоз, аллергический гранулематозный ангиит, бронхиальная астма, миокардит, кардиомиопатия, синдром дуги аорты, миокардный постинфарктный синдром, первичная легочная гипертензия, нефротический синдром с минимальными изменениями, мембранозная нефропатия, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, очаговый гломерулярный склероз, серповидный гломерулонефрит, миастения тяжелая псевдопаралитическая, воспалительная невропатия, атопический дерматит, хронический актинический дерматит, острый полиартрит, хорея Сиденгама, прогрессирующий системный склероз, сахарный диабет у взрослых, инсулинзависимый сахарный диабет, ювенильный диабет, атеросклероз, гломерулярный нефрит, канальцево-интерстициальный нефрит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, скоротечная печеночная недостаточность, вирусный гепатит, GVHD (болезнь “трансплантат против хозяина”), иммунологическое отторжение после трансплантации органа, контактный дерматит, сепсис или другие болезни, связанные с иммунологией, результатом чего и явилось настоящее изобретение.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются производные аминоспиртов, проявляющие низкую токсичность и высокую иммунодепрессивную активность, их фармакологически приемлемые соли, их сложные эфиры или другие их производные.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, содержащие указанные производные аминоспиртов, их фармакологически приемлемую соль, сложный эфир или другое их производное в качестве активного компонента, применение указанных соединений для получения указанных фармацевтических композиций или способы профилактики или лечения описанных выше заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания и тому подобное, которые (способы) включают введение фармакологически эффективного количества указанного соединения теплокровным животным, нуждающимся в такой профилактике или таком лечении.

Создателями настоящего изобретения были приложены значительные усилия для решения описанных выше проблем, касающихся способа получения оптически активных производных аминокислот и их промежуточных соединений. Было найдено, что новые оптически активные производные аминокислот, имеющие формулы (La) и (Lb) (в частности, 4,4-замещенные производные оксазолидин-2-она), могут быть получены легче, чем традиционными способами, и что указанные производные являются полезными синтетическими промежуточными продуктами для получения оптически активных производных замещенных аминокислот и замещенных аминоспиртов и лекарственных средств.

Кроме того, были приложены большие усилия найти способ избирательного получения оптически активных аминоспиртов формул (La) и (Lb). Было обнаружено, что оптически активные 2-замещенные производные сложного моноэфира 2-амино-1,3-пропандиола формул (XLIVa) или (XLIVb) являются полезными промежуточными соединениями для такого получения, причем указанные соединения формул (XLIVa) и (XLIVb) могут быть легко и с высоким выходом получены из 2-замещенных производных 2-амино-1,3-пропандиола формулы (XLII) с использованием сложных виниловых эфиров карбоновых кислот формулы (XLIII) в присутствии липазы через избирательное ацилирование одной гидроксильной группы.

(1) В соответствии с настоящим изобретением предлагаются производные аминоспиртов следующей формулы (I), их фармакологически приемлемые соли, сложные эфиры или другие их производные:

где R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют каждый атом водорода или аминозащитную группу;

R³ представляет атом водорода или гидроксизащитную группу;

R⁴ представляет низшую алкильную группу;

n представляет целое число от 1 до 6;

Х представляет этиленовую группу, виниленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -D-CH₂- (где D представляет карбонильную группу, группу формулы -СН(ОН)-, атом кислорода, атом серы или атом азота), арильную группу или арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы а заместителей;

Y представляет одинарную связь, C₁-С₁₀алкиленовую группу, C₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из групп а и b заместителей, С₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или C₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из групп а и b заместителей, и содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи;

R⁵ представляет атом водорода, циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, циклоалкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из групп а и b заместителей, арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из групп а и b заместителей, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из групп а и b заместителей;

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и представляют каждый атом водорода или группу, выбранную из группы а заместителей;

при условии, что когда R⁵ представляет атом водорода, то Y не является одинарной связью или неразветвленной C₁-С₁₀алкиленовой группой;

группа а заместителей состоит из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, гидроксильной группы, низшей алифатической ацильной группы, аминогруппы, низшей моноалкиламиногруппы, низшей диалкиламиногруппы, низшей алифатической ациламиногруппы, цианогруппы и нитрогруппы;

группа b заместителей состоит из циклоалкильной группы, арильной группы, гетероциклической группы, циклоалкильной группы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы а заместителей, арильной группы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы а заместителей, и гетероциклической группы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы а заместителей.

Из указанных соединений, описанных в пункте (1), предпочтительные соединения включают:

(2) соединение по пункту (1), где указанное соединение имеет формулу (Iа), его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или другое его производное

(3) соединение по пункту (1), где указанное соединение имеет формулу (Ib), его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или другое его производное

(4) соединение по любому из пунктов (1)-(3), где R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют каждый атом водорода, низшую алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу или аралкилоксикарбонильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы а заместителей, или его фармакологически приемлемая соль;

(5) соединение по любому из пунктов (1)-(3), где каждый из R¹ и R² представляет атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль;

(6) соединение по любому из пунктов (1)-(5), где R³ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алифатическую ацильнуго группу, ароматическую ацильную группу или ароматическую ацильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы а заместителей, или его фармакологически приемлемая соль;

(7) соединение по любому из пунктов (1)-(5), где R³ представляет атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль;

(8) соединение по любому из пунктов (1)-(7), где R⁴ представляет С₁-С₄алкильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(9) соединение по любому из пунктов (1)-(7), где R⁴ представляет C₁-С₂алкильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(10) соединение по любому из пунктов (1)-(7), где R⁴ представляет метильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(11) соединение по любому из пунктов (1)-(10), где п равно 2 или 3, или его фармакологически приемлемая соль;

(12) соединение по любому из пунктов (1)-(10), где п равно 2, или его фармакологически приемлемая соль;

(13) соединение по любому из пунктов (1)-(12), где Х представляет этиленовую группу, этиниленовую группу, арильную группу или арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы а заместителей, или его фармакологически приемлемая соль;

(14) соединение по любому из пунктов (1)-(12), где Х представляет этиленовую группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(15) соединение по любому из пунктов (1)-(12), где Х представляет этиниленовую группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(16) соединение по любому из пунктов (1)-(12), где Х представляет группу формулы -D-CH₂-, или его фармакологически приемлемая соль;

(17) соединение по любому из пунктов (1)-(12), где Х представляет группу формулы -D-CH₂- (где D представляет карбонильную группу или группу формулы -СН(ОН)-), или его фармакологически приемлемая соль;

(18) соединение по любому из пунктов (1)-(17), где Y представляет C₁-С₁₀алкиленовую группу или C₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из групп а и b заместителей, или его фармакологически приемлемая соль;

(19) соединение по любому из пунктов (1)-(17), где Y представляет C₁-С₆алкиленовую группу или C₁-С₆алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из групп а и b заместителей, или его фармакологически приемлемая соль;

(20) соединение по любому из пунктов (1)-(17), где Y представляет этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, этиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из групп а и b заместителей, триметиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из групп а и b заместителей, или тетраметиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из групп а и b заместителей, или его фармакологически приемлемая соль;

(21) соединение по любому из пунктов (1)-(17), где Y представляет этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(22) соединение по любому из пунктов (1)-(17), где Y представляет этиленовую группу или триметиленовую группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(23) соединение по любому из пунктов (1)-(17), где Y представляет C₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или C₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из групп а и b заместителей, и содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или его фармакологически приемлемая соль;

(24) соединение по любому из пунктов (1)-(17), где Y представляет C₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или его фармакологически приемлемая соль;

(25) соединение по любому из пунктов (1)-(17), где Y представляет C₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или его фармакологически приемлемая соль;

(26) соединение по любому из пунктов (1)-(17), где Y представляет C₁-C₆ алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или его фармакологически приемлемая соль;

(27) соединение по любому из пунктов (1)-(17), где Y представляет группу формулы -О-СН₂-, -O-(СН₂)₂-, -O-(СН₂)₃-, -СН₂-O-, -(СН₂)₂-O- или -(СН₂)₃-O-, или его фармакологически приемлемая соль;

(28) соединение по любому из пунктов (1)-(17), где Y представляет группу формулы -СН₂-O-, или его фармакологически приемлемая соль;

(29) соединение по любому из пунктов (1)-(17), где Y представляет группу формулы -O-(СН₂)₂- или (СН₂)₂-O-, или его фармакологически приемлемая соль;

(30) соединение по любому из пунктов (1)-(29), где R⁵ представляет атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль;

(31) соединение по любому из пунктов (1)-(29), где R⁵ представляет циклоалкильную группу, гетероцикличесую группу, циклоалкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из групп а и b заместителей, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из групп а и b заместителей, или его фармакологически приемлемая соль;

(32) соединение по любому из пунктов (1)-(29), где R⁵ представляет циклоалкильную группу или циклоалкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из групп а и b заместителей, или его фармакологически приемлемая соль;

(33) соединение по любому из пунктов (1)-(29), где R⁵ представляет циклоалкильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(34) соединение по любому из пунктов (1)-(29), где R⁵ представляет циклогексильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(35) соединение по любому из пунктов (1)-(29), где R⁵ представляет арильную группу или арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из групп а и b заместителей, или его фармакологически приемлемая соль;

(36) соединение по любому из пунктов (1)-(29), где R⁵ представляет арильную группу или арильную группу, замещенную 1-3 заместителями (указанный заместитель выбран из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы и низшей алифатической ацильной группы), или его фармакологически приемлемая соль;

(37) соединение по любому из пунктов (1)-(29), где R⁵ представляет арильную группу или арильную группу, замещенную 1-3 заместителями (указанный заместитель выбран из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей алифатической ацильной группы), или его фармакологически приемлемая соль;

(38) соединение по любому из пунктов (1)-(29), где R⁵ представляет фенильную группу или фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями (указанный заместитель выбран из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей алифатической ацильной группы), или его фармакологически приемлемая соль;

(39) соединение по любому из пунктов (1)-(29), где R⁵ представляет фенильную группу или фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями (указанный заместитель выбран из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метила, трифторметила, метокси и ацетильной групы), или его фармакологически приемлемая соль;

(40) соединение по любому из пунктов (1)-(29), где R⁵ представляет фенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3,4-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 3,4-дитрифторметилфенил, 3,5-дитрифторметилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3-ацетилфенил или 4-ацетилфенил, или его фармакологически приемлемая соль;

(41) соединение по любому из пунктов (1)-(40), где R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и представляют каждый атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, галогенированную низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу или низшую алкилтиогруппу, или его фармакологически приемлемая соль;

(42) соединение по любому из пунктов (1)-(40), где каждый из R⁶ и R⁷ представляет атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль;

(43) соединение по пункту (1), где указанное соединение, его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или другое его производное выбрано из следующих соединений, включающих:

2-амино-2-метил-4-[5-(6-циклогексилгексил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбутил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(6-циклогексилгекс-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбут-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(6-циклогексилгексаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбутаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(6-циклогексилгексил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпентил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(4-циклогексилбутил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(6-циклогексилгекс-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(4-циклогексилбут-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(6-циклогексилгексаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-oл,

2-амино-2-этил-4-[5-(4-циклогексилбутаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(6-фенилгексил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-фенилбутил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(6-фенилгекс-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпент-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-фенилбут-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(6-фенилгексаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-фенилбутаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилоксипент-1-инил)тиофен-2-ил] бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(3-циклогексилоксипропинил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилоксипентил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибутил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(3-циклогексилоксипропил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилоксипентаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибутаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(3-циклогексилоксипропаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-феноксипент-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-феноксибут-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(3-феноксипропинил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-феноксипентил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол

2-амино-2-метил-4-[5-(4-феноксибутил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(3-феноксипропил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол

2-амино-2-метил-4-[5-(5-феноксипентаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-феноксибутаноил) тиофен-2-ил] бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(3-феноксипропаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-бензилоксифенил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилметоксифенил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилэтоксифенил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(3-циклогексилметоксипропинил)тиофен-2-ил] бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(3-циклогексилметоксипропил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол и

2-амино-2-метил-4-[5-(3-циклогексилметоксипропаноил)тиофен-2-ил] бутан-1-ол;

(44) соединение по пункту (1), где указанное соединение, его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или другое его производное выбрано из следующих соединений, включающих:

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбутил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибутил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-фторфенокси)бутил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-метоксифенокси)бутил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-бензилоксибутил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбут-1-инил)тиофен-2-ол]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-фенилбут-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпент-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[5-(4-фторфенил)пент-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[5-(4-метоксифенил)пент-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-метилциклогексилокси)пропинил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-метилфенокси)пропинил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-этилфенокси)пропинил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-метилтиофенокси)пропинил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-фторфенокси)бут-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-метилфенокси)бут-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(3-циклогексилметоксипропинил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-фенилметоксибут-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбутаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-фенилбутаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[5-(4-фторфенил)пентаноил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпентил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-хлорфенокси)пропинил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3-метилфенокси)пропинил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)пропинил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3-метоксифенокси)пропинил]тиофен-2-ил }бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметоксифенокси)пропинил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,5-диметоксифенокси)пропинил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3-ацетилфенокси)пропинил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол и

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-ацетилфенокси)пропинил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол.

Предпочтительные соединения формулы (I) включают также соединения, содержащие комбинацию одной группы, выбранной из каждой из групп, состоящих из (2) и (3), (4) и (5), (6) и (7), (8)-(10), (11) и (12), (13)-(17), (18)-(29), (30)-(40) и (41) и (42).

(45) Настоящее изобретение включает оптически активное производное аминоспирта формулы (La) или (Lb):

где R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляет каждый атом водорода или аминозащитную группу;

R^3a представляет атом водорода или гидроксизащитную группу или, когда R¹ представляет атом водорода, R² и R^3а, взятые вместе, образуют группу формулы -(С=O)-;

R^4а представляет С₁-С₂₀алкильную группу, С₂-С₂₀алкильную группу, прерванную гетероатомом(ами), С₁-С₂₀алкильную группу, замещенную арильной группой(ами) или гетероарильной группой (ами), С₂-С₂₀алкинильную группу, С₃-С₂₀алкинильную группу, прерванную гетероатомом(ами), С₂-С₂₀алкинильную группу, замещенную арильной группой(ами) или гетероарильной группой (ами), С₂-С₂₀алкенильную группу, С₃-С₂₀алкенильную группу, прерванную гетероатомом(ами), С₂-С₂₀алкенильную группу, замещенную арильной группой(ами) или гетероарильной группой(ами), С₂-С₂₀алкильную группу, замещенную арильной группой(ами) или гетероарильной группой(ами) и прерванную гетероатомом(ами), или циклоалкильную группу;

m представляет целое число от 0 до 4;

Аr представляет арильную группу, гетероарильную группу, арильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы а заместителей, гетероарильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы а заместителей, при условии, что когда Аr представляет арильную группу, то R¹ не является атомом водорода и R² и/или R^3а не представляют атом водорода;

группа а заместителей включает атом галогена, низшую алкильную