Содержащие аскомицины композиции для местного применения
Патент 2234319
Авторы
Классы МПК
Содержащие аскомицины композиции для местного применения
Реферат
Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Описана композиция для местного применения, содержащая аскомицин и носитель, который включает средства для сохранения воды во внешнем слое кожи и средства, препятствующие испарению воды из кожи. Предложенные композиции являются стабильными и способствуют повышению проникновения действующего вещества через кожу. 2 н. и 8 з.п. ф-лы.
Настоящее изобретение относится к содержащим аскомицины композициям для местного применения, которые предназначены для лечения кожных заболеваний, например, подострых и хронических воспалительных и гиперпролиферативных кожных болезней, например, атопического дерматита, витилиго, псориаза, лихеноидных кожных болезней, например, красного плоского лишая, лихеноидных форм атопического дерматита.
Аскомицины обладают широким спектром ценных фармакологических свойств, например, иммуносупрессорным действием, и композиции на их основе могут применяться местно. Однако, среди прочего, из-за их физико-химических свойств, например, высокой молекулярной массы и липофильности, существуют проблемы с местным применением аскомицинов. При лечении кожных болезней также возникают трудности, в частности при лечении лихеноидных кожных болезней, например, псориаза, когда кожа подвергается гиперпролиферативным изменениям и могут быть изменены функция кожного барьера и состав липидов кожи. Разработка содержащих аскомицин композиций для местного применения при лихеноидных болезнях кожи, например, псориазе, в настоящее время связана с большими трудностями. При создании настоящего изобретения в результате проведения обширных исследований неожиданно установлено, что композиции по настоящему изобретению способствуют повышению проникновения действующего вещества через кожу человека, например, при лечении лихеноидных болезней кожи, например псориаза. Эти композиции также отличаются другими особенно важными свойствами, например, их легко наносить на большие участки кожи, и они являются стабильными. Одним из объектов изобретения является содержащая аскомицин композиция для местного применения, включающая носитель, который содержит (I) средства для сохранения воды во внешнем слое кожи, (II) средства, препятствующие испарению воды из кожи. Далее в настоящем описании аскомицин обозначен как действующее вещество. Под понятием "аскомицин" следует понимать немодифицированный аскомицин или его производное, его антагонист, агонист или его аналог, например, соединение из класса FK 506. FK 506 представляет собой известный макролидный антибиотик, который продуцируется штаммом Streptomyces tsukubaensis №9993. Он также является сильным иммунодепрессантом. Строение FK 506 приведено в приложении к Merck Index, 11-ое изд., под номером А5. Методы получения FK 506 описаны в ЕР 184162. Под "соединением из класса FK 506" следует понимать немодифицированный FK 506 или его производное, его антагонист, агонист или аналог, которые сохраняют основную структуру и модулируют по меньшей мере одно из биологических свойств (например, иммунологические свойства) FK 506. Известно большое число соединений из класса FK 506. Эти соединения описаны, например в ЕР 184162, ЕР 315978, ЕР 323042, ЕР 423714, ЕР 427680, ЕР 465426, ЕР 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, ЕР 484936, ЕР 532088, ЕР 532089, ЕР 569337, ЕР 626385, WO 93/5059 и т.п. Также известно (например, из ЕР 315978 и ЕР 474126), что производные аскомицина, такие как макролактамовые соединения из класса FK 506, обладают особенно ценными свойствами при местном применении для лечения воспалительных и гиперпролиферативных кожных болезней и кожных проявлений опосредованных имммунной системой болезней. Таким образом, примеры производных аскомицина, которые могут применяться согласно настоящему изобретению, включают FK 506; 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин, который описан в примере 66а в ЕР 427 680 (далее обозначен как соединение А); {[1E-(1R,3R,4R)] 1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,2dS}-9-этил-6,16,20-тригидрокси-4-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил]-15,17-диметокси-5,11,13,19-тетраметил-3-окса-22-азатрицикло[18.6.1.0(1,22)]гептакос-10-ен-2,8,21,27-тетраон, который описан в примерах 6d и 71 в ЕР 569337 (далее обозначен как соединение Б); и [1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)1,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}-17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0(4,9)]октакоса-5,18-диен-2,3,10,16-тетраон, также известный как 5,6-дегидроаскомицин, который описан в примере 8 в ЕР 626385 (далее обозначен как соединение В); имидазолилметилоксиаскомицин, который описан в примере 1 и в качестве соединения формулы I в WO 97/08182, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки (далее обозначен как соединение Г); 32-O-(1-гидроксиэтилиндол-5-ил)аскомицин, также известный как индолил-ASC или L-732531, описанный в Transplantation, 65 (1998) 10-18, 18-26, на стр.11, фиг.1 (далее обозначен как соединение Д); и (32-дезокси-32-эпи-N1-тетразолил)аскомицин, также известный как АВТ-281, описанный в J. Inv. Derm., 112 (май 1999), 729-738, на стр.730, фиг.1 (далее обозначен как соединение Е). FK 506, соединения А, Б, В, Г, Д и Е представляют собой предпочтительные аскомицины, особенно предпочтительными являются соединения А, Б и В, прежде всего соединение А. Действующее вещество, например, присутствует в композициях по изобретению в количестве от 0,05 до 3 мас.%, например, от 0,1 до 2 мас.%, например, от 0,4 до 1 мас.% в пересчете на общую массу композиции. Действующее вещество может быть растворено, например, частично растворено в носителе. Согласно другому варианту осуществления действующее вещество может быть суспендировано, например, частично суспендировано в носителе. Предпочтительно действующее вещество частично растворено в носителе. Предпочтительно действующее вещество может применяться в тонкоизмельченной форме. Суспензия может содержать частицы аскомицина диаметром от 5, например от 10 до примерно 90, предпочтительно до примерно 25 мкм. Частицы аскомицина могут быть получены общепринятым методом, например, путем измельчения или размалывания. При необходимости могут присутствовать дополнительные действующие вещества. Носитель включает средства для сохранения воды во внешнем слое кожи, например, увлажнители. Под понятием "средства для сохранения воды во внешнем слое" следует понимать, например фармацевтически приемлемый увлажнитель, например, обладающий способностью проникать и сохраняться в верхнем слое кожи, например в роговом слое, и например, абсорбировать, удерживать и сохранять влагу, повышая содержание влаги в коже. Средства для сохранения воды во внешнем слое кожи, например, увлажнители, например, описанные в Dermatika, ред. R. Nieder, J. Ziegenmayer, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1992, 271-272, могут быть выбраны из группы, включающей I) мочевину, например, мочевину и ее производные, например, моноацетилмочевину, 1-додецилмочевину, 1,3-дидодецилмочевину, 1,3-дифенилмочевину или циклические производные мочевины, например 1-метил-4-имидазолин-2-он-3-метилендеканоат. Мочевина может поступать в продажу, например, от фирмы Merck, Германия; II) неорганическую соль, например хлорид натрия, например известный и поступающий в продажу, например от фирмы Merck, Германия; и III) карбоновую кислоту, например монокарбоновую кислоту или циклическую карбоновую кислоту, ее соли и производные. Особенно предпочтительными являются, например, молочная кислота; гликолевая кислота; натриевая и/или аммонийная соль молочной кислоты, например лактат натрия, например известный и поступающий в продажу, например от фирмы Merck, Германия; натриевая и/или аммонийная соль гликолевой кислоты; лактамид; лактамидопропил-триаммонийхлорид; натрийкокоиллактилат; 2-пирролидон-5-карбоксилат; 2-пирролидон-5-карбоксилат натрия и/или кальция, например 2-пирролидон-5-карбоксилат натрия, например, известный и поступающий в продажу под названием Sodium PCA от фирмы А+Е Connock, Великобритания; 2-пирролидон-5-карбоксилатные производные аминокислот, например лизина или аргинина; или сложные ациловые эфиры, например, имеющие длину цепи C1-C30, например C3-C18, разветвленные или неразветвленные, например, лаурат 2-пирролидон-5-карбоновой кислоты (Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4-е пересмотренное и дополненное издание (1996), 1, стр.720; 2, стр.1013-1017; 2, стр.1303). Также могут использоваться их смеси. Предпочтительно носитель включает мочевину, например немодифицированную мочевину или ее производные, например моноацетилмочевину, 1-додецилмочевину, 1,3-дидодецилмочевину, 1,3-дифенилмочевину, или производные циклической мочевины, например 1-метил-4-имидазолин-2-он-3-метилендеканоат. Особенно предпочтительной является сама мочевина. Средства для сохранения воды во внешнем слое кожи, например мочевина, могут присутствовать в количестве 0,1 до примерно 20%, например от 1 до примерно 15%, предпочтительно примерно в количестве 5% в пересчете на общую массу композиции. Средства для сохранения воды во внешнем слое кожи могут быть суспендированы или диспергированы в носителе. Они могут применяться в тонкоизмельченной или в нетонкоизмельченной форме. Особенно предпочтительной является тонкоизмельченная форма. Суспензия или дисперсия могут содержать частицы, например мочевины, диаметром от 5, например от 10 до примерно 90, предпочтительно до примерно 25 мкм. Нетонкоизмельченные частицы могут иметь размер 500 мкм или менее. Частицы мочевины могут быть получены общепринятым методом, например, размалыванием или измельчением. Предпочтительно аскомицин и средства сохранения для воды во внешнем слое кожи присутствуют в массовом соотношении 0,05-3:0,1-20, более предпочтительно в массовом соотношении 0,1-2:5-15, еще более предпочтительно в массовом соотношении 0,4-1: примерно 5. Носитель дополнительно включает средства, препятствующие испарению воды из кожи, например углеводороды. Углеводороды могут быть выбраны из группы, включающей I) вазелин, например белый вазелин, например, известный и поступающий в продажу, например от фирмы Mineral Chemie AG, Германия; II) жидкий парафин, например известный и поступающий в продажу, например, от фирмы Mobil BP Oiltech, Швейцария; III) твердый парафин; или микрокристаллический воск, например, известный или поступающий в продажу под товарным знаком Esma® M от фирмы Schluter, Германия; и IV) продукт взаимодействия парафина и полиэтилена, например, полиэтилена, имеющего молекулярную массу от 10000 до примерно 400000 Да, например, 21000 Да, например, известный под названием Hydrophobes Basisgel DAC и поступающий в продажу под товарным знаком Plastibase®, например, от фирмы Hansen & Rosenthal, Германия (Fiedler, H.P., в упомянутом месте (loс. сit), 2, стр.1198). Также могут применяться их смеси. Углеводороды могут присутствовать в количестве от 70 до примерно 95%, предпочтительно от 75 до примерно 90%, более предпочтительно в количестве примерно 85% в пересчете на массу всей композиции. Как известно, количество углеводородов и тип углеводородов в композиции могут зависеть от требуемой вязкости композиции. Предпочтительно аскомицин и углеводород присутствуют в массовом соотношении 0,05-3:70-95, более предпочтительно в массовом соотношении 0,1-2:75-90, еще более предпочтительно в массовом соотношении 0,4-1: примерно 85. Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция, как она определена выше, причем, композиция содержит носитель, включающий (I) мочевину, неорганическую соль или карбоновую кислоту и (II) углеводород. Под понятием "карбоновая кислота" следует понимать монокарбоновую кислоту или циклическую карбоновую кислоту, их соли и производные, например, указанные выше. Под понятием "мочевина" следует понимать саму мочевину или ее производное, например указанное выше. Следующим объектом настоящего изобретения является композиция, как она определена выше, причем композиция содержит носитель, включающий (III) жидкие средства, например, липофильные растворители и/или полярные растворители для растворения аскомицина. Липофильные растворители могут быть выбраны из группы, включающей I) жидкие воски, например, натуральные, синтетические, полусинтетические или эмульгирующиеся воски. Предпочтительно могут применяться изопропилмиристат, например, известный и поступающий в продажу от фирмы Henkel, Германия; олеилэрукат, например, известный и поступающий в продажу под товарным знаком Cetiol® J600, например, от фирмы Henkel, Германия; диизопропиладипат, например, известный и поступающий в продажу под товарным знаком Isopat® 1794, например, от фирмы Dargoco, Германия; и/или олеилолеат, например, известный и поступающий в продажу под товарным знаком Cetiol®, например, от фирмы Henkel, Германия; II) жидкие жирные спирты, насыщенные и/или ненасыщенные, разветвленные и/или неразветвленные, имеющие, например, длину цепи от C8 до С24. Предпочтительно может применяться олеиловый спирт, например, известный и поступающий в продажу под товарным знаком HD Eutanol®, например, от фирмы Henkel, Германия; III) жирные кислоты, насыщенные и/или ненасыщенные, разветвленные и/или неразветвленные, имеющие, например, длину цепи от C8 до С24, например, олеиновая кислота и/или лауриновая кислота; и IV) жировые масла, включающие, например, моно-, ди- и триглицериды, например, триглицериды жирных кислот, имеющих длину цепи от C8 до С24, например, триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи, например, Miglyol® 812. Miglyol® 812 представляет собой фракционированное кокосовое масло, включающее триглицериды каприловой-каприновой кислоты и имеющее молекулярную массу примерно 520 Да. Они имеют следующий состав жирных кислот: С6 максимум примерно 3%, C8 примерно от 50 до 65%, С10 примерно от 30 до 45%, С12 максимум 5%; кислотное число примерно 0,1; число омыления примерно от 330 до 345; йодное число максимум 1. Miglyol® 812 поступает в продажу, например, от фиомы Huls Chemie AG, Германия. Полярные растворители могут быть выбраны из группы, включающей I) гликоли, например, глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль, гексиленгликоль. Пропиленгликоль может поступать в продажу, например, от фирмы Dow Chemical; II) спирты, имеющие длину цепи, например, от C1 до С7, разветвленные и/или неразветвленные, например, изопропанол; III) диметилизосорбид, например, известный и поступающий в продажу под товарным знаком Arlasolve® DMI от фирмы ICI, Германия; и IV) пропиленкарбонат. Жидкие средства для солюбилизации аскомицина могут состоять из одного компонента или из смеси компонентов. Предпочтительно жидкие средства могут предсавлять собой изопропилмиристат. Жидкие средства могут присутствовать в количестве от 1 до 20%, предпочтительно от 2 до 15%, более предпочтительно примерно 5% в пересчете на общую массу композиции. Предпочтительно композиция имеет форму мази, полученной без добавления воды, например, содержание воды в которой составляет менее 5 или 2%. Жидкие средства могут служить для частичного растворения действующего вещества. Как правило, должно быть растворено от 1 до 5% действующего вещества. Предпочтительно получают насыщенный раствор действующего вещества в композиции. Предпочтительно аскомицин и жидкие средства присутствуют в массовом соотношении 0,05-3:1-15, более предпочтительно в массовом соотношении 0,1-2:2-10, еще более предпочтительно в массовом соотношении 0,4-1: примерно 5. Предпочтительно аскомицин, мочевина, углеводород и жидкие средства, когда они присутствуют, находятся в массовом соотношении 0,05-3:0,1-20:70-95:1-15, более предпочтительно в массовом соотношении 0,1-2:5-15:75-90:2-10, еще более предпочтительно в массовом соотношении 0,4-1: примерно 5: примерно 85: примерно 5. Компоненты носителя описаны, например, у Fiedler, H.P., loc. cit., содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки. Композиции по изобретению могут не содержать воды или практически не содержать воды. Однако композиции также могут содержать воду, например, в количестве от 0 до примерно 10% в пересчете на общую массу композиции, например, от 0,5 до 5%, например, от 1 до 3%. Предпочтительно композиции по изобретению не содержат воду. Композиции по изобретению предпочтительно имеют форму мази. При необходимости могут быть включены стабилизаторы, препятствующие разложению мочевины, например, аллантоин, ацетилглицерид, эфир пропионовой кислоты, таурин, коллаген, гидролизат коллагена, соли аминокислот, моноалкилфосфат диэтаноламина, триацетин, молочная кислота, полисахарады, хелатирующие агенты, например лимонная кислота или ЭДТК, например описанные у Fiedler, H.P. (loc. cit., 1, стр.737). При необходимости могут быть включены дополнительные компоненты, например, консерванты, например, ингибиторы роста микроорганизмов, и антиоксиданты, такие как бензиловый спирт, бутилгидрокситолуол, аскорбилбутилпальмитат, пиросульфит натрия, бутилгидроксианизол, пропил-пара-гидроксибензоат, метил-пара-гидроксибензоат, сорбиновая кислота, хлоркрезол и токоферол. Консерванты и антиоксиданты предпочтительно присутствуют в количестве от примерно 0,01 до примерно 2,5% в пересчете на общую массу композиции. Для того чтобы поддерживать значение рН композиции в диапазоне от 4 до 6, при необходимости могут быть включены изменяющие значение рН агенты, или это может быть достигнуто путем добавления фамацевтически приемлемой буферной системы. Значение рН в диапазоне от 4 до 6 является желательным для того, чтобы избежать раздражения кожи. При необходимости композиции по изобретению могут также включать загустители, например, для стабилизации композиций, например, I) твердые спирты, например, имеющие длину цепи от C12 до С24, например, цетиловый спирт и/или стеариловый спирт. Цетиловый спирт и стеариловый спирт могут поступать в продажу, например, под товарными знаками Lorol® C16 и Lorol® C18 соответственно, от фирмы Henkel, Германия; II) твердые кислоты, например, имеющие длину цепи от C12 до С24, например, стеариновую кислоту и ее соли, например, стеарат алюминия или магния; III) сложные эфиры, например, твердые сложные эфиры глицерина, например, сложные моно-, ди- или триэфиры, например, моностеарат глицерина и/или гидрогенизированное касторовое масло. Моностеарат глицерина может поступать в продажу под товарным знаком Atmul® 84K от фирма ICI, Германия; IV) сложные эфиры, например, твердые сложные эфиры пропиленгликоля, например, сложные моно- или диэфиры, например, моноолеат пропиленгликоля; V) неорганические загустители, например, сульфат магния, бентонит или силикаты, включая гидрофильные продукты диоксида кремния, например, алкилированные, например, метилированные, силикагели, в частности коллоидные продукты диоксида кремния, которые являются известными или поступают в продажу под товарным знаком Аэросил (Aerosil), например, Arosil® 200, Aerosil® R812 или Aerosil® R 972, например, от фирмы Degussa, Германия (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-е изд., ред. A. Wade и Р.J.Welter (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Association, Washington, USA и The Pharmaceutical Press, London, England, стр.424-427); VI) твердые воски, например, пчелиный воск или карнаубский воск; и VII) соединения в виде эфиров жирной кислоты и жирных спиртов. Они могут включать эфиры жирной кислоты, например, имеющей длину цепи от C12 до С24, насыщенной или ненасыщенной, и первичного спирта, например, имеющего длину цепи от C12 до С24, например, цетилпальмитат. Загустители предпочтительно присутствуют в количестве от примерно 1% до примерно 30%, например, от примерно 2% до примерно 10%, в пересчете на общую массу композиции. Композиции по настоящему изобретению также могут содержать эмульгаторы, например, I) эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана, например, моно- и трилауриловый, -пальмитиловый, -стеариловый и -олеиловый эфиры типа известных и поступающих в продажу под торговой маркой Tween® (Fiedler, loc.cit., стр.1615 и далее), включая продукты Tween®: 20 [полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат], 21 [полиоксиэтилен (4) сорбитанмонолаурат], 40 [полиоксиэтилен (20) сорбитанмонопальмитат], 60 [полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат], 65 [полиоксиэтилен (20) сорбитантристеарат], 80 [полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат], 81 [полиоксиэтилен (5) сорбитанмоноолеат], 85 [полиоксиэтилен (20) сорбитантриолеат]. Особено предпочтительными продуктами этого класса являются Tween® 60 и Tween® 65. II) Эфиры сорбитана и жирных кислот, например, эфиры сорбитана и одноосновных жирных кислот с длиной цепи C12-18, или эфиры сорбитана и триосновных жирных кислот с длиной цепи C12-18, которые являются известными или поступают в продажу под товарным знаком Span® или Arlacel®. Особенно предпочтительными продуктами являются Arlacel® 83 (сесквиолеат сорбитана), поступающий в продажу от фирмы ICI, Германия, или Span® 60 (моностеарат сорбитана) (Fiedler, loc. cit., 2, стр.1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., стр.473). III) Простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена, например, простые полиоксиэтиленгликолевые эфиры спиртов с длиной цепи С12-C18, например, полиоксил(2-, 10- или 20)цетиловый эфир или полиоксил(4- или 23)лауриловый эфир, или полиоксил(2-, 10- или 20)олеиловый эфир, или полиоксил(2-, 10-, 20- или 100)стеариловый эфир, который является известным и поступает в продажу под товарным знаком Brij®, например, от фирмы ICI, Германия. Особенно предпочтительным продуктом этого класса явлется, например, Brij® 30 (полиоксил-4-лауриловый эфир) или Brij® 72 (полиоксил-2-стеариловый эфир) (Fiedler, loc. cit., 1, стр.259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., стр.367). IV) Эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, например, эфиры полиоксиэтилена и стеариновой кислоты типа известного продукта, поступающего в продажу под товарным знаком Myrj® (Fiedler, loc. cit., 2, стр.1042; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., стр.379). Особенно предпочтительным продуктом этого класса является Myrj® 52 (полиоксиэтилен(40)стеарат), имеющий D25 примерно 1,1, температуру плавления примерно 40-44С, величину ГЛБ (гидрофильно-липофильного баланса) примерно 16,9, кислотное число примерно 0-1 и число омыления примерно 25-35. V) Сложные эфиры сахарозы, например, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот. Фрагмент жирной кислоты может представлять собой насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты или их смеси. Особенно приемлемыми являются моно- или диэфиры сахаридов жирных С6-18 кислот, в частности водорастворимые моно- или диэфиры сахаридов жирных С6-18 кислот. Особенно предпочтительными являются моно- или диэфиры сахаридов капроновой (С6), каприловой (C8), каприновой (С10), лауриновой (С12), миристиновой (С14), пальмитиновой (С16), олеиновой (C18), рицинолеиновой (C18) и 12-гидроксистеариновой (C18) кислоты, например, дистеарат сахарозы, например, известный и поступающий в продажу под товарным знаком Sucro Ester® 7 от фирмы Gattefosse, Франция. VI) Кремниевые эмульгаторы, например, сополиол лаурилметикона, например, известный и поступающий в продажу под товарным знаком Emulsifier® 10 от фирмы Dow Corning, или смесь сополиола цетилдиметикона, полиглицерил-4-изостеарата и гексиллаурата, например, известная и поступающая в продажу под товарным знаком Аbil® WE-09 от фирмы Goldschmidt. VI) Фосфолипиды, в частности лецитины (Fiedler, H.P., "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4-ое пересмотренное и расширенное издание (1996), том 2, стр.910, 1184). Лецитины, которые могут применяться в композициях по изобретению, включают яичные лецитины или соевые лецитины, в частности соевые лецитины, например, известные и поступающие в продажу под товарным знаком Phospholipon® 80 от фирмы Rhone Poulenc Rorer., Phospholipon® 80 представляет собой фосфолипидную фракцию, содержащую примерно 76% фосфатидилхолина, примерно 8% фосфатидиновой кислоты, примерно 4% фосфатидилэтаноламина и примерно 9% других липидов (согласно информации производителя). VII) Ланолин, например, безводный ланолин (Fiedler, H.P., loc.cit., 2, стр.896). Эмульгаторы также могут представлять собой комплексные смеси, содержащие побочные продукты или непрореагировавшие исходные продукты, которые применяются для их получения, например, эмульгаторы, полученные полиоксиэтилированием, могут содержать дополнительный побочный продукт, например, полиэтиленгликоль. Композиции, которые дополнительно включают эмульгаторы, могут быть особенно предпочтительны, если требуется легко смыть их с кожи. Композиции по изобретению могут также включать при необходимости, например, отдушки и/или красители. Композиции по изобретению могут применяться для лечения подострых и хронических воспалительных и гиперпролиферативных кожных болезней и кожных проявлений болезней, опосредуемых имммунной системой. Примерами таких болезней являются псориаз, атонический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, красный плоский лишай, лихеноидные формы атонического дерматита, витилиго, пузырчатка, буллезный пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиоэдемы, васкулитиды, эритемы, кожные эозинофилии, красная волчанка и гнездная алопеция. Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция, как она определена выше, предназначенная для лечения воспалительных и гиперпролиферативных кожных болезней и кожных проявлений болезней, опосредуемых иммунной системой. Следующим объектом настоящего изобретения является способ лечения воспалительных и гиперпролиферативных кожных болезней и кожных проявлений болезней, опосредуемых имммунной системой, предусматривающий обработку композицией, как она определена выше, кожи пациента, нуждающегося в таком лечении. Еще одним объектом настоящего изобретения является применение композиции, как она определена выше, для приготовления лекарственного средства для обработки кожи пациента, нуждающегося в таком лечении. Следующим объектом настоящего изобретения является применение композиции, как она определена выше, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных и гиперпролиферативных кожных болезней и кожных проявлений болезней, опосредуемых иммунной системой. Еще одним объектом настящего изобретения является применение носителя, как он определен выше, для ускорения проникновения аскомицина через кожу человека. Носитель может применяться в форме мази. Композиции по изобретению могут быть приготовлены общепринятым методом обработки компонентов для приготовления фармацевтической композиции. Например, композиция по изобретению может быть приготовлена суспендированием аскомицина и мочевины в смеси жидких углеводородов и липофильного или полярного растворителя. Твердые углеводороды могут быть обычным образом смешаны с суспензией. В альтернативном варианте композиция по изобретению может быть получена общепринятым суспендированием аскомицина и мочевины в смеси жидких углеводородов, твердых углеводородов и растворителя. В соответствующий момент времени могут быть добавлены другие ингредиенты, например, общепринятые эксципиенты. Применимость композиций по изобретению может быть установлена с помощью стандартных клинических тестов, например, с помощью описанного ниже теста. Репрезентативный клинический опыт осуществляют следующим образом: На случайным образом выбранных пациентах, страдающих псориазом, проявляющимся в виде бляшек, проводят вслепую с дублированием сравнительное изучение эффективности композиции по изобретению в дозе от 0,1 до 2 мас.% (в пересчете на общую массу композиции) действующего вещества, например, на 10 см2, что соответствует дозе примерно 0,1-1 мг/см2, при использовании в качестве контроля пациентов, обработанных только носителем, и при необходимости с использованием в качестве положительного контроля пациентов, обработанных мазью с 0,005% кальципотриола и/или мазью с 0,05% клобетазол-17-пропионата. Всего композицией обрабатывают 16-26 пациентов дважды в день в течение 3 недель. Оценивают терапевтическое воздействие на каждый из трех клинических симптомов, включающих эритему, уплотнение и образование чешуек. Кроме того, в качестве показателя эффективности используют время частичного клиренса. Оценивают местную переносимость изученных медикаментозных лечений и общепринятые параметры безопастности, включая гематологию и клиническую химию. Эффективность композиций по изобретению установлена даже без применения технических средств, например, методики с использованием камеры Финна, например в условиях открытого наблюдения. Точное количество аскомицина и применяемая композиция зависят от нескольких факторов, например, от требуемой продолжительности лечения и скорости выделения аскомицина. Удовлетворительные результаты получают при лечении крупных млекопитающих, например, людей, при местном нанесении на поверхность, подлежащую обработке, аскомицина в концентрации от 0,1 до 2 мас.%, предпочтительно 1 мас.% один или несколько раз в день (например, 2-5 раз в день). Как правило, композиции могут наноситься на участки кожи площадью минимум 1 см2 и максимум 1 м2. Приемлемые нормы расхода аскомицинов находятся в диапазоне от 0,001 мг/см2 до примерно 3 мг/см2, например, от 0,1 мг/см2 до примерно 1 мг/см2. В частности, применимость композиций по изобретению может быть установлена с помощью стандартных клинических тестов, например, с помощью теста, описанного ниже в примере 1, с использованием концентрации действующего вещества от 0,1 до 2 мас.% (в пересчете на общую массу композиции). Было установлено, что композиция из примера 1 обладает эффективностью в отношении псориаза. Композиции по изобретению хорошо переносятся кожей. При использовании композиций по изобретению можно достичь высокого уровня проникновения через кожу и высоких скоростей проникновения. Преимуществом композиций по изобретению является использование небольшого количества компонентов, простота приготовления и хорошая переносимость кожей человека. Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения. Пример 1.1 Получают мазь, имеющую следующий состав (количество, г): Соединение А 1 Мочевина 10 Вазелин 39 Воск, микрокристаллический 10 парафин, жидкий 35 Изопропилмиристат 5 Всего 100 Композицию получают суспендированием соединения А и мочевины в жидком парафине и изопропилмиристате и нагреванием примерно до 70С. Белый вазелин и микрокристаллический воск нагревают примерно до 85С, охлаждают примерно до 70С и медленно добавляют к содержащей аскомицин смеси. Затем композицию охлаждают до комнатной температуры. Таким образом получают мазь. Всего 20 пациентов обрабатывают в течение 3 недель. Оценивают терапевтическое воздействие на каждый из трех клинических симптомов, включающих эритему, уплотнение и образование чешуек. Кроме того, в качестве показателя эффективности используют время частичного клиренса. Оценивают местную переносимость изученных медикаментозных лечений и общепринятые параметры безопастности, включая гематологию и клиническую химию. Композиция из примера 1 проявила эффективность. Местная переносимость изученного медикаментозного лечения оказалась хорошей, при этом не было обнаружено системных побочных действий. Пример 1.2 Готовят мазь, имеющую такой же состав, как у композиции, описанной в примере 1.1. Композицию получают, нагревая жидкий парафин, микрокристаллический воск, белый вазелин и изопропилмиристат примерно до 85С, охлаждая примерно до 70С и суспендируя соединение А и мочевину в полученной смеси. Затем композицию охлаждают до комнатной температуры. Таким образом получают мазь. Соединение А в композициях, описанных в примерах 1-13, может быть заменено соединением Б, В, Г, Д или Е или FK 506. Соединения А, Б, В, Г, Д или Е или FK 506 могут применяться в тонкоизмельченной или в нетонкоизмельченной форме. Мочевина может применяться в тонкоизмельченной или в нетонкоизмельченной форме. Композиции, описанные в примерах 2-13, могут быть приготовлены согласно методу, описанному в примере 1.1 или 1.2.Формула изобретения
1. Композиция для местного применения аскомицина, предназначенная для лечения кожных болезней, причем композиция содержит носитель, включающий (I) средства для сохранения воды во внешнем слое кожи, включающие мочевину, неорганическую соль или карбоновую кислоту, и (II) средства, препятствующие испарению воды из кожи, в соответствии с чем композиция не содержит воду или может содержать воду в количестве от 0 до примерно 10 мас.%. 2. Композиция для местного применения 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицина, где композиция содержит носитель, включающий (I) средства для сохранения воды во внешнем слое кожи и (II) средства, препятствующие испарению воды из кожи. 3. Композиция по п.1 или 2, в которой средства для сохранения воды во внешнем слое кожи представляют собой неорганическую соль, например, хлорид натрия. 4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой средства, препятствующие испарению воды из кожи, представляют собой углеводород. 5. Композиция по п.4, в которой углеводород представляет собой вазелин, жидкий парафин, микрокристаллический воск, твердый парафин или продукт взаимодействия парафина и полиэтилена. 6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой носитель дополнительно включает (III) жидкие средства для солюбилизации аскомицина. 7. Композиция по п.6, в которой жидкие средства представляют собой воск, жирный спирт, жирную кислоту или жировое масло. 8. Композиция по п.6, в которой жидкие средства представляют собой изопропилмиристат. 9. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой аскомицин присутствует в количестве от 0,1 до 2,0% в пересчете на массу композиции. 10. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой средства для сохранения воды во внешнем слое кожи присутствуют в количестве от 0,1 до 20% в пересчете на массу композиции.