Бензопирановое производное и лекарственное средство на его основе

Бензопирановое производное и лекарственное средство на его основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным бензопирана формулы (I)

где R¹ и R², каждый независимо, представляют собой атом водорода, C_1-6-алкильную группу, где указанная алкильная группа может быть необязательно замещена атомом галогена, C_1-6-алкоксигруппой или гидроксильной группой; R³ представляет собой гидроксильную группу или C_1-6-алкилкарбонилоксигруппу; R⁴ представляет собой атом водорода, или R³ и R⁴ вместе образуют связь, m представляет целое число от 0 до 4, n представляет целое число от 0 до 4, Y отсутствует или представляет собой CR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹², каждый независимо, представляет собой атом водорода или C_1-6-алкильную группу, R⁵ представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, такую как тиенил, пиридил или индолил, где указанная арильная группа может быть необязательно замещена (R¹⁰), где R¹⁰ представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, C_1-6-алкильную группу, где указанная алкильная группа может быть необязательно замещена атомом галогена или C_1-6-алкоксигруппой; или R¹⁰ представляет собой нитрогруппу, аминогруппу, C_1-6-алкиламиногруппу, ди-C_1-6-алкиламиногруппу, C_1-6-алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу, q представляет собой целое число от 1 до 3, и каждый R¹⁰ может быть одинаковым или отличным, если q равен 2 или 3, R⁶ представляет атом водорода или C_1-6-алкильную группу, R¹⁰ представляет атом водорода или C_1-6-алкильную группу, X отсутствует или представляет собой С=O или SO₂; R⁸ представляет собой атом водорода, C_1-6-алкильную группу, где указанная алкильная группа может быть необязательно замещена атомом галогена, или С_3-6-циклоалкильную группу, и R⁹ представляет собой атом галогена, нитрогруппу или цианогруппу; или их фармацевтически приемлемым солям, а также к лекарственному средству на основе этих соединений, обладающему антиаритмической активностью. Технический результат - получение новых производных бензопирана для лечения аритмии. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 9 табл.

Область техники

Данное изобретение относится к бензопирановым производным, обладающим пролонгирующим действием в отношении функционального рефракторного периода, которые используются для лечения аритмии у млекопитающих, включая людей.

Уровень техники

Что касается бензопирановых производных, были известны 4-ациламинобензопирановые производные, примеры которых представлены Cromakalim (выкладка японской патентной заявки № Sho 58-67683). Эти 4-ациламинобензопирановые производные, примеры которых представлены Cromakalim, как известно, открывают чувствительные к АТФ К⁺ каналы и эффективны для лечения гипертензии или астмы, но не было какого-либо упоминания в отношении лечения аритмии, основанного на пролонгирующем действии в отношении функционального рефракторного периода.

В настоящее время применяемые антиаритмические средства, обладающие пролонгирующим действием в отношении функционального рефракторного периода как главной функции (такие как лекарственные средства Класса I по классификации антиаритмических лекарственных средств по Vaughan Williams, или d-соталол, принадлежащий к Классу III), обладают очень опасным вызывающим аритмию действием, которое может приводить к неожиданной смерти, таким как трепетание на основе удлинения потенциала действия мышцы желудочков, связанного с пролонгирующим действием в отношении функционального рефракторного периода, что становится терапевтическими проблемами. Таким образом, желательны средства, имеющие меньше побочных эффектов.

Описание изобретения

По данному изобретению проведены интенсивные исследования соединений, обладающих пролонгирующим действием в отношении функционального рефракторного периода, более селективных в отношении мышц предсердий по сравнению с мышцами желудочков, и обнаружено, что соединение с общей формулой (I) обладает пролонгирующим действием в отношении функционального рефракторного периода, селективным в отношении мышцы предсердий без какого-либо влияния на рефракторный период мышцы желудочков и параметры потенциала действия.

В связи с данным изобретением были интенсивно изучены бензопирановые производные и обнаружено, что соединение формулы (I) обладает сильным пролонгирующим действием в отношении функционального рефракторного периода, и оно полезно в качестве антиаритмического агента. Данное изобретение основано на данном открытии.

Данное изобретение относится к бензопирановому производному формулы (I)

где R¹ и R², каждый независимо, представляют собой атом водорода, C_1-6-алкильную группу, где алкильная группа может быть необязательно замещена атомом галогена, C_1-6-алкоксигруппой или гидроксильной группой; или фенильную группу, где фенильная группа может быть необязательно замещена атомом галогена, гидроксильной группой, нитрогруппой, цианогруппой, C_1-6-алкильной группой или C_1-6-алкоксигруппой,

R³ представляет собой гидроксильную группу или C_1-6-алкилкарбонилоксигруппу,

R⁴ представляет собой атом водорода, или R³ и R⁴ вместе образуют связь,

m представляет целое число от 0 до 4,

n представляет целое число от 0 до 4,

Y отсутствует или представляет собой CR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹², каждый независимо, представляет собой атом водорода или C_1-6-алкильную группу,

R⁵ представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, где арильная группа или гетероарильная группа могут быть необязательно замещены q(R¹⁰), где R¹⁰ представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, C_1-6-алкильную группу, где алкильная группа может быть необязательно замещена атомом галогена или C_1-6-алкоксигруппой; или R¹⁰ представляет собой нитрогруппу, цианогруппу, формильную группу, формамидную группу, аминогруппу, C_1-6-алкиламиногруппу, ди-C_1-6-алкиламиногруппу, C_1-6-алкилкарбониламиногруппу, C_1-6-алкилсульфониламиногруппу, аминокарбонильную группу, C_1-6-алкиламинокарбонильную группу, ди-C_1-6-алкиламинокарбонильную группу, C_1-6-алкил-карбонильную группу, C_1-6-алкоксикарбонильную группу, аминосульфонильную группу, C_1-6-алкилсульфонильную группу, карбоксильную группу или арилкарбонильную группу, q представляет собой целое число от 1 до 3, и каждый R¹⁰ может быть одинаковым или отличным, если q равен 2 или 3,

R⁶ представляет атом водорода или C_1-6-алкильную группу,

R⁷ представляет атом водорода или C_1-6-алкильную группу,

X отсутствует или представляет собой С=O или SO₂,

R⁸ представляет собой атом водорода, C_1-6-алкильную группу, где алкильная группа может быть необязательно замещена атомом галогена, гидроксильной группой или C_1-6-алкоксигруппой, или С_3-6-циклоалкильную группу, и

R⁹ представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу или цианогруппу;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединение по данному изобретению обладает сильным пролонгирующим действием в отношении функционального рефракторного периода и может использоваться в качестве лекарственного средства для лечения аритмии.

Соответствующие заместители для соединения (I) по данному изобретению конкретно проиллюстрированы далее.

Здесь “н” означает нормальный, “и” означает изо, “вт” означает вторичный, “т” означает третичный, “ц” означает цикло-, “о” означает орто-, “м” означает мета-, и “п” означает пара-.

Примерами C_1-6-алкильных групп могут быть метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вт-бутил, т-бутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилпропил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 1-метил-н-пентил, 1,1,2-триметил-н-пропил, 1,2,2-триметил-н-пропил, 3,3-диметил-н-бутил, трифторметил, трифторэтил, пентафторэтил, цианометил и гидроксиметил и т.д.

Предпочтительными являются метил, этил, н-пропил, изопропил и н-бутил.

В качестве атомов галогена могут быть атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Предпочтительными являются атом фтора, атом хлора и атом брома.

Примерами C_1-6-алкоксигрупп могут быть метокси, трифторметокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, вт-бутокси, т-бутокси, 1-пентилокси, 2-пентилокси, 3-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, 2,2-диметилпропокси, 1-гексилокси, 2-гексилокси, 3-гексилокси, 1-метил-н-пентилокси, 1,1,2-триметил-н-пропокси, 1,2,2-триметил-н-пропокси и 3,3-диметил-н-бутокси и т.д.

Предпочтительными являются метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси.

Примерами C_1-6-алкилкарбонилоксигрупп могут быть метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, н-пропилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, н-бутилкарбонилокси, изобутилкарбонилокси, вт-бутилкарбонилокси, т-бутилкарбонилокси, 1-пентилкарбонилокси, 2-пентилкарбонилокси, 3-пентилкарбонилокси, изопентилкарбонилокси, неопентилкарбонилокси, т-пентилкарбонилокси, 1-гексилкарбонилокси, 2-гексилкарбонилокси, 3-гексилкарбонилокси, 1-метил-н-пентилкарбонилокси, 1,1,2-триметил-н-пропилкарбонилокси, 1,2,2-триметил-н-пропилкарбонилокси и 3,3-диметил-н-бутилкарбонилокси и т.д.

Предпочтительными являются метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, н-пропилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, н-бутилкарбонилокси и т-бутилкарбонилокси.

Примерами арильных групп могут быть фенил, бифенил, нафтил, антрил и фенантрил, и т.д.

Предпочтительными являются фенил, бифенил и нафтил.

Примерами гетероарильных групп могут быть 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-пиранил, 3-пиранил, 4-пиранил, 2-бензофуранил, 3-бензофуранил, 4-бензофуранил, 5-бензофуранил, 6-бензофуранил, 7-бензофуранил, 1-изобензофуранил, 4-изобензофуранил, 5-изобензофуранил, 2-бензотиенил, 3-бензотиенил, 4-бензотиенил, 5-бензотиенил, 6-бензотиенил, 7-бензотиенил, 1-изобензотиенил, 4-изобензотиенил, 5-изобензотиенил, 2-хроменил, 3-хроменил, 4-хроменил, 5-хроменил, 6-хроменил, 7-хроменил, 8-хроменил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиразинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 1-индолизинил, 2-индолизинил, 3-индолизинил, 5-индолизинил, 6-индолизинил, 7-индолизинил, 8-индолизинил, 1-изоиндолил, 4-изоиндолил, 5-изоиндолил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил, 1-индазолил, 2-индазолил, 3-индазолил, 4-индазолил, 5-индазолил, 6-индазолил, 7-индазолил, 1-пуринил, 2-пуринил, 3-пуринил, 6-пуринил, 7-пуринил, 8-пуринил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил, 1-фталазинил, 5-фталазинил, 6-фталазинил, 2-нафтиридинил, 3-нафтиридинил, 4-нафтиридинил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 2-хиназолинил, 4-хиназолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 8-хиназолинил, 3-циннолинил, 4-циннолинил, 5-циннолинил, 6-циннолинил, 7-циннолинил, 8-циннолинил, 2-птеридинил, 4-птеридинил, 6-птеридинил, 7-птеридинил и 3-фуразанил и т.д.

Предпочтительными являются 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил и т.д.

Примерами C_1-6-алкиламиногрупп могут быть метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, циклопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, вт-бутиламино, т-бутиламино, циклобутиламино, 1-пентиламино, 2-пентиламино, 3-пентиламино, изопентиламино, неопентиламино, т-пентиламино, циклопентиламино, 1-гексиламино, 2-гексиламино, 3-гексиламино, циклогексиламино, 1-метил-н-пентиламино, 1,1,2-триметил-н-пропиламино, 1,1,2-триметил-н-пропиламино и 3,3-диметил-н-бутиламино и т.д.

Предпочтительными являются метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино и н-бутиламино.

Примерами ди-С_1-6-алкиламиногрупп могут быть диметиламино, диэтиламино, ди-н-пропиламино, диизопропиламино, дициклопропиламино, ди-н-бутиламино, диизобутиламино, ди-вт-бутиламино, ди-т-бутиламино, дициклобутиламино, ди-1-пентиламино, ди-2-пентиламино, ди-3-пентиламино, диизопентиламино, динеопентиламино, ди-т-пентиламино, дициклопентиламино, ди-1-гексиламино, ди-2-гексиламино, ди-3-гексиламино, дициклогексиламино, ди-(1-метил-н-пентил)амино, ди-(1,1,2-триметил-н-пропил)амино, ди-(1,2,2-триметил-н-пропил)амино, ди-(3,3-диметил-н-бутил)амино, метил(этил)амино, метил(н-пропил)амино, метил(изопропил)амино, метил(циклопропил)амино, метил(н-бутил)амино, метил(изобутил)амино, метил(вт-бутил)амино, метил(т-бутил)амино, метил(циклобутил)амино, этил(н-пропил)-амино, этил(изопропил)амино, этил(циклопропил)амино, этил(н-бутил)амино, этил(изобутил)амино, этил(вт-бутил)амино, этил(т-бутил)амино, этил(циклобутил)амино, н-пропил(изопропил)амино, н-пропил(циклопропил)амино, н-пропил(н-бутил)амино, н-пропил(изобутил)амино, н-пропил(вт-бутил)амино, н-пропил(т-бутил)амино, н-пропил(циклобутил)амино, изопропил(циклопропил)амино, изопропил(н-бутил)амино, изопропил(изобутил)амино, изопропил(вт-бутил)амино, изопропил(т-бутил)амино, изопропил(циклобутил)амино, циклопропил(н-бутил)амино, циклопропил(изобутил)амино, циклопропил(вт-бутил)амино, циклопропил(т-бутил)амино, циклопропил(циклобутил)амино, н-бутил(изобутил)амино, н-бутил(вт-бутил)амино, н-бутил(т-бутил)амино, н-бутил(циклобутил)амино, изобутил(вт-бутил)амино, изобутил(т-бутил)амино, изобутил(циклобутил)амино, вт-бутил(т-бутил)амино, вт-бутил(циклобутил)амино и т-бутил(циклобутил)амино и т.д.

Предпочтительными являются диметиламино, диэтиламино, ди-н-пропиламино, диизопропиламино и ди-н-бутиламино.

Примерами C_1-6-алкилкарбониламиногрупп могут быть метилкарбониламино, этилкарбониламино, н-пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, н-бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, вт-бутилкарбониламино, т-бутилкарбониламино, 1-пентилкарбониламино, 2-пентилкарбониламино, 3-пентилкарбониламино, изопентилкарбониламино, неопентилкарбониламино, т-пентилкарбониламино, 1-гексилкарбониламино, 2-гексилкарбониламино, 3-гексилкарбониламино и т.д.

Предпочтительными являются метилкарбониламино, этилкарбониламино, н-пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино и н-бутилкарбониламино.

В качестве C_1-6-алкилсульфониламиногрупп могут быть метилсульфониламино, этилсульфониламино, н-пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, н-бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, вт-бутилсульфониламино, т-бутилсульфониламино, 1-пентилсульфониламино, 2-пентилсульфониламино, 3-пентилсульфониламино, изопентилсульфониламино, неопентилсульфониламино, т-пентилсульфониламино, 1-гексилсульфониламино, 2-гексилсульфониламино и 3-гексилсульфониламино и т.д.

Предпочтительными являются метилсульфониламино, этилсульфониламино, н-пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино и н-бутилсульфониламино.

В качестве C_1-6-алкиламинокарбонильных групп могут быть метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил, вт-бутиламинокарбонил, т-бутиламинокарбонил, 1-пентиламинокарбонил, 2-пентиламинокарбонил, 3-пентиламинокарбонил, изопентиламинокарбонил, неопентиламинокарбонил, т-пентиламинокарбонил, 1-гексиламинокарбонил, 2-гексиламинокарбонил, 3-гексиламинокарбонил и т.д.

Предпочтительными являются метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил и н-бутиламинокарбонил.

В качестве ди-С_1-6-алкиламинокарбонильных групп могут быть названы диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, ди-н-пропиламинокарбонил, диизопропиламинокарбонил, дициклопропиламинокарбонил, ди-н-бутиламинокарбонил, диизобутиламино-карбонил, ди-вт-бутиламинокарбонил, ди-т-бутиламинокарбонил, дициклобутиламинокарбонил, ди-1-пентиламинокарбонил, ди-2-пентиламинокарбонил, ди-3-пентиламинокарбонил, диизопентиламинокарбонил, динеопентиламинокарбонил, ди-т-пентиламинокарбонил, дициклопентиламинокарбонил, ди-1-гексиламинокарбонил, ди-2-гексиламинокарбонил, ди-3-гексиламинокарбонил и т.д.

Предпочтительными являются диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, ди-н-пропиламинокарбонил, диизопропиламинокарбонил, дициклопропиламинокарбонил, ди-н-бутиламинокарбонил.

Примерами C_1-6-алкилкарбонильных групп могут быть метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, вт-бутилкарбонил, т-бутилкарбонил, 1-пентилкарбонил, 2-пентилкарбонил, 3-пентилкарбонил, изопентилкарбонил, неопентилкарбонил, т-пентилкарбонил, 1-гексилкарбонил, 2-гексилкарбонил и 3-гексилкарбонил.

Предпочтительными являются метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, иэопропилкарбонил и н-бутилкарбонил.

Примерами С_1-6-алкоксикарбонильных групп могут быть метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, вт-бутоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, 1-пентилоксикарбонил, 2-пентилоксикарбонил, 3-пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, т-пентилоксикарбонил, 1-гексилоксикарбонил, 2-гексилоксикарбонил и 3-гексилоксикарбонил и т.д.

Предпочтительными являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, вт-бутоксикарбонил и т-бутоксикарбонил.

Примерами C_1-6-алкилсульфонильных групп могут быть метансульфонил и этансульфонил.

Примерами арилкарбонильных групп могут быть бензоил, п-метилбензоил, п-т-бутилбензоил, п-метоксибензоил, п-хлорбензоил, п-нитробензоил и п-цианобензоил.

Предпочтительными являются бензоил, п-нитробензоил и п-цианобензоил.

Примерами С_3-6-циклоалкильных групп могут быть циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил и т.д.

Предпочтительными являются циклопропил, циклобутил и циклогексил.

Примерами предпочтительных соединений, используемых в данном изобретении, являются следующие соединения.

(1) Бензопирановое производное формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ и R², оба, представляют собой метильные группы, R³ представляет гидроксильную группу, а R⁴ представляет собой атом водорода.

(2) Бензопирановое производное или его фармацевтически приемлемая соль, определенные в (1), где R⁹ представляет атом водорода или нитрогруппу.

(3) Бензопирановое производное или его фармацевтически приемлемая соль, определенные в (2), где Х представляет собой С=О, а R⁶ и R⁷, оба, представляют атомы водорода.

(4) Бензопирановое производное или его фармацевтически приемлемая соль, определенные в (3), где R⁵ представляет собой бензольное кольцо, У отсутствует, m равно 0, a n равно 1 или 2.

(5) Бензопирановое производное или его фармацевтически приемлемая соль, определенные в (3), где R⁸ представляет собой алкильную группу, R⁹ представляет нитрогруппу, а n равно 2.

Конкретные примеры соединений, которые могут использоваться в данном изобретении, показаны ниже, но данное изобретение не ограничено ими. Ниже “Me” означает метильную группу, “Et” означает этильную группу, “Рr” означает пропильную группу, “Вu” означает бутильную группу, “Pen” означает пентильную группу, “Hex” означает гексильную группу, “Ph” означает фенильную группу, “Ас” означает ацетильную группу (СОСН₃), а “-” означает связь, соответственно.

Соединение по данному изобретению имеет асимметричные атомы углерода в положении 3 и положении 4, таким образом, существуют их оптические изомеры на основе асимметрических атомов углерода, которые могут использоваться при применении данного изобретения подобно его рацемату. Кроме того, могут быть включены цис- или транс-изомер на основе конфигурации в положении 3 и положении 4, но транс-изомер является предпочтительным.

Кроме того, когда соединения могут образовывать соли, фармацевтически приемлемые соли также могут использоваться в качестве активных ингредиентов.

Примерами фармацевтически приемлемых солей могут быть гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, ацетаты, бензоаты, тартраты, фосфаты, лактаты, малеаты, фумараты, малаты, глюконаты и салицилаты и т.д.

Предпочтительными являются гидрохлориды и метансульфонаты.

Далее иллюстрируется метод получения соединения по данному изобретению.

Соединения формулы (I), у которых R⁴ представляет атом водорода, а R³ представляет гидроксильную группу, которые являются соединениями формулы (I-а), могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы (2) с соединением (3) в инертном растворителе, как показано на следующей схеме реакции.

Соединение общей формулы (2) может быть синтезировано известными способами (методами, описанными J.M. Evans et al. в J.Med.Chem., 1984, 27, 1127; J.Med.Chem., 1986, 29, 2194; J.T. North et al. в J.Org.Chem., 1995, 60, 3397, а также в выкладке японской патентной заявки № Sho 56-57785, выкладке японской патентной заявки № Sho 56-57786, выкладке японской патентной заявки № Sho 58-188880, выкладке японской патентной заявки № Hei 2-141, выкладке японской патентной заявки № Hei 10-87650 и выкладке японской патентной заявки № Hei 11-209366 и т.д.).

На этой схеме R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, X, Y, m и n имеют определения, приведенные выше.

Примерами растворителей, используемых в реакции соединения общей формулы (2) с соединением (3), могут быть следующие.

Могут быть использованы сульфоксидные растворители, примером которых является диметилсульфоксид; амидсодержащие растворители, примерами которых являются диметилформамид или диметилацетамид; простые эфиры, примерами которых являются этиловый эфир, диметоксиэтан или тетрагидрофуран; галогенсодержащие растворители, примерами которых являются дихлорметан, хлороформ и дихлорэтан; нитрилсодержащие растворители, примерами которых являются ацетонитрил и пропионитрил; и толуол; углеводородные растворители, примерами которых являются гексан и гептан; сложные эфиры, примером которых является этилацетат. Кроме того, реакция может проводиться в отсутствие растворителя. Предпочтительными растворителями являются простые эфиры и нитрилсодержащие растворители.

Температура реакции обычно составляет от -80С до температуры кипения реакционного растворителя, предпочтительно от -10С до 100С.

Молярное отношение реакционных материалов находится в пределах 0,5-20,0, предпочтительно 1,0-10,0 для соединения (3)/ соединения (2).

В реакции может использоваться кислотный катализатор.

Примерами используемых кислотных катализаторов могут быть неорганические кислоты, примерами которых являются соляная кислота, серная кислота, а также кислоты Льюиса, примерами которых являются хлорид алюминия, тетрахлорид титана, комплекс трифторида бора и диэтилового эфира, перхлорная кислота, перхлорат лития, бромид лития и трифторметансульфонат иттербия и т.д.

Соединения общей формулы (I), кроме соединений формулы (I-а), описанных выше (соединения формулы (I), в которых R³ и R⁴ вместе образуют связь, и те, в которых R⁴ представляет атом водорода, а R³ представляет C_1-6-алкилкарбонилоксигруппу), могут быть получены способами, подобными описанным в выкладке японской патентной заявки № Sho 52-91866 и в выкладке японской патентной заявки № Hei 10-87650 и т.д.

Предпочтительными являются бромид лития, перхлорная кислота и перхлорат лития.

Синтез оптически активных соединений, включенных в соединения общей формулы (I), может быть осуществлен с использованием методов оптического разделения (выкладка японской патентной заявки № Hei 3-141286, патент США №5097037 и Европейский патент №409165). Кроме того, синтез оптически активных соединений общей формулы (2) может быть осуществлен с использованием методов асимметричного синтеза (Японская национальная публикация № Hei 5-507645, выкладка японской патентной заявки № Hei 5-301878, выкладка японской патентной заявки № Hei 7-285983, выкладка европейской патентной заявки №535377 и патент США №5420314).

Как описано выше, было обнаружено, что соединение общей формулы (I) обладает сильным пролонгирующим действием в отношении функционального рефракторного периода. Пролонгирующее действие в отношении функционального рефракторного периода представляет собой одну из функций антиаритмического действия и является важным показателем, который может быть экстраполирован на эффективность в отношении клинической аритмии. Обычные антиаритмические средства, обладающие пролонгирующим действием в отношении функционального рефракторного периода в качестве главной функции (такие как d-соталол, принадлежащий к классу III по классификации антиаритмических средств по Vaughan Williams), обладают довольно опасными вызывающими аритмию действиями, которые могут приводить к внезапной смерти, такими как мерцание на основе удлинения потенциала действия мышцы желудочков, связанного с пролонгирующим действием в отношении функционального рефракторного периода, которые становятся терапевтическими проблемами в отношении аритмии, связанной с сокращениями предсердий (такой как суправентрикулярная тахикардия, трепетание предсердий и фибрилляция предсердий). Чтобы разрешить эти проблемы, проведен поиск и изучение соединений, обладающих пролонгирующим действием в отношении функционального рефракторного периода, более селективным по отношению к мышцам предсердий, чем по отношению к мышцам желудочков, и обнаружили, что соединение общей формулы (I) обладает пролонгирующим действием в отношении функционального рефракторного периода, селективным по отношению к мышцам предсердий без какого-либо влияния на функциональный рефракторный период мышцы желудочков и потенциал действия. Различие между данным изобретением и известными способами состоит в обеспечении пролонгирующего действия в отношении функционального рефракторного периода, селективного по отношению к мышцам предсердия, с помощью данного соединения, который продемонстрирован с помощью следующих тестов; без какого-либо влияния на период сохранения потенциала действия отделенной мышцы желудочка и без влияния на QT электрокардиограммы анестезированного животного. Из вышеизложенного следует, что соединения данного изобретения не обладают индуцирующим аритмию действием в мышце желудочков, таким образом они могут обеспечивать возможность более безопасного в отношении аритмии, связанной с мышцей предсердий, применения, чем известные способы. Способ по данному изобретению пригоден для терапевтического или профилактического применения в качестве средств против фибрилляции предсердий, средств против трепетания предсердий и средств против тахикардии предсердий, связанных с пароксизмальной, хронической, предоперационной, операционной и послеоперационной аритмией предсердий, для профилактики явления эмбола в результате аритмии предсердий, профилактики явления желудочковой аритмии или тахикардии, происходящей от аритмии или тахикардии предсердий, и профилактики ухудшения жизненного прогноза в результате профилактического действия в отношении аритмии или тахикардии предсердий, которая может перейти в желудочковую аритмию или тахикардию.

Данное изобретение представляет фармацевтическую композицию или ветеринарную фармацевтическую композицию, содержащую соединение общей формулы (I) в эффективном количестве для этого лечения.

Примерами способов введения соединения по данному изобретению являются парентеральное введение посредством инъекций (подкожных, внутривенных, внутримышечных и внутрибрюшинных), в виде мазей, суппозиториев и аэрозоля, или пероральное введение с использованием таблеток, капсул, гранул, пилюль, сиропов, растворов, эмульсий и суспензий и т.д.

Вышеназванные фармацевтическая или ветеринарная фармацевтическая композиция содержат соединение по данному изобретению в количестве от примерно 0,01-99,5%, предпочтительно примерно 0,1-30% от общего веса композиции.

Кроме того, помимо соединения по данному изобретению или композиции, содержащей данное соединение, парентеральная форма может содержать и другие фармацевтически активные соединения или ветеринарные фармацевтически активные соединения.

Кроме того, композиции могут содержать множество соединений по данному изобретению.

Количество для клинического применения изменяется в зависимости от возраста, веса и чувствительности пациента, тяжести состояния пациента и т.д., а эффективное количество для введения обычно равно примерно 0,003-1,5 г, предпочтительно 0,01-0,6 г в сутки для взрослого. Если необходимо, однако, количество может выходить за пределы вышеуказанного интервала.

Соединение по данному изобретению изготавливается в виде лекарственной формы для введения с помощью обычных фармацевтических средств.

То есть таблетки, капсулы, гранулы и пилюли для перорального введения изготавливают, используя наполнители, такие как сахароза, лактоза, глюкоза, крахмал и маннит; связывающие вещества, такие как гидроксипропилцеллюлоза, сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант, метилцеллюлоза и поливинилпирролидон; дезинтеграторы, такие как крахмал, карбоксиметилцеллюлоза или ее кальциевая соль, микрокристаллическая целлюлоза и полиэтиленгликоль; смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат магния или кальция и двуокись кремния; и такие как лаурат натрия и глицерин, и т.д.

Препараты для инъекции, растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и аэрозоли получают, используя растворители для активных компонентов, такие как вода, этиловый спирт, изопропиловый спирт, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и полиэтиленгликоль; поверхностно-активные вещества, такие как сложные эфиры сорбитановой жирной кислоты, сложные эфиры полиоксиэтилена и сорбитановой жирной кислоты, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, полиоксиэтиленовый простой эфир гидрированного касторового масла и лецитин; суспендирующие агенты, такие как карбоксиметилнатриевая соль, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, трагакант и природные смолы, такие как аравийская камедь; и консерванты, такие как сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты, бензалкония хлорид и соли сорбиновой кислоты, и т.д.

Для мазей, которые являются чрескожными адсорбируемыми фармацевтическими препаратами, используются, например, белый вазелин, жидкий парафин, высокомолекулярные спирты, макрогольные мазевые основы, гидрофильные мазевые основы и водные гелевые основы.

Суппозитории получают, используя, например, жиры какао, полиэтиленгликоль, ланолин, триглицериды жирных кислот, кокосовое масло и полисорбат, и т.д.

Наилучший способ осуществления изобретения

Данное изобретение иллюстрируется в деталях с помощью примеров, следующих ниже, но данное изобретение не ограничивается этими примерами.

Примеры синтеза

Пример синтеза 1

Транс-6-ацетиламино-3,4-дигидро-2,2-диметил-7-нитро-4-(2-фенетиламино)-2Н-1-бенвопиран-3-ол

К раствору 6-ацетиламино-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2,2-диметил-7-нитро-2Н-1-бензопирана (500 мг, 1,80 ммоль) и лития перхлората (766 мг, 7,20 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют 2-фенетиламин (904 мкл, 7,20 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают при 65С в течение 9 часов.

К смеси добавляют этилацетат и образовавшуюся органическую фазу дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния.

После того как растворитель отгоняют, остаток очищают колоночной хроматографией среднего давления (гексан:этилацетат = 1:1) и затем перекристаллизовывают из гексана-этилацетата с получением желаемого вещества в виде желтых кристаллов (выход: 61%). Т.пл.: 172-174С.

¹H-ЯМР (СDСl₃) : 1,17 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,60 (шир.с, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,83 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,85-3,00 (м, 2Н), 3,47 (d, А часть АВ, J=10,3 Гц, 1Н), 3,67 (д, В часть АВ, J=10,3 Гц, 1Н), 7,21-7,33 (м, 5Н), 7,60 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 9,96 (с, 1Н).

МС (ЭИ) м/з: 400[М+1]⁺, 327 (bp)

Следующие соединения были получены подобным способом (примеры синтеза 2-36).

Пример синтеза 2

Транс-6-ацетиламино-3,4-дигидро-2,2-диметил-7-нитро-4-(3-фенилпропиламино)-2Н-1-бензопиран-3-ол

Выход: 71%

¹H-ЯМР (СDСl₃) : 1,21 (с, 3H), 1,51 (с, 3H), 1,87 (квинта, 7,4 Гц 2Н), 1,94 (шир.с, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,63-2,73 (м, 4Н), 3,54 (d, А часть АВ, J=10,3 Гц, 1Н), 3,71 (д, В часть АВ, J=10,3 Гц, 1Н), 7,16-7,23 (м, 3H), 7,25-7,27 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н).

МС (ЭИ) м/з: 413[М+1]⁺, 221 (bp)

Пример синтеза 3

Транс-6-ацетиламино-3,4-дигидро-2,2-димeтил-7-нитpo-4-(4-фенилбутиламино)-2Н-1-бензопиран-3-ол

Выход: 50%

¹H-ЯМР (СDСl₃) : 1,20 (с, 3H), 1,52 (с, 3H), 1,55-1,60 (м, 2Н), 1,63-1,75 (м, 2Н), 2,25 (с, 3H), 2,40 (шир.с, 2Н), 2,62 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,58-2,72 (м, 2Н), 3,57 (д, А часть АВ, J=10,0 Гц, 1Н), 3,70 (д, В часть АВ, J=10,0 Гц, 1Н), 7,15-7,18 (м, 3H), 7,24-7,62 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н).

МС (ЭИ) м/з: 427[М+1]⁺, 150 (bp).

Пример синтеза 4

Транс-6-ацетиламино-3,4-дигидро-2,2-димeтил-7-нитpo-4-[2-(4-гидроксифенил)-этиламино]-2Н-1-бензопиран-3-ол

Выход: 29%

¹H-ЯМР (СDСl₃) : 1,17 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 2,00 (шир.с, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,70-2,85 (м, 3H), 2,86-2,95 (м, 1Н), 3,51 (д, А часть АВ, J=10,3 Гц, 1Н), 3,66 (д, В часть АВ, J=10,3 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н).

МС (ЭИ) м/з: 416[М+1]⁺, 308 (bp).

Пример синтеза 5

Транс-6-ацетиламино-3,4-дигидро-2,2-димeтил-7-нитpo-4-[2-(4-метоксифенил)этиламино]-2Н-1-бензопиран-3-ол

Выход: 18%

¹H-ЯМР (СDСl₃) : 1,18 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,80 (шир.с, 2Н), 2,27 (с, 3H), 2,76-3,00 (м, 4Н), 3,56 (д, А часть АВ, J=10,5 Гц, 1Н), 3,77 (д, В часть АВ, J=10,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3H), 6,83 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,93 (с, 1Н).

МС (ЭИ) м/з: 430[М+1]⁺, (bр).

Пример синтеза 6

Транс-6-ацетиламино-3,4-дигидро-2,2-димeтил-7-нитpo-4- [2-(4-хлорфенил)этиламино]-2Н-1-бензопиран-3-ол

Выход: 66%

¹H-ЯМР (СDСl₃) : 1,18 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,70 (шир.с, 2Н), 2,28 (с, 3H), 2,78 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,84-2,99 (м, 2Н), 3,50 (д, А часть АВ, J=10,2 Гц, 1Н), 3,68 (дд, В часть ДВ, J=10,2 и 1,0 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 9,97 (с, 1Н).

МС (ЭИ) м/з: 434[М+1]⁺, 361 (bp).

Пример синтеза 7

Транс-6-ацетиламино-3,4-дигидро-2,2-диметил-7-нитро-4-[2-(4-аминофенил)-этиламино]-2Н-1-бензопиран-3-ол

Выход: 40%

¹H-ЯМР (СDСl₃) : 1,17 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 1,69 (шир.с, 4Н), 2,28 (с, 3H), 2,71 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,79-2,92 (м, 2Н), 3,48 (д, А часть АВ, J=10,3 Гц, 1Н), 3,67 (дд, В часть АВ, J= 10,3 и 1,1 ГЦ, 1Н), 6,63 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,02 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,96 (с, 1Н).

МС (ЭИ) м/з: 415[М+1]⁺, 237 (bp).

Пример синтеза 8

Транс-6-ацетиламино-3,4-дигидро-2,2-диметил-7-нитро-4-[2-(4-нитрофенил)этиламино]-2Н-1-бензопиран-3-ол

Выход: 19%

Т.пл. 211-213С (разложение).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 1,15 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 2, 05 (с, 3H), 3,05-3,40 (м, 5Н), 4,06 (м, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,56 (д, J-8,8 Гц, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 8,20 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 10,14 (с, 1Н).

МС (ЭИ) м/з: 444[М+1]⁺, 371 (bp).

Пример синтеза 9

Красные кристаллы

Т.пл.: 176,5-178,0С

¹H-ЯМР (СDСl₃) : 1,17 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,86-2,98 (м, 4Н), 3,46 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 3,68 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 7,00-7,10 (м, 2Н), 1,17-7,26 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н).

МС (ЭИ) м/з: 418[М+1]⁺, 346, 309, 179 (bp).

Пример синтеза 10

Красные кристаллы

Т.пл.: 163,5-165,0С

¹H-ЯМР (СDСl₃)