Предварительно приготовленные эмульсионные концентраты, содержащие циклоспорин или макролид

Предварительно приготовленные эмульсионные концентраты, содержащие циклоспорин или макролид

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины и касается композиции в форме предварительно приготовленного эмульсионного или микроэмульсионного концентрата, предназначенной для орального введения и включающей циклоспорин или макролид и носитель, а также мягкой или твердой желатиновой капсулы, содержащей указанную композицию, и способа уменьшения вариабельности уровней биодоступности циклоспорина или макролида при помощи указанной композиции. Композиция обладает улучшенными характеристиками биодоступности и уменьшенной вариабельностью параметров биодоступности. 4 с. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым галеновым композициям, в частности к новым галеновым композициям, в которых действующее вещество представляет собой трудно растворимое действующее вещество, например макролид, или, в частности, циклический поли-N-метилированный ундекапептид, или циклоспорин. Понятие циклоспорины также включает пептолидные варианты (см., например, опубликованные заявки на патент GB 2222770 и 2257359 А и широко известные эквиваленты).

Как описано в указанных заявках на патент Великобритании, применение циклоспоринов связано с высокоспецифическими трудностями, связанными как в целом с их введением, так и с приготовлением галеновой композиции, в частности, включающими, прежде всего, проблемы стабильности, биологической доступности лекарства и вариабельность реакции на вводимую дозу как между различными пациентами, так и для отдельного пациента.

Для преодоления этих и других связанных с ними трудностей в опубликованных заявках на патент GB 2222770 и 2257359 А предложены галеновы композиции, включающие в качестве действующего вещества циклоспорин, которые среди прочего находятся в форме эмульсии, например, микроэмульсии, или в форме предварительно приготовленного эмульсионного, например, предварительно приготовленного микроэмульсионного концентрата. Такие композиции как правило включают 1) гидрофильный компонент, 2) липофильный компонент и 3) поверхностно-активное вещество.

При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что наиболее стабильные галеновы композиции в форме эмульсии, например, микроэмульсии, или предварительно приготовленного эмульсионного, например, микроэмульсионного концентрата, на основе трудно растворимого действующего вещества, обладающие наиболее предпочтительными характеристиками биологической доступности и уменьшенной вариабельностью параметров биологической доступности как между различными пациентами, так и для отдельного пациента, могут быть получены с использованием по крайней мере одного компонента, выбранного из группы, включающей (I) триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат, (II) смешанный эфир жирной кислоты, полиэтиленгликоля и глицерина, (III) диэфир глицерина и жирной кислоты, (IV) моноэфир глицерина и жирной кислоты, (V) смесь моно- и диглицеридов жирных кислот, (VI) моноэфир пропиленгликоля и жирной кислоты, (VII) жирные кислоты и спирты, (VIII) N-метилпирролидон, (IX) триацетат глицерина, (X) бензиловый спирт и (XI) простой или сложный эфир алкиленполиола, например, полигликолизированные глицериды, называемого ниже в настоящем описании как "вторичный (второй) компонент".

При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что такие эмульсионные, например микроэмульсионные, системы, в отличие от известного уровня техники действительно могут быть получены с использованием любого из компонентов, перечисленных выше в качестве второго компонента.

Одним из объектов настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая представляет собой предварительно приготовленный эмульсионный, например микроэмульсионный, концентрат, включающий

1) трудно растворимое действующее вещество и носитель, включающий

2) второй компонент,

3) липофильный компонент и

4) поверхностно-активное вещество.

Второй компонент представляет собой, например:

(I) триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат, и/или

(II) смешанный эфир жирной кислоты, полиэтиленгликоля и глицерина, например, моно-, и/или ди-, и/или триэфир жирной кислоты, например, С₆-С₁₀, например, С₈-С₁₀, например, имеющий от 5 до 10 звеньев [СН₂-СН₂-О], например, 7 звеньев, такой как, например, Cetiol^® HE или Labrasol^®, и/или

(III) диэфир глицерина и жирной кислоты, например, С₆-С₁₆, например, C₈-C₁₀, например, С₈, такой как, например, Sunfat^® GDC-N, и/или

(IV) моноэфир глицерина и жирной кислоты, например, С₆-С₁₄, например, С₈-С₁₀, такой как, например, Imwitor^® 308 или Imwitor^® 310, и/или (V) смесь моно- и диглицеридов жирных кислот, например, С₆-C₁₆, например, C₈-C₁₀, такую как, например, Imwitor^® 742 или Capmul^® MCM, и/или

(VI) моноэфир пропиленгликоля и жирной кислоты, например, С₆-С₁₂, например, С₈-С₁₂, такой как, например, Lauroglycol^® 90, Sefsol^® 218 или Capriol^® 90, и/или

(VII) жирные кислоты и спирты, например, С₆-С₂₀ насыщенные или моно- или диненасыщенные, такие как, например, олеиновая кислота, олеиновый спирт, линолевая кислота, каприновая кислота, каприловая кислота, капроновая кислота, тетрадеканол, додеканол, деканол, и/или (VIII) N-алкилпирролидон, например, N-метилпирролидон, такой как, например, Pharmasolve^®, и/или

(IX) триацетат глицерина, например триацетин, и/или

(X) бензиловый спирт, и/или

(XI) простой или сложный эфир алкиленполиола, например, полигликолизированные глицериды, такие как, например, Gelucire^® 44/14.

Следовательно, одним из объектов настоящего изобретения является композиция в форме предварительно приготовленного эмульсионного или микроэмульсионного концентрата, предназначенная для орального введения, которая включает

1) циклоспорин или макролид и носитель, включающий

2) второй компонент, выбранный из группы, включающей (I) триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат,

(II) смешанный эфир С₆-С₁₀жирной кислоты, полиэтиленгликоля и глицерина,

(III) диэфир глицерина и С₆-С₁₆жирной кислоты,

(IV) моноэфир глицерина и С₆-С₁₄жирной кислоты,

(V) смесь моно- и диглицеридов C₆-С₁₆жирных кислот,

(VI) моноэфир пропиленгликоля и С₆-С₁₂жирной кислоты,

(VII) жирные кислоты и спирты,

(VIII) N-метилпирролидон,

(IX) триацетат глицерина,

(X) бензиловый спирт, и

(XI) простой или сложный эфир алкиленполиола,

3) липофильный компонент, и

4) поверхностно-активное вещество, при условии, что если компонент 2)

(а) представляет собой триэтилцитрат, то композиция не содержит или практически не содержит этанол, и/или

(б) представляет собой смесь моно- и диглицеридов C₈-С₁₀жирных кислот, то композиция не содержит или практически не содержит триглицерид C₆-С₁₂жирной кислоты.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что циклоспорин или макролид обладает высокой растворимостью, например растворимостью, составляющей от приблизительно 20 до приблизительно 50%, во втором компоненте по настоящему изобретению. Например, растворимость циклоспорина или макролида в триэтилцитрате составляет приблизительно 35%, в Sunfat^® GDC-N - приблизительно 33%, в Lauroglycol^® 90 - приблизительно 40%, в олеиновой кислоте - приблизительно 40%, в N-метилпирролидоне -приблизительно 50%, в Labrasol^® - приблизительно 20%, в додеканоле - приблизительно 37,5%, в тетрадеканоле - приблизительно 37,5%, в Sefsol^® 218 - приблизительно 50%, в Cetiol^® HE - приблизительно 32,5%, в олеиловом спирте - более чем 20%.

Следовательно, еще одним объектом изобретения является композиция в форме предварительно приготовленного эмульсионного или микроэмульсионного концентрата, предназначенная для орального введения, которая включает

1) циклоспорин или макролид и носитель, включающий

2) второй компонент, в котором компонент 1) обладает растворимостью от приблизительно 20 до приблизительно 50%,

3) липофильный компонент, и

4) поверхностно-активное вещество.

Предпочтительно композиция представляет собой форму "предварительно приготовленного эмульсионного, например, микроэмульсионного концентрата", позволяющего получать эмульсии, например, микроэмульсии, типа масло/вода (масло в воде). Однако композиция может находиться в форме эмульсии, например микроэмульсии, которая дополнительно содержит водный компонент, предпочтительно воду.

Понятие "предварительно приготовленный эмульсионный, например, микроэмульсионный концентрат" в контексте настоящего описания обозначает композицию, которая самопроизвольно образует эмульсию, например, микроэмульсию, в водной среде, например, в воде, например, при разбавлении в соотношении от 1:1 до 1:10, например, в соотношении 1:10, или в желудочных соках после орального введения.

Микроэмульсия является термодинамически устойчивой и содержит диспергированные частицы со средним размером менее приблизительно 200 нм. Обычно микроэмульсии содержат капельки или частицы, имеющие средний диаметр менее приблизительно 150 нм; в норме менее 100 нм, обычно более 10 нм, и они сохраняют стабильность в течение периодов времени, превышающих 24 ч. "Микроэмульсия" может не являться непрозрачной или практически непрозрачной, в альтернативном варианте она может представлять собой полупрозрачную коллоидную дисперсию, которая образуется самопроизвольно или практически самопроизвольно, когда ее компоненты вступают в контакт друг с другом. Другие характеристики можно найти в указанной выше заявке на патент GB 2222770, которая включена в настоящее описание в виде ссылки.

Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция по настоящему изобретению, отличающаяся тем, что относительное содержание циклоспорина или макролида, второго компонента, липофильного компонента и поверхностно активного вещества в этой композиции является таким, что после разбавления водой в соотношении 1 мас.ч. композиции на 1-10 мас.ч. воды самопроизвольно образуется микроэмульсия типа масло/вода, имеющая средний размер частиц менее 200 нм.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения липофильный компонент может включать от 5 до 85 мас.% носителя, например, от 10 до 85 мас.%, предпочтительно от 15 до 70 мас.%, более предпочтительно от 20 до 60 мас.%, и еще более предпочтительно приблизительно 25 мас.%.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения поверхностно-активное вещество может включать от 5 до 80 мас.% носителя, предпочтительно от 10 до 70 мас.%, более предпочтительно от 20 до 60 мас.%, и еще более предпочтительно приблизительно 40 мас.%.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения второй компонент может включать от 5 до 50 мас.% носителя, например, от 10 до 50 мас.%, предпочтительно от 15 до 40 мас.%, более предпочтительно от 20 до 35 мас.%.

Следующим объектом настоящего изобретения является композиция по настоящему изобретению, включающая второй компонент в количестве от 5 до 50%, липофильный компонент в количестве от 5 до 85% и поверхностно-активное вещество в количестве от 5 до 80% в пересчете на массу носителя.

Действующее вещество может присутствовать в количестве до 20 мас.% в пересчете на массу композиции. Предпочтительно действующее вещество присутствует в количестве от 1 до 15% в пересчете на массу композиции, например приблизительно от 2 до 10%.

Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция по настоящему изобретению, включающая циклоспорин или макролид в количестве от 1 до 15% в пересчете на массу композиции.

Трудно растворимое действующее вещество представляет собой липофильное лекарство, например циклоспорин или макролид. Понятие "трудно растворимое" в контексте настоящего описания означает, что раствормость вещества в воде составляет менее 1 мас.%/об. например, 0,01 мас.%/об.

Циклоспорины, к которым относится настоящее изобретение, представляют собой любые циклоспорины, применяемые в фармацевтике, например иммунодепрессанты, антипаразитарные агенты и агенты для устранения множественной устойчивости к лекарствам, известные и описанные в данной области, прежде всего циклоспорин А (также известный и упоминаемый в настоящем описании под названием циклоспорин), циклоспорин G, [0-(2-гидроксиэтил)-(D)Ser]⁸-циклоспорин и [3'-дезгидрокси-3'-кето-МеВmt] [Val]²-циклоспорин. Предпочтительным является циклоспорин.

Одним из объектов настоящего изобретения является композиция по настоящему изобретению, где циклоспорин представляет собой циклоспорин А.

Понятие "макролид" в контексте настоящего описания обозначает макроциклический лактон, например, соединение, имеющее лактоновое кольцо, включающее 12 или более членов. Особый интерес представляют "лактамовые макролиды", т.е. макролиды, имеющие в макролиде в дополнение к лактоновой (простой эфирной) связи лактамовую (амидную) связь, например, лактамовые макролиды, продуцируемые микроорганизмами рода Streptomyces, такие как рапамицин, аскомицин и FK-506, а также их многочисленные производные и аналоги. Установлено, что такие лактамовые макролиды обладают ценными фармацевтическими свойствами, в частности иммуносупрессантными и противовоспалительными свойствами.

Рапамицин представляет собой обладающий иммуносупрессорной активностью лактамовый макролид, продуцируемый Streptomyces hygroscopicus. Строение рапамицина описано у Kesseler H. и др., Helv. Chim. Acta: 76: 117 (1993) (см. также у McAlpine J.B. и др., J. Antibiotics 44: 688 (1991); Schreiber S.L. и др., J. Am. Chem. Soc. 113: 7433 (1991); патент US 3929992).

Рапамицин является очень сильным иммунодепрессантом, установлено, что он также обладает противоопухолевой и противогрибковой активностью. Однако его применимость в качестве фармацевтического средства ограничена его очень низкой и вариабельной биологической доступностью, а также его высокой токсичностью. Кроме того, рапамицин плохо растворим, что затрудняет приготовление стабильных галеновых композиций. Известны многочисленные производные рапамицина. Некоторые 16-О-замещенные рапамицины описаны в WO 94/02136, содержание которой включено в настоящее описание в виде ссылки. 40-О-замещенные рапамицины описаны, например, в US 5258389 и WO 94/09010 (O-арил- и O-алкилрапамицины); в WO 92/05179 (эфиры карбоновой кислоты), в US 5118677 (сложные эфиры амидов), в US 5118678 (карбаматы), в US 5100883 (фторированные сложные эфиры), в US 5151413 (ацетали), в US 5120842 (силиловые простые эфиры), в WO 93/11130 (метиленрапамицин и его производные), в WO 94/02136 (метоксипроизводные), в WO 94/02385 и WO 95/14023 (алкенильные производные), содержание которых включено в настоящее описание в виде ссылки. 32-O-дигидро- или замещенные рапамицины описаны, например, в US 5256790, включенном в настоящее описание в виде ссылки.

Рапамицин и его структурно сходные аналоги и производные в настоящем описании обозначены общим понятием "рапамицины".

Аскомицины, среди которых наиболее известными являются FK-506 и аскомицин, представляют собой другой класс лактамовых макролидов, многие из которых обладают сильной иммуносупрессантной и противовоспалительной активностью. FK-506 представляет собой иммунодепрессант, продуцируемый штаммом Streptomyces tsukubaensis №9993. Строение FK-506 представлено в приложении к Merck Index, 11-е изд. (1989), в пункте А5. Аскомицин описан, например, в US 3244592. Синтезированы многочисленные производные аскомицина и FK-506, в том числе галогенированные производные, такие как 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин, описанный в ЕР 427680. Аскомицин, FK-506 и их структурно сходные аналоги и производные обозначены общим понятием "аскомицины".

Макролиды могут, например, представлять собой рапамицин или O-замещенное производное, где гидроксильная группа в циклогексильном кольце рапамицина замещена радикалом -OR₁, где R₁ обозначает гидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, ациламиноалкил и аминоалкил; например, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, 40-O-(3-гидрокси)пропилрапамицин, 40-O-[2-(2-гидрокси)этокси] этилрапамицин и 40-O-(2-ацетаминоэтил)рапамицин.

Предпочтительным соединением является 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, описанный в WO 94/09010.

Примерами соединений из класса FK-506 являются соединения, указанные выше. Они включают, например, FK-506, аскомицин и другие встречающиеся в естественных условиях соединения. Они также включают синтетические аналоги.

Предпочтительное соединение из класса FK-506 описано в ЕР 427680, например, в примере 66а, оно также известно под названием 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин. Другие предпочтительные соединения описаны в ЕР 465426 и в ЕР 569337, например, соединение из примера 71 ЕР 569337.

Второй компонент может представлять собой любой из компонентов I)-XI) индивидуально или в сочетании с одним, двумя или большим количеством других компонентов I)-XI). Примерами соединений, пригодных для применения согласно изобретению в качестве вторых компонентов, являются:

I) Триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат. Они могут быть получены путем этерификации лимонной кислоты и этанола или путем этерификации лимонной кислоты и этанола с последующим ацетилированием уксусным ангидридом соответственно. Триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат поступают в продажу, например, под товарными знаками Citroflex^® 2 или Citroflex^® A-2, или триэтилцитрат с фармацевтической чистотой поставляется фирмой Morflex Inc. под товарным знаком TEC-PG/N. Наиболее пригодным является триэтилцитрат, имеющий молекулярную массу 276,3, удельный вес 1,135-1,139, показатель преломления 1,439-1,441, коэффициент вязкости (при 25°С) 35,2 мП, содержание (безводная основа) 99,0-100,5%, максимальное содержание воды 0,25% (Fiedler H.P., "Lexicon der Hilfstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", изд-во Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4-e пересмотренное и дополненное издание, том 1, стр.371 (1996); "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2-е изд., A. Wade и P.J. Weller (ред-ры), Joint publication of American Pharmaceutical Association, Washington, США and The Pharmaceutical Press, London, Великобритания, стр.540 (1994)).

(II) Смешанный эфир С₆-С₁₀жирной кислоты, полиэтиленгликоля и глицерина. Эфир жирной кислоты может включать моно-, ди- и/или триэфир жирной кислоты. Фрагмент жирной кислоты может включать как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты, имеющие длину цепи, например, С₈-С₁₀. Полиэтиленгликоли могут иметь, например, от 5 до 10 звеньев [СН₂-СН₂-О], например, 7 звеньев. Особенно предпочтительным является полиэтиленгликоль(7)глицерилмонококоат, поступающий в продажу, например, под товарным знаком Cetiol^® HE, например, от фирмы Henkel KGaA. Cetiol^® HE имеет плотность (D) при 20С, равную 1,05, кислотное число меньше 5, число омыления приблизительно 95, гидроксильное число приблизительно 180 и йодное число меньше 5 (Н. Fiedler, loc. cit (в указанном месте), том 1, стр.337).

Другим пригодным продуктом является полиоксиэтилированный глицерид каприловой-каприновой кислоты, поступающий в продажу под товарным знаком Labrasol^®, например, от фирмы Gattefosse. Labrasol^® имеет кислотное число, равное максимум 1, число омыления 90-110 и йодное число, равное максимум 1 (Н. Fiedler, loc. cit., том 2, стр.880).

(III) Диэфир глицерина и С₆-С₁₆жирной кислоты. Диглицериды, пригодные для применения в композициях по настоящему изобретению, включают как симметричные (т.е. ,¹-диглицериды), так и асимметричные диглицериды (т.е. ,-диглицериды) и их ацетилированные производные. Они также включают как однородные глицериды (в которых кислотный компонент в основном представляет собой одну жирную кислоту), так и смешанные глицериды (т.е. глицериды, в которых кислотный компонент состоит из нескольких жирных кислот) и их ацетилированные производные. Фрагмент жирной кислоты может включать как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты, имеющие длину цепи, например, С₆-С₁₆, например, C₈-C₁₀, например, С₈. Наиболее предпочтительным является диглицерид каприловой кислоты, поступающий в продажу, например, под товарным знаком Sunfat^® GDC-N, например, от фирмы Taiyo Kagaku Co., Ltd. Sunfat^® GDC-N имеет кислотное число приблизительно 0,3, содержание диглицеридов приблизительно 78,8%, содержание моноэфира приблизительно 8,9%.

(IV) Моноэфир глицерина и С₆-С₁₄жирной кислоты. Эти эфиры могут быть получены путем этерификации глицерина с растительным маслом с последующей молекулярной перегонкой. Моноглицериды, пригодные для использования в композициях по изобретению, включают как симметричные (т.е. -моноглицериды), так и асимметричные моноглицериды (т.е. -моноглицериды) и их ацетилированные производные. Они также включают как однородные глицериды (в которых кислотный компонент в основном представляет собой одну жирную кислоту), так и смешанные глицериды (т.е. глицериды, в которых кислотный компонент состоит из нескольких жирных кислот) и любые их ацетилированные производные. Фрагмент жирной кислоты может включать как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты, имеющие длину цепи, например, ₈-С₁₀. Наиболее предпочтительными являются моноглицериды каприловой или каприновой кислоты, поступающие в продажу, например, под товарными знаками Imwitor^® 308 или Imwitor^® 310 соответственно, например, от фирмы Condea. Например, Imwitor^® 308 содержит по крайней мере 80% моноглицеридов и имеет следующие дополнительные характеристики: содержание свободного глицерина максимум 6%, кислотное 20 число максимум 3, число омыления 245-265, йодное число максимум 1, содержание воды максимум 1%. Как правило, этот продукт содержит 1% свободного глицерина, 90% моноглицеридов, 7% диглицеридов, 1% триглицеридов (Н. Fiedler, loc. cit., том 1, стр.798).

(V) Смесь моно- и диглицеридов С₆-С₁₆жирных кислот. Смешанные моно- и диглицериды, пригодные для использования в композициях по изобретению, включают как симметричные (т.е. -моноглицериды и ,¹-диглицериды), так и асимметричные моно- и диглицериды (т.е.-моноглицериды и ,-диглицериды) и их ацетилированные производные. Они также включают как однородные глицериды (в которых кислотный компонент в основном представляет собой одну жирную кислоту), так и смешанные глицериды (т.е. глицериды, в которых кислотный компонент состоит из нескольких жирных кислот) и любые их ацетилированные производные.

Фрагмент жирной кислоты может включать как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты, имеющие длину цепи, например, C₈-C₁₀. Наиболее предпочтительными являются моно- и диглицериды каприловой или каприновой кислоты, поступающие в продажу, например, под товарным знаком Imwitor^® 742, например, от фирмы Condea. Например, Imwitor^® 742 содержит по крайней мере 45% моноглицеридов и имеет следующие дополнительные характеристики: содержание свободного глицерина максимум 2%, кислотное число максимум 2, число омыления 250-280, иодное число максимум 1, содержание воды максимум 2% (Н. Fiedler, loc. cit., том 1, стр.798). Другим пригодным смешанным глицеридом является моно/диглицерид каприловой/каприновой кислоты в глицерине, известный и поступающий в продажу, например, под товарным знаком Capmul^® MCM, например, от фирмы Abitec Corporation. Capmul^® MCM имеет следующие дополнительные характеристики: кислотное число максимум 2,5, содержание -моноглицеридов (в виде олеата) минимум 80%, содержание свободного глицерина максимум 2,5%, иодное число максимум 1, распределение кислот с различной длиной цепи: капроновая кислота (С₆) максимум 3%, каприловая кислота (С₈) минимум 75%, каприновая кислота (C₁₀) минимум 10%, лауриновая кислота (С₁₂) максимум 1,5%, содержание влаги (по Карлу Фишеру) максимум 0,5% (согласно информации производителя).

(VI) Моноэфир пропиленгликоля и С₆-С₁₂жирной кислоты. Фрагмент жирной кислоты может включать как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты, имеющие длину цепи, например, C₈-C₁₂. Наиболее предпочтительными являются моноэфиры пропиленгликоля и каприловой и каприновой кислоты, поступающие в продажу, например, под товарными знаками Sefsol^® 218, Capriol^® 90 или Lauroglycol^® 90, например, от фирмы Nikko Chemicals Co., Ltd. или Gattefosse. Например, Lauroglycol^® 90 имеет следующие дополнительные характеристики: кислотное число максимум 8, число омыления 200-220, иодное число максимум 5, содержание свободного пропиленгликоля максимум 5%, содержание моноэфира минимум 90%; Sefsol^® 218 имеет следующие дополнительные характеристики: кислотное число максимум 5, гидроксильное число 220-280 (H. Fiedler, loc. cit., том 2, стр.906, согласно информации производителя).

(VII) Жирные кислоты и спирты. Жирные кислоты могут быть получены путем гидролиза различных животных и растительных жиров и масел, таких как оливковое масло, и последующего отделения жидких кислот. Фрагмент жирной кислоты/спирта может включать как насыщенные, так и моно- или диненасыщенные жирные кислоты/спирты, имеющие длину цепи приблизительно С₆-С₂₀. Наиболее предпочтительными являются, например, олеиновая кислота, олеиловый спирт, линолевая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, тетрадеканол, додеканол или деканол. Например, олеиловый спирт поступает в продажу под товарным знаком HD-Eutanol^® V от фирмы Henkel KGaA. Олеиловый спирт имеет следующие дополнительные характеристики: кислотное число максимум 0,1, гидроксильное число приблизительно 210, иодное число приблизительно 95, число омыления максимум 1, D²⁰ (плотность при 20С) приблизительно 0,849, n²⁰_D 1,462, молекулярную массу 268, коэффициент вязкости (при 20С) приблизительно 35 мП (по информации производителя). Олеиловая кислота имеет следующие дополнительные характеристики: молекулярная масса 282,47, D²⁰ 0,895, n²⁰ _D1,45823, кислотное число 195-202, иодное число 85-95, вязкость (при 25С) 26 мП (H. Fiedler, loc. cit., том 2, стр.1112; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., стр.325).

(VIII) N-Алкилпирролидон. Наиболее пригодным является N-метил-2-пирролидон, например, в виде поступающего в продажу под торговым знаком Pharmasolve, например, от фирмы International Speciality Products (ISP). N-метилпирролидон имеет следующие дополнительные характеристики: молекулярная масса 99,1, D²⁵ 1,027-1,028, чистота (оцениваемая по площади пиков (в %), полученных с помощью газовой хроматографии (ГХ)) (включая метальные изомеры) минимум 99,85% (H. Fiedler, loc. cit., том 2, стр.1004, согласно информации производителя).

(IX) Триацетат глицерина или (1,2,3)-триацетин. Он может быть получен путем этерификации глицерина уксусным ангидридом. Триацетат глицерина поступает в продажу, например, в виде Priacetin^® 1580 от фирмы Unichema International или в виде Eastman Triacetin от фирмы Eastman или от фирмы Courtaulds Chemicals Ltd. Триацетат глицерина имеет следующие дополнительные характеристики: молекулярная масса 218,03, D^20,3 1,159-1,163, n²⁰_D 1,430-1,434, содержание воды максимум 0,2%, вязкость (при 25С) 17,4 мП, кислотное число максимум 0,1, число омыления приблизительно 766-774, содержание триацетина минимум 97% (Н. Fiedler, loc. cit., том 2, стр.1580; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., стр.534, согласно информации производителя).

(X) Бензиловый спирт. Он может быть получен путем перегонки бензилхлорида с карбонатом калия или натрия. Бензиловый спирт поступает в продажу, например, от фирмы Merck. Бензиловый спирт имеет следующие дополнительные характеристики: молекулярная масса 108, 14, D. 1,043-1,049, _D 1,538-1,541 (Н. Fiedler, loc. cit., том 1, стр.238; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., стр.35).

(XI) Простой или сложный эфир алкиленполиола. Пригодным может быть простой или сложный эфир С₃-С₅алкилентриола, в частности глицерина. Пригодные простые или сложные эфиры С₃-С₅алкилентриола включают смешанные простые или сложные эфиры, т.е. соединения, включающие фрагменты других простых или сложных эфиров, например, продукты трансэтерификации сложных эфиров С₃-С₅алкилентриола и других моно-, ди- или полиолов.

Особенно пригодными простыми или сложными эфирами алкиленполиола являются смешанные эфиры С₃-С₅алкилентриола/полиС₂-С₄алкиленгликоля, прежде всего смешанные эфиры глицерин/полиэтилен- или полипропиленгликоля и жирной кислоты.

Наиболее пригодные для применения по настоящему изобретению простые или сложные эфиры алкиленполиола включают продукты, получаемые путем трансэтерификации глицеридов, например, триглицеридов с полиС₂-С₄алкиленгликолями, например, полиэтиленгликолями и необязательно глицерином.

Такие продукты трансэтерификации, как правило, получают путем алкоголиза глицеридов, например, триглицеридов, в присутствии полиС₂-С₄алкиленгликоля, например, полиэтиленгликоля, и необязательно глицерина (например, для осуществления трансэтерификации глицерида с получением полиалкиленгликоль/глицеринового компонента, т.е. путем полиалкиленгликолиза/глицеролиза).

В целом такую реакцию осуществляют путем взаимодействия указанных компонентов (глицерида, полиалкиленгликоля и необязательно глицерина) при повышенной температуре в атмосфере инертного газа при непрерывном перемешивании.

Предпочтительными глицеридами являются триглицериды жирных кислот, например, триглицериды С₁₀-С₂₂жирных кислот, включая природные и гидрогенизированные масла, в частности, растительные масла. Пригодные растительные масла включают, например, оливковое, миндальное, арахисовое, кокосовое, пальмовое, соевое масло и масло пшеничных зародышей и, в частности, природные или гидрогенизированные масла с высоким содержанием остатков эфиров С₁₂-С₁₈жирных кислот.

Предпочтительными полиалкиленгликолями являются полиэтиленгликоли, прежде всего полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу от приблизительно 500 до приблизительно 4000, например, от приблизительно 1000 до приблизительно 2000.

Таким образом, простые или сложные эфиры алкиленполиола включают смеси, содержащие сложные эфиры С₃-С₅алкилентриола, например, моно-, ди- или триэфиры в вариабельных соотношениях, и моно- и диэфиры полиС₂-С₄алкиленгликоля наряду с незначительными количествами свободного С₃-С₅алкилентриола и свободного полиС₂-С₅алкиленгликоля. Как указано выше, предпочтительным алкилентриоловым фрагментом является глицерин; предпочтительными полиалкиленгликолевыми фрагментами являются полиэтиленгликоли, в частности, имеющие молекулярную массу от приблизительно 500 до приблизительно 4000; и предпочтительными фрагментами жирных кислот являются остатки эфиров C₁₀-С₂₂жирных кислот, в частности, остатки эфиров насыщенных С₁₀-С₂₂жирных кислот.

Таким образом, в альтернативном варианте категория наиболее предпочтительных простых или сложных эфиров алкиленполиола может быть определена следующим образом: продукты трансэтерификации природного или гидрогенизированного растительного масла и полиэтиленгликоля и необязательно глицерина; или композиции, включающие или состоящие из моно-, ди- или триэфиров С₁₀-С₂₂жирных кислот и глицерина и моно-, ди- или триэфиров полиэтиленгликоля С₁₀-С₂₂жирных кислот (необязательно в сочетании, например, с незначительными количествами свободного глицерина и свободного полиэтиленгликоля).

Предпочтительные растительные масла, полиэтиленгликоли или фрагменты полиэтиленгликолей и фрагменты жирных кислот, как они определены выше, приведены выше в настоящем описании. Наиболее предпочтительными для применения согласно настоящему изобретению простыми или сложными эфирами алкиленполиола, как они определены выше, являются продукты, известные и поступающие в продажу под товарным знаком Gelucire^®, например, от фирмы Gattefosse, прежде всего следующие продукты:

a) Gelucire^® 33/01, имеющий t_пл приблизительно 33-38С и число омыления приблизительно 240/260;

б) Gelucire^® 35/10, t_пл приблизительно 29-34С и число омыления приблизительно 120/140;

в) Gelucire^® 37/02, t_пл приблизительно 34-40С и число омыления приблизительно 200/220;

г) Gelucire^® 42/12, t_пл приблизительно 41-46С и число омыления приблизительно 95/115;

д) Gelucire® 44/14, t_пл приблизительно 42-46С и число омыления приблизительно 75/95;

е) Gelucire^® 46/07, t_пл приблизительно 47-52С и число омыления приблизительно 125/145;

ж) Gelucire^® 48/09, t_пл приблизительно 47-52С и число омыления приблизительно 105/125;

з) Gelucire^® 50/02, t_пл приблизительно 48-52С и число омыления приблизительно 180/200;

и) Gelucire^® 50/13, t_пл приблизительно 46-41С и число омыления приблизительно 65/85;

к) Gelucire^® 53/10, t_пл приблизительно 48-53С и число омыления приблизительно 95/115;

л) Gelucire^® 62/05, t_пл приблизительно 60-65С и число омыления приблизительно 70/90.

Все продукты, перечисленные выше в пунктах а)-к), имеют кислотное число, равное максимум 2. Продукт, указанный в пункте л), имеет кислотное число, равное максимум 5. Все продукты, перечисленные выше в пунктах б), в) и е)-к), имеют иодное число, равное максимум 3. Продукт, указанный в пункте а), имеет иодное число, равное максимум 8. Продукты, указанные в пунктах г) и д), имеют иодное число, равное максимум 5 или 2. Продукт, указанный в пункте л), имеет иодное число, равное максимум 10.

В целом предпочтительными являются простые или сложные эфиры алкиленполиола, имеющие иодное число, равное максимум 2. Следует понимать, что в композициях по изобретению также могут использоваться смеси простых или сложных эфиров алкиленполиола, как они определены выше.

Продукты, выпускаемые под товарным знаком Gelucire^®, представляют собой инертные полутвердые воскообразные продукты, обладающие амфифильными свойствами. Они характеризуются своими температурами плавления и величинами ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс).

Большинство видов Gelucire^® представляют собой насыщенные полигликолизированные глицериды, получаемые путем полигликолиза природных гидрогенизированных растительных масел и полиэтиленгликолей. Они состоят из смеси моно-, ди- и триглицеридов и моно- и диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот. Особенно предпочтительным является Gelucire^® 44/14, имеющий номинальную температуру плавления 44С и величину ГЛБ, равную 14. Его получают путем взаимодействия гидрогенизированного пальмоядрового масла и/или гидрогенизированного пальмового масла с полиэтиленгликолем 1500. Он состоит из приблизительно 20% моно-, ди- и триглицеридов, 72% моно- и диэфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля 1500 и 8% свободного полиэтиленгликоля 1500. Продукт Gelucire^® 44/14 имеет следующий состав жирных кислот: 4-10% C₈, 3-9% С₉, 40-50% С₁₂, 14-24% С₁₄, 4-14% С₁₆, 5-15% C₁₈. Gelucire^® 44/14 имеет следующие дополнительные характеристики: кислотное число максимум 2, иодное число максимум 2, число омыления 79-93, гидроксильное число 36-56, пероксидное число максимум 6, содержание алкалиновых примесей максимум 80, содержание воды максимум 0,50, содержание свободного глицерина максимум 3, содержание моноглидеридов 3,0-8,0 (Н. Fiedler, loc. cit., том 1, стр. 676; согласно информации производителя).

Хотя в композиции по изобретению могут использоваться любые фармацевтически приемлемые соединения, выбранные из указанной выше группы, определенные соединения являются предпочтительными. Они включают триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, N-метилпирролидон, триацетат глицерина, бензиловый спирт, Cetiol^® HE, олеиновую кислоту или простой или сложный эфир алкиленполиола, например, полигликолизированные глицериды. Более предпочтительными являются триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, N-метилпирролидон, бензиловый спирт, Cetiol^® HE или олеиновая кислота.

Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является композиция по настоящему изобретению, где второй компонент выбирают из группы, включающей:

(I) триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат,

(II) эфир С₆-С₁₀жирной кислоты, полиэтиленгликоля и глицерина,

(III) жирные кис