2235725 - Производные имидазопиридина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori

Производные имидазопиридина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori

Реферат

Описываются производные имидазопиридина общей формулы I

или их фармацевтически приемлемые соли, где R¹ представляет собой Н, CH₃ или CH₂OH; R² представляет собой CH₃ или CH₂CH₃; R³ представляет собой Н или C₁-C₆алкил; R⁴ представляет собой Н или C₁-C₆алкил; R⁵ представляет собой Н или галоген; R⁶ и R⁷ независимо представляют собой Н, C₁-C₆алкил, гидроксилированный C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкоксизамещенный C₁-C₆алкил, галогенированный C₁-C₆алкил, фенил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, (C₁-C₆алкил)₂-N- или NH₂SO₂, арил-замещенный C₁-C₆алкил, в котором арил представляет собой фенил, имидазолил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из C₁-C₆алкокси или OH, R⁸-(C₁-C₆)алкил-, в котором R⁸представляет собой NH₂С=O-, C₁-C₆алкил-NHC=O-, (C₁-C₆алкил)₂NC=O-, C₁-C₆алкил-OOC- и другие при условии, что по меньшей мере один из R⁶ и R⁷не может быть Н, С₁-С₆алкилом, гидроксилированным C₁-C₆алкилом или С₁-С₆алкоксизамещенным С₁-С₆алкилом; и Х представляет собой NH или О; а также промежуточные соединения, фармацевтические препараты на их основе, способ ингибирования секреции желудочной кислоты и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование H.YLORI. Новые соединения ингибируют экзогенно или эндогенно стимулируемую секрецию желудочной кислоты и ввиду этого могут быть использованы для предупреждения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. 9 н. и 6 з.п. ф-лы.

ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют экзогенно или эндогенно стимулируемую секрецию желудочной кислоты и ввиду этого могут быть использованы для предупреждения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. Другие аспекты данного изобретения относятся к соединениям по изобретению для применения в терапии, к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, а также к использованию активных соединений в производстве лекарственных средств для указанного выше медицинского применения. Изобретение также относится к новым промежуточным соединениям для получения этих новых соединений.

ОПИСАНИЕ УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Замещенные имидазо[1,2-a]пиридины, полезные при лечении язвы желудка, известны, например, из EP-B-0033094 и US 4450164 (Schering Corporation), из EP-B-0204285 и US 4725601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.) и из публикаций J.J.Kaminski et al. в Journal of Medical Chemistry (vol.28, 876-892, 1985; vol.30, 2031-2046, 1987; vol.30, 2047-2051, 1987; vol.32, 1686-1700, 1989 и vol.34, 533-541, 1991).

Обзор вопросов, касающихся фармакологии желудочного кислотного насоса (Н⁺,К⁺-АТФазы), можно найти в Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно было установлено, что соединения формулы I, являющиеся производными имидазопиридина, в которых фенильная группировка является замещенной, а имидазопиридиновая группировка замещена в 6-ом положении карбоксамидной группой, являются особенно эффективными в качестве ингибиторов желудочно-кишечной Н⁺,К⁺-АТФазы и ввиду этого в качестве ингибиторов секреции желудочной кислоты. Карбоксамидная группа в 6-ом положении возможно выбрана так, чтобы давать соединения формулы I с молекулярной массой, не превышающей 600.

Таким образом, один из аспектов данного изобретения относится к производным имидазопиридина общей формулы I

или их фармацевтически приемлемым солям,

где R¹ представляет собой

Н,

CH₃ или

CH₂OH;

R² представляет собой

CH₃ или

CH₂CH₃;

R³ представляет собой

Н или

C₁-C₆алкил;

R⁴ представляет собой

Н или

C₁-C₆алкил;

R⁵ представляет собой

Н или

галоген;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой

Н,

C₁-C₆алкил,

гидроксилированный C₁-C₆алкил,

C₁-C₆алкоксизамещенный C₁-C₆алкил,

галогенированный C₁-C₆алкил,

арил, где арил представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, (C₁-C₆алкил)₂-N- или NH₂SO₂,

арилзамещенный C₁-C₆алкил, в котором арил представляет собой фенил, имидазолил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из C₁-C₆алкокси или OH,

R⁸-(C₁-C₆)алкил-, в котором R⁸представляет собой NH₂С=O-, C₁-C₆алкил-NHC=O-, (C₁-C₆алкил)₂NC=O-, C₁-C₆алкил-OOC-, C₁-C₆алкил-CO-NH-, C₁-C₆алкил-OOCNH-, C₁-C₆алкил-O-, C₇-C₁₂алкил-O-, C₁-C₆алкил-SO-, C₁-C₆алкил-S-, C₁-C₆алкил-C=O-, ArCONH-, Ar(C₁-C₆алкил)CONH, ArC=O-, NH₂CONH-, C₁-C₆алкил-NHCONH-, (C₁-C₆алкил)₂-NCONH-, ArNHCONH-, гидроксилированный C₁-C₆алкил-O- или морфолинил; где Ar представляет собой фенил, пиридил или нафтил;

C₇-C₁₂алкил,

OH,

где R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой Н,

R¹¹-(C₁-C₆)алкил-COO-(C₁-C₆)алкил-, где R¹¹ представляет собой HOOC-, или

R⁶и R⁷вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное кольцо, возможно содержащее один или более чем один дополнительный гетероатом, такое как морфолин, пиперазин, пирролидин, пиперидин, возможно замещенное одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, CF₃, OH, фенила, NH₂CO-, C₁-C₆алкил-CO-,

при условии, что по меньшей мере один из R⁶ и R⁷не может быть Н, С₁-С₆алкилом, гидроксилированным C₁-C₆алкилом или С₁-С₆алкоксизамещенным С₁-С₆алкилом; и

Х представляет собой NН или О.

Предпочтительными соединениями по изобретению являются такие соединения формулы I, в которых R¹ представляет собой CH₃ или CH₂OH; R² представляет собой CH₃ или CH₂CH₃; R³ представляет собой CH₃ или CH₂CH₃; R⁴ представляет собой CH₃ или CH₂CH₃; R⁵ представляет собой H, Br, Cl или F; R⁶ и R⁷ независимо представляют собой

Н,

C₁-C₆алкил,

гидроксилированный C₁-C₆алкил,

C₁-C₆алкоксизамещенный C₁-C₆алкил,

галогенированный C₁-C₆алкил,

R⁸-(C₁-C₆)алкил-, в котором R⁸представляет собой NH₂С=O-, C₁-C₆алкил-NHC=O-, (C₁-C₆алкил)₂NC=O-, C₁-C₆алкил-OOC-, C₁-C₆алкил-CO-NH-, C₁-C₆алкил-OOCNH-, C₁-C₆алкил-O-, C₇-C₁₂алкил-O-, C₁-C₆алкил-SO-, C₁-C₆алкил-S-, C₁-C₆алкил-C=O-, ArCONH-, Ar(C₁-C₆алкил)CONH, ArC=O-, NH₂CONH-, C₁-C₆алкил-NHCONH-, (C₁-C₆алкил)₂-NCONH-, ArNHCONH-, гидроксилированный C₁-C₆алкил-O- или морфолинил, где Ar представляет собой фенил, пиридил или нафтил;

C₇-C₁₂алкил,

OH,

где R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой Н,

R¹¹-(C₁-C₆)алкил-COO-(C₁-C₆)алкил-, где R¹¹ представляет собой HOOC-, или

при условии, что по меньшей мере один из R⁶ и R⁷не может быть Н, С₁-С₆алкилом, гидроксилированным C₁-C₆алкилом или С₁-С₆алкоксизамещенным С₁-С₆алкилом;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительными соединениями по изобретению являются такие соединения формулы I, в которых R¹ представляет собой CH₃ или CH₂OH; R² представляет собой CH₃; R³ представляет собой CH₃ или CH₂CH₃; R⁴ представляет собой CH₃ или CH₂CH₃; R⁵ представляет собой H, Br, Cl или F; R⁶ и R⁷ независимо представляют собой

Н,

C₁-C₆алкил,

гидроксилированный C₁-C₆алкил,

C₁-C₆алкоксизамещенный C₁-C₆алкил,

галогенированный C₁-C₆алкил,

арил, где арил представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси или (C₁-C₆алкил)₂-N-, арилзамещенный C₁-C₆алкил, в котором арил представляет собой фенил, имидазолил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из C₁-C₆алкокси или OH,

R⁸-(C₁-C₆)алкил-, в котором R⁸представляет собой NH₂С=O-, C₁-C₆алкил-NHC=O-, (C₁-C₆алкил)₂NC=O-, C₁-C₆алкил-OOC-, C₁-C₆алкил-CO-NH-, C₁-C₆алкил-OOCNH-, C₁-C₆алкил-O-, C₇-C₁₂алкил-O-, C₁-C₆алкил-SO-, C₁-C₆алкил-S-, C₁-C₆алкил-C=O-, ArCONH-, Ar(C₁-C₆алкил)CONH, ArC=O-, NH₂CONH-, C₁-C₆алкил-NHCONH-, (C₁-C₆алкил)₂-NCONH-, ArNHCONH-, гидроксилированный C₁-C₆алкил-O- или морфолинил, где Ar представляет собой фенил, пиридил или нафтил;

C₇-C₁₂алкил,

OH,

R¹¹-(C₁-C₆)алкил-COO-(C₁-C₆)алкил-, где R¹¹ представляет собой HOOC-, или

при условии, что по меньшей мере один из R⁶ и R⁷не может быть Н, С₁-С₆алкилом, гидроксилированным C₁-C₆алкилом или С₁-С₆алкоксизамещенным С₁-С₆алкилом.

Наиболее предпочтительные соединения по изобретению представляют собой:

- 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-6-(морфолинокарбонил)-имидазо[1,2-a]пиридин;

- N-(4-этоксифенил)-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид;

- N-[2-(диметиламин)-2-оксоэтил]-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,2,3-триметил-имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид;

- (8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридинил)(4-метилпиперазино)метанон;

- 1-((8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-карбонил)-2-(s)-пирролидинкарбоксамид;

- 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-гидрокси-2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид;

- (2-этил-6-метилбензиламино)-N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2,3-диметил-имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид;

- (8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)(3-гидрокси-1-пирролидинил)метанон;

- N-(3,4-дигидроксифенетил)-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид;

- 8-(2-этил-6-метилбензиламино-3-(гидроксиметил)-2-метил-6-(морфолино-карбонил)-имидазо[1,2-a]пиридин;

- N-((8-(2-этил-6-метилбензил)амино)-2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-карбонил)гуанидин;

- 4-(2-(((8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-карбонил)амино)этокси)-4-оксобутановую кислоту.

Предпочтительными соединениями являются соединения в виде солей гидрохлорид или мезилат.

Настоящее изобретение также относится к комбинированному препарату для предупреждения или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний при одновременном, раздельном или последовательном применении, содержащему соединение по изобретению и по меньшей мере один противомикробный агент.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы I, где Х и R¹-R⁷ такие, как определено для формулы I, заключающемуся в том, что соединение общей формулы II

где R¹-R⁵ имеют указанные выше значения, гидролизуют в стандартных условиях с получением карбоновой кислоты общей формулы III

которую подвергают взаимодействию с аминосоединением формулы IV

где R⁶ и R⁷ такие, как определено для формулы I, в присутствии агента сочетания в стандартных условиях в инертном растворителе.

Удобным является проведение этого взаимодействия в инертном растворителе, например ацетоне, ацетонитриле, диметоксиэтане, метаноле, этаноле или диметилформамиде, в присутствии или в отсутствие основания. Основанием может быть, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия, карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия и карбонат натрия, или органический амин, такой как триэтиламин.

Согласно еще одному аспекту данное изобретение относится к фармацевтическим препаратам, обладающим ингибирующей секрецию желудочной кислоты активностью, содержащим в качестве активного ингредиента соединение по изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Кроме того, согласно данному изобретению предложено соединение формулы I для производства лекарства для ингибирования секреции желудочной кислоты или для лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний.

Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу ингибирования секреции желудочной кислоты, при котором млекопитающему, включая человека, при необходимости такого ингибирования вводят эффективное количество соединения по изобретению.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики состояний, в которые вовлечено инфицирование Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему при необходимости такого лечения вводят эффективное количество соединения по изобретению в комбинации с по меньшей мере одним противомикробным агентом.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату для ингибирования секреции желудочной кислоты, в котором активный ингредиент представляет собой соединение по изобретению.

Данное изобретение также относится к фармацевтическому препарату для лечения или профилактики состояний, в которые вовлечено инфицирование Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка человека, в котором активный ингредиент представляет собой соединение по изобретению, в комбинации для одновременного, раздельного или последовательного применения с по меньшей мере одним противомикробным агентом.

Еще одним аспектом настоящего изобретения являются новые промежуточные соединения, полезные для синтеза соединений по изобретению:

соединение формулы III

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и Х такие, как определено для формулы I.

Используемый в данной заявке термин “С₁-С₆алкил” означает прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры указанного С₁-С₆алкила включают в себя метил, этил, н.-пропил, изопропил, н.-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, а также пентил и гексил с прямой и разветвленной цепью.

Термин “галоген” включает в себя фтор, хлор, бром и иод.

Как чистые энантиомеры, рацемические смеси, так и неравные смеси двух энантиомеров находятся в пределах объема данного изобретения. Следует понимать, что все возможные диастереомерные формы (чистые энантиомеры, рацемические смеси и неравные смеси двух энантиомеров) находятся в пределах объема данного изобретения. Данным изобретением также охватываются производные соединений формулы I, которые обладают биологическим действием соединений формулы I, такие как пролекарства.

Кроме того, специалистам ясно, что хотя производные соединений формулы I могут не обладать фармакологической активностью сами по себе, они могут вводиться парентерально или перорально и после этого подвергаться метаболизму в организме с образованием фармакологически активных соединений по изобретению. Поэтому такие производные могут описываться как “пролекарства”. Все пролекарства соединений формулы I включены в пределы объема данного изобретения.

В зависимости от условий способа получения конечные продукты формулы I получают либо в нейтральной форме, либо в форме соли. Как свободное основание, так и соли этих конечных продуктов находятся в пределах объема данного изобретения.

Соли присоединения кислот новых соединений известным per se образом могут быть преобразованы в свободное основание либо с использованием основных реагентов, таких как щелочи, либо посредством ионного обмена. Кроме того, полученное свободное основание также может образовывать соли с органическими и неорганическими кислотами.

При получении солей присоединения кислот предпочтительно используются такие кислоты, которые образуют подходящие фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются галогеноводородные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые либо сульфоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, п.-гидроксибензойная кислота, эмбоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, галогенобензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы для предупреждения и лечения у млекопитающих, включая человека, желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и заболеваний, связанных с воздействием желудочной кислоты, таких как гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальный рефлюкс и синдром Золлинджера-Эллисона. Более того, данные соединения могут быть использованы для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желателен желудочный антисекреторный эффект, например, у пациентов с гастриномами и у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением. Они также могут быть использованы при интенсивной терапии пациентов и в пред- и пост-операционном периоде с целью предупреждения кислотной аспирации и образования язвы в результате стресса.

Типичная суточная доза активного вещества варьирует в широком интервале и будет зависеть от различных факторов, таких как, например, индивидуальные требования каждого пациента, путь введения и само заболевание. Обычно пероральные и парентеральные дозы активного вещества будут лежать в интервале от 5 до 1000 мг в сутки.

Кроме того, соединения по изобретению могут быть использованы в препаратах вместе с другими активными ингредиентами, например антибиотиками, такими как амоксициллин.

Для клинического применения соединения по изобретению изготавливают в виде фармацевтических препаратов для перорального, ректального, парентерального или других путей введения. Фармацевтический препарат содержит по меньшей мере одно соединение по изобретению в комбинации с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым ингредиентом. Носитель может быть в виде твердого, полутвердого или жидкого разбавителя или в виде капсулы. Эти фармацевтические препараты являются еще одним объектом данного изобретения. Обычно количество активных соединений составляет 0,1-95% от массы препарата, предпочтительно 0,1-20% от массы препарата для парентерального применения и предпочтительно между 0,1 и 50 мас.% в препаратах для перорального введения.

При приготовлении фармацевтических препаратов, содержащих соединение по настоящему изобретению, в форме единиц дозирования для перорального введения выбранное соединение может быть смешано с твердыми, порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин или другой подходящий ингредиент, равно как и с разрыхлителями и смазывающими агентами, такими как магния стеарат, кальция стеарат, натрия стеарилфумарат и полиэтиленгликолевые воска. Затем смесь оформляют в виде гранул или прессуют в таблетки.

Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены в виде капсул, содержащих смесь активного соединения или соединений по изобретению, растительного масла, жира или другого подходящего наполнителя для мягких желатиновых капсул. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного соединения. Кроме того, твердые желатиновые капсулы могут содержать активное соединение в комбинации с твердыми порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.

Единицы дозирования для ректального введения могут быть получены (1) в форме суппозиториев, которые содержат активное вещество, смешанное с нейтральной жировой основой; (2) в форме желатиновой ректальной капсулы, которая содержит активное вещество в смеси с растительным маслом, жидким парафином или другим подходящим наполнителем для желатиновых ректальных капсул; (3) в форме готовой к употреблению микроклизмы; или (4) в форме сухого препарата для микроклизмы, который следует перерастворить в подходящем растворителе прямо перед введением.

Жидкие препараты для перорального введения могут быть приготовлены в виде сиропов или суспензий, например растворов или суспензий, содержащих от 0,1 до 20 мас.% активного ингредиента и остаток, состоящий из сахара или сахарных спиртов и смеси этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Если желательно, такие жидкие препараты могут содержать красители, корригенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другой загуститель. Кроме того, жидкие препараты для перорального введения могут быть приготовлены в виде сухого порошка, который следует перерастворить в подходящем растворителе перед использованием.

Растворы для парентерального введения могут быть получены в виде раствора соединения по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе, предпочтительно в концентрации от 0,1 до 10 мас.%. Кроме того, эти растворы могут содержать стабилизирующие ингредиенты и/или забуферивающие ингредиенты, и они могут быть представлены в стандартных дозах в виде ампул или флаконов. Растворы для парентерального введения также могут быть приготовлены в виде сухого препарата, который следует перерастворить в подходящем растворителе непосредственно перед использованием.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для одновременного, раздельного или последовательного применения в препаратах в комбинации с другими активными ингредиентами, например, для лечения или профилактики состояний, включающих в себя инфицирование Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка человека. Этими другими активными ингредиентами могут являться противомикробные агенты, в частности:

- -лактамные антибиотики, такие как амоксициллин, ампициллин, цефалотин, цефаклор или цефиксим;

- макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин;

- тетрациклины, такие как тетрациклин или доксициклин;

- аминогликозиды, такие как гентамицин, канамицин или амикацин;

- хинолоны, такие как норфлоксацин, ципрофлоксацин или эноксацин;

- другие агенты, такие как метронидазол, нитрофурантоин или хлорамфеникол; либо

- препараты, содержащие соли висмута, такие как висмута цитрат основной, висмута салицилат основной, висмута карбонат основной, висмута нитрат основной или висмута галлат основной.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации для одновременного, раздельного или последовательного применения с антацидами, такими как алюминия гидроксид, магния карбонат и магния гидроксид или альгиновая кислота, либо совместно или в комбинации для одновременного, раздельного или последовательного применения с фармацевтическими средствами, которые ингибируют секрецию кислоты, такими как Н2-блокаторы (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы Н⁺/К⁺-АТФазы (например, омепразол, пантопразол, лансопразол или рабепразол), либо совместно или в комбинации для одновременного, раздельного или последовательного применения с гастропрокинетиками (например цисаприд или мосаприд).

ПРИМЕРЫ

1. ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Пример 1.1

Синтез 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-6-(морфолинокарбонил)-имидазо[1,2-а]пиридина

2,3-Диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (0,15 г; 0,44 ммоль) и о-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU) (0,14 г; 0,44 ммоль) добавляют к метиленхлориду (10 мл). Добавляют морфолин (0,12 г; 1,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь наносят на колонку с силикагелем и очищают хроматографией, используя в качестве элюента смесь этилацетат:метиленхлорид (1:1) и получая 0,12 г (66%) желаемого продукта.

¹Н-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 1.2 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 3.7 (s, 8H), 4.35 (d, 2H), 4.95 (bs, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.4 (s, 1H).

Пример 1.2

Синтез N-(4-этоксифенил)-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

2,3-Диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (0,15 г; 0,44 ммоль) и о-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU) (0,14 г; 0,44 ммоль) добавляют к метиленхлориду (10 мл). Добавляют 4-этоксианилин (0,19 г; 1,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток наносят на колонку с силикагелем и очищают хроматографией, используя в качестве элюента смесь метиленхлорид:метанол (95:5). Остаток обрабатывают горячей смесью гексан:этилацетат (2:1), продукт отфильтровывают и высушивают, получая 0,14 г (74%) желаемого соединения в виде белых кристаллов.

¹Н-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 1.2 (t, 3H), 1.4 (t, 3H), 2.35 (s, 9H), 2.65 (q, 2H), 4.0 (q, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.9 (t, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.5 (d, 2H), 7.9 (s, 1H), 8.15 (s, 1H).

Пример 1.3

Синтез N-[2-(диметиламин)-2-оксоэтил]-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,2,3-триметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

2,3-Диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (0,13 г; 0,38 ммоль) и о-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU) (0,12 г; 0,38 ммоль) добавляют к метиленхлориду (10 мл). Добавляют N,N-диметил-2-метиламино-ацетамид (0,088 г; 0,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией, используя в качестве элюента смесь метиленхлорид:метанол (95:5), которая дает 80 мг (48%) указанного в заголовке продукта.

¹Н-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.2 (t, 3H), 2.3 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.95 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 4.35 (bs, 2H), 4.85 (bs, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.45 (s, 1H).

Пример 1.4

Синтез (8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-ил)(4-метилпиперазин)метанона

2,3-Диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (0,5 г; 1,48 ммоль) и о-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU) (0,48 г; 1,5 ммоль) добавляют к метиленхлориду (20 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют N-метилпиперазин (0,16 г; 1,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель упаривают при пониженном давлении, и очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид:метанол (9:1) дает 0,46 г (74%) указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.22 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.47 (bs, 4H), 2.71 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.65 (bs, 4H), 4.36 (d, 2H), 4.94 (t, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.42 (s, 1H).

Пример 1.5

Синтез 1-((8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)карбонил)-2-(s)-пирролидинкарбоксамида

2,3-Диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (0,15 г; 0,44 ммоль), о-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU) (0,14 г; 0,45 ммоль) и триэтиламин (0,05 г; 0,5 ммоль) добавляют к метиленхлориду (10 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют (S)-пролинамид (0,016 г; 0,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении, очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид: метанол (9:1) и кристаллизация из диэтилового эфира дают 0,07 г (36%) указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.21 (t, 3H), 2.1-2.2 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.80 (bs, 1H), 4.94 (bs, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.04-7.19 (m, 3H), 7.54 (s, 1H).

Пример 1.6

Синтез 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-гидрокси-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

2,3-Диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота (0,15 г; 0,45 ммоль), о-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU) (0,14 г; 0,45 ммоль), триэтиламин (0,1 г; 0,99 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (0,031 г; 0,46 ммоль) в диметилформамиде (5 мл).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с примером 1.5 (выход: 0,016 г; 10%).

¹Н-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.15 (bs, 3H), 2.25 (bs, 9H), 2.6 (bs, 2H), 4.25 (bs, 2H), 4.95 (bs, 1H), 6.45 (bs, 1H), 6.9-7.1 (m, 3H), 7.75 (bs, 1H).

Пример 1.7

Синтез (2-этил-6-метилбензиламино)-N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

2,3-Диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота (0,3 г; 0,88 ммоль), о-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU) (0,29 г; 0,90 ммоль) и 2-(2-аминоэтокси)этанол (0,2 г; 1,9 ммоль) в метиленхлориде (10 мл).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с примером 1.5 (выход: 0,24 г; 80%).

¹Н-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.25 (t, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 3.4-3.45 (m, 2H), 3.55-3.7 (m, 6H), 4.35 (d, 2H), 5.05 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.5 (s, 1H).

Пример 1.8

Синтез (8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)(3-гидрокси-1-пирролидинил)метанона

2,3-Диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота (0,15 г; 0,44 ммоль), о-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU) (0,14 г; 0,44 ммоль) и 3-пирролидинол (0,12 г; 1,4 ммоль) в метиленхлориде (10 мл).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с примером 1.4. Кристаллизация из смеси этилацетат:гексан (2:1) (выход: 0,24 г; 80%).

¹Н-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 1.23 (t, 3H),1.93 (bs, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 3.51-3.89 (m, 4H), 4,35 (d, 2H), 4.38-4.55 (m, 1H), 5 .04 (bs, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.01-7.16 (m, 3H), 7.51 (s, 1H).

Пример 1.9

Синтез N-(3,4-дигидроксифенетил)-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

2,3-Диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (0,15 г; 0,44 ммоль) и о-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU) (0,14 г; 0,45 ммоль) добавляют к диметилформамиду (10 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют 3,4-дигидроксифенетиламин (0,27 г; 1,4 ммоль) и триэтиламин (0,28 г; 1,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении, очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид:метанол (9:1) и кристаллизация из ацетонитрила дают 0,059 г (28%) указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d₆): 1.15 (t, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 4H), 3.41 (q, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.85 (t, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.63-6.66 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.07-7.21 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 8.49 (t, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).

Пример 1.10

Синтез (8-(2-этил-6-метилбензиламино)-3-(гидроксиметил)-2-метил-6-(морфолинокарбонил)-имидазо[1,2-а]пиридина

8-(2-Этил-6-метилбензиламино)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота (0,012 г; 0,034 ммоль), о-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU) (0,011 г; 0,034 ммоль) и морфолин (0,009 г; 0,1 ммоль) в метиленхлориде (1 мл).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с примером 1.1 (выход: 0,008 г; 56%).

¹Н-ЯМР (300 МГц; ДМСО-d₆): 1.23 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.72 (q, 2H), 3.74 (bs, 8H), 4.37 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.02 (t, 1H), 6.27 (d, 1H), 7.06-7.22 (m, 3H), 7.75 (d, 1H).

Пример 1.86

Синтез N-((8-(2-этил-6-метилбензил)амино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)карбонил)гуанидина

2,3-Диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (0,5 г; 1,5 ммоль), диизопропилэтиламин (0,57 г; 1,5 ммоль) и гуанидина карбонат (0,53 г; 2,9 ммоль) добавляют к диметилформамиду (10 мл). Добавляют о-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU) (0,48 г; 1,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 50^оС в течение 3 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении, очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид: метанол (100:15) и кристаллизация из диэтилового эфира дает 0,12 г (21%) указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.1 (t, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.8 (bs, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.05-7.2 (m, 3H), 8.25 (s, 1H).

Пример 1.87

Синтез 4-(2-(((8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)карбонил)амино)этокси)-4-оксобутановой кислоты

2,3-Диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-гидроксиэтилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид (250 мг; 0,263 ммоль) и янтарный ангидрид (100 мг; 1,00 ммоль) добавляют к 7 мл ацетона. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и промывают ацетоном и эфиром, получая 288 мг (91%) указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (500 МГц; ДМСО): 1.16 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.48-2.58 (m, 4H), 2.70 (q, 2H), 3.54 (q, 2H), 4.19 (t, 2H), 4,39 (d, 2H), 4.90 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.09-7.22 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 12,25 (s, 1H).

Соединения из примеров 11-85 получают в параллельных синтезах, используя приведенный в схеме 1 способ.

Раствор А: 0,149 ммоль в 1 мл диметилформамида.

Раствор B (TBTU): 0,297 ммоль в 1 мл диметилформамида.

Раствор C+D: Амин (C) (0,297 ммоль в 1 мл диметилформамида) + TEA (D) (0,594 ммоль в 1 мл диметиламина).

К раствору А (300 мкл) добавляют раствор B (150 мкл) и раствор C + D (150 мкл). Реакционную смесь перемешивают, встряхивая при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси дихлорметан/метанол (9/1) (600 мкл) и фильтруют через набивку с силикагелем (100 г); гель промывают смесью дихлорметан/метанол (9/1) (0,5-1,0 мл). Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая желаемые соединения. (При необходимости соединения очищают с помощью препаративной ВЭЖХ).

Анализ соединений из примеров осущ

Патент 2235725