Полициклические тиазолидин-2-илиденовые амины, содержащие их лекарственные средства и способ получения лекарственного средства
Патент 2236405
Авторы
Классы МПК
- A61K31/428 - конденсированные с карбоциклическими кольцами
- A61K31/429 - конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами
- A61P3/04 - анорексанты; средства против ожирения
- C07D277/60 - конденсированные с карбоциклическими ядрами или циклическими системами
- C07D417/04 - связанные непосредственно
- C07D513/04 - орто-конденсированные системы
Полициклические тиазолидин-2-илиденовые амины, содержащие их лекарственные средства и способ получения лекарственного средства
Реферат
Описываются полициклические тиазолидин-2-илиденовые амины формулы I, а также их физиологически приемлемые соли
где означают А) Y – простая связь, Х – СН2, R1 – (С2-С6)-алкил, у которого один водород может быть заменен ОС(О)СН3; (С2-С6)-алкенил; (С2-С6)-алкинил; О-CF3, О-СН2-CF3, О-СН2-CF2-CF3, О-СН2-CF2-CF2-CF3, О-(С4-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, более или все водород(ы) могут быть заменены фтором; S-(С1-С6)-алкил, S-(СН2)n-фенил, SO2-(С1-С6)-алкил, SO2-(СН2)n-фенил, причем n = 0-1, и фенильный остаток до двух раз может быть замещен (С1-С6)-алкилом; фенил, О-(СН2)n-фенил, причем n = 0-1, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, причем фенильные циклы могут быть от одного до трех раз замещены F, Cl, CF3, OCF3, (С1-С6)-алкилом, SO2-СН3, О-(С1-С6)-алкилом; R1’ – H, R2 – Н, R3 – Н,
R4 – (С1-С6)-алкил, R5 – (С1-С6)-алкил, или В) Y – простая связь,
Х – CH2, R1 и R1’ независимо друг от друга Н, Cl, (С1-С6)алкил, в котором один водород замещен на ОН, R2 – Н, R3 – F, С(О)ОСН3, С(О)ОН, R4 – (С1-С6)-алкил, (СН2)n-фенил, причем n = 1, R5 – (С1-С6)-алкил, (СН2)n-фенил, причем n = 1, или С) Y – простая связь, Х – CH2, R1 и R1’ независимо друг от друга Н, Cl, фенил, замещенный CF3, R2 – (С1-С6)-алкил, (С2-С8)-алкенил, R3 – Н, F, R4 – (С1-С6)-алкил, (СН2)n-фенил, причем n = 0 и фенил может быть замещен Cl, О-(С1-С6)-алкилом; R5 – (С1-С6)-алкил, (СН2)n-фенил, причем n = 0 и фенил может быть замещен Cl, О-(С1-С6)-алкилом; или D) Y – простая связь, -СН2- или -СН2-СН2-; Х – СН(фенил), причем фенильный остаток может быть замещен Cl; О, S, SO2,
R1 и R1’ независимо друг от друга Н, Cl, NO2, CN, SO2-(С1-С6)-алкил, SO2-(СН2)n-фенил, причем n = 0, R2 – Н, R3 – Н, R4 – (С1-С6)-алкил, R5 – (С1-С6)-алкил, или R4 и R5 вместе могут означать -СН2-СН2- или -СН2-С(СН3)2-группу или Е) Y – простая связь, Х – СН2, R1 – Cl, R1’ – Н, R2 – Н;
R3 – Н, R4 – фенил, причем фенильный остаток может быть до двух раз замещен F, Cl, О-(С1-С3)-алкилом, (С1-С6)-алкилом, R5 – фенил, причем фенильный остаток может быть до двух раз замещен F, Cl, (С1-С6)-алкилом, О-(С1-С3)-алкилом. Соединения пригодны для лечения ожирения, для профилактики или лечения диабета типа II. Описываются также лекарственное средство для подавления аппетита и/или похудания и лекарственное средство для профилактики и для лечения диабета типа II, а также способ получения лекарственного средства путем смешивания активного вещества с фармацевтически приемлемым носителем и эту смесь приводят в пригодную для применения форму. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к полициклическим тиазолидин-2- илиденовым аминам, а также к их физиологически приемлемым солям и физиологически функциональным производным.
Из уровня техники известны производные тиазолидина с понижающим аппетит действием (австрийский патент №365181).
Задачей изобретения является создание соединений, оказывающие терапевтически применимое понижающее аппетит действие. В этой связи задача, в частности, состоит в том, чтобы получить соединения, понижающее аппетит, действие которых повышено по сравнению с соединениями из патента AT 365181.
Данное изобретение таким образом относится к полициклическим тиазолидин-2- илиденовым аминам формулы I
где означают
А)
Y - простая связь, -CH2-, -CH2-CH2-;
Х - СН2, СН(СН3), CH(C2H5), СН(С3Н7);
R1 - CN, СООН, СОО(С1-С6)алкил, CONH2, CONH(C1-C6)-алкил, CON[(С1-С6)алкил]2, (C2-C6)-алкил; (С2-С6)-алкенил; (С2-С6)-алкинил; O-СН2СF3, O-СН2-СF2-СF3, О-(С4-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, более или все водород(ы) могут быть заменены фтором, или один водород может быть заменен ОН, ОС(O)СН3, O-CH2Ph, NH2 или N(COOCH2Ph)2;
S-(С1-С6)-алкил, S-(СН2)n-фенил, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(СН2)n-фенил, SO2-(C1-C6)-алкил, SO2-(СН2)n-фенил, причем n=0-6, и фенильный остаток до двух раз может быть замещен F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, O-(С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом или NH2; NH2, NH-(C1-С6)-алкил, N((С1-С6)-алкил)2, NН(С1-С7)-ацил, фенил, бифенил, O-(СН2)n-фенил, причем n=0-6, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильные, бифенильные, нафтильные, пиридильные, фуранильные или тиенильные циклы каждый может быть от одного до 3 раз замещен F, Cl, Br, J, ОН, СF3 NO2, CN, ОСF3, O-(С1-С6)-алкилом, (C1-C6)-алкилом, NH2, NH-(C1-С6)-алкилом, N((C1-C6)-алкилом)2, SO2-СН3, СООН, COO-(C1-С6)-алкилом, CONH2;
1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в 1-, 2- или 3-положении может быть замещено метилом или бензилом;
тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в 1- или 2-положении может быть замещено метилом или бензилом;
R1’ - Н, F, Cl, Br, J, СН3, СF3, О-(C1-С3)-алкил, NO2, SO2-NH2, SO2NH-(C1-C6)-алкил, SO2N[(C1-C6)-алкил]2 или R1;
R2 - Н, (С1-С6)-алкил, (С3-C6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, С(O)-(СН2)n-фенил, С(O)-(СН2)n-тиенил, С(О)-(СН2)n-пиридил, С(O)-(СН2)n-фурил, причем n=0-5, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (С1-С3)-алкилом, ОН, О-(С1-С6)-алкилом, С(О)-(C1-C6)-алкил, С(О)-(С3-С6)-циклоалкил;
R3 - Н, (C1-C6)-алкил, F, CN, N3, О-(C1-C6)-алкил, CH2-COO(C1-С6 алкил), СН2-СОО(С3-С8 циклоалкил), СН2-СООН, CH2-CONH2, СН2-СОNНСН3, СН2-СОN(СН3)2, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, причем n=0-5, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6)-алкилом, (С2-С6)-алкинил, (С2-С6)-алкенил, С(O)ОСН3, С(O)ОСН2СН3, С(О)ОН, C(O)NH2, С(O)NНСН3, С(O)N(СН3)2, ОС(O)СН3;
R4 - (C1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, причем n=0-5 и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6)-алкилом;
R5 - (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, причем n=0-5, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6)-алкилом;
или
R4 и R5 вместе образуют группу - СН2-СН2-, - СН2-С(СН3)2, -СН2-СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-СН2-;
или
В)
Y - простая связь, -СН2- или -СН2-СН2-;
Х - СН2, СН(СН3), CH(C2H5), СН(С3Н7);
R1 и Rl’ независимо друг от друга
Н, F, Cl, Br, J, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6) алкил, CONH2, СОNН(С1-С6)алкил, CON[(C1-C6)алкил]2, (C1-C6)-алкил; (С2-С6)-алкенил; (С2-С6)-алкинил; О-(C1-С6)-алкил, О-СH2СF3, O-СН2-СF2-СF3, О-(С4-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, более или все водород(ы) могут быть заменены фтором, или один водород может быть заменен ОН, ОС(О)СН3, O-CH2Ph, NH2 или N(COOCH2Ph)2;
S-(C1-C6)-алкил, S-(СН2)n-фенил, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(СН2)n-фенил, SO2-(C1-C6)-алкил, SO2-(СН2)n-фенил, причем n=0-6, и фенильный остаток до двух раз может быть замещен F, Сl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(C1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом, NH2; SO2-NH2, SO2NH-(C1-С6)-алкил, SO2N[(C1-С6)-алкил]2, NH2, NH-(C1-С6)-алкил, N((C1-C6)-алкил)2, NН(С1-С7)-ацил, фенил, бифенил, О-(СН2)n-фенил, причем n=0-6, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильные, бифенильные, нафтильные, пиридильные, фуранильные или тиенильные циклы каждый может быть от одного до 3 раз замещен F, Cl, Br, J, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, O-(С1-С6)-алкилом, (C1-C6)-алкилом, NH2, NH-(C1-C6)-алкилом, N((C1-C6)-алкилом)2, SО2-СН3, СООН, COO-(C1-C6)-алкилом, CONH2;
1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в 1-, 2- или 3-положении может быть замещено метилом или бензилом;
тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в 1- или 2-положении может быть замещено метилом или бензилом;
R2 - Н, (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, С(O)-(СН2)n-фенил, С(О)-(СН2)n-тиенил, С(О)-(СН2)n-пиридил, С(O)-(СН2)n-фурил, причем n=0-5, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (С1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6)-алкилом, С(О)-(C1-C6)-алкил, С(О)-(С3-С6)-циклоалкил;
R3 - (С4-С6)-алкил, F, CN, N3, О-(C1-С6)-алкил, CH2-COO(C1-C6 алкил), СН2-СОО(С3-С8 циклоалкил), CH2-COOH, CH2-CONH2, СН2-СONНСН3, СН2-СОN(СН3)2, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, причем n=0-5, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, O-(C1-С6)-алкилом, (С2-С6)-алкинил, (С2-С6)-алкенил, С(O)ОСН3, С(O)ОСН2СН3, С(O)ОН, C(O)NH2, С(O)NНСН3, С(O)N(СН3)2, ОС(O)СН3;
R4 - (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, причем n=0-5, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-С6)-алкилом;
R5 - (C1-C6) - алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, причем n=0-5, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6)-алкилом; или
R4 и R5 вместе образуют группу -СН2-СН2-, - СН2-С(СН3)2,
-СН2-СН2-СН2- или - СН2-СН2-СН2-СН2-;
или
С)
Y - простая связь, - СН2- или – СН2-СН2-;
Х - СН2, СН(СН3), CH(C2H5), СН(С3Н7);
R1 и R1’ независимо друг от друга H, F, Cl, Br, J, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6) алкил, CONH2, СОNН(С1-С6)алкил, CON[(C1-C6)алкил]2, (C2-C6)-алкил; (С1-С6)-алкенил; (C2-C6)-алкинил; O-(C1-C6)-алкил, О-СН2-СF3, O-CH2-CF2-CF3, O-(C4-C6)-алкил, причем в алкильных остатках один, более или все водород(ы) могут быть заменены фтором, или один водород может быть заменен ОН, ОС(O)СН3, O-CH2-Ph, NH2 или N(COOCH2Ph)2;
S-(С1-С6)-алкил, S-(СН2)n-фенил, SO-(C1-С6)-алкил, SO-(СН2)n-фенил, SO2-(С1-С6)-алкил, SO2-(СН2)n-фенил, причем n=0-6, и фенильный остаток до двух раз может быть замещен F, C1, Вr, ОН, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом, NH2; SO2-NH2, SO2NH-(C1-C6)-алкил, SO2N[(С1-С6)-алкил]2, NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N((C1-C7)алкил)2, NH(C1-C7)-ацил, фенил, бифенил, О-(СН2)n-фенил, причем n=0-6, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильные, бифенильные, нафтильные, пиридильные, фуранильные или тиенильные циклы каждый может быть от одного до 3 раз замещен F, Cl, Br, J, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, O-(С1-С6)-алкилом, (C1-С6)-алкилом, NH2, NН-(С1-С6)-алкилом, N((C1-С6)-алкилом)2, SO2-СН3, СООН, СОО-(C1-С6)-алкилом, CONH2;
1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в 1-, 2- или 3-положении может быть замещено метилом или бензилом;
тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в 1- или 2-положении может быть замещено метилом или бензилом;
R2 - (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (C2-C8)-алкенил, (С2-С8)-алкинил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, С(O)-(СН2)n-фенил, С(O)-(СН2)n-тиенил, С(O)-(СН2)n-пиридил, С(O)-(СН2)n-фурил, причем n=0-5, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (С1-С3)-алкилом, ОН, O-(С1-С6)-алкилом, С(О)-(C1-C6)-алкил, С(О)-(С3-С6)-циклоалкил;
R3 - Н, (C1-C6)-алкил, F, CN, N3, О-(C1-C6)-алкил, CH2-COO(C1-С6 алкил), СН2-СОО(С3-С8 циклоалкил), СН2-СООН, СН2-CONH2, СН2-СОNНСН3, CH2-CON(СН3)2, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, причем n=0-5, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-С6)-алкилом, (С2-С6)-алкинил, (С2-С6)-алкенил, С(O)ОСН3, С(O)ОСН2СН3, С(О)ОН, C(O)NH2, С(O)NНСН3, С(O)N(СН3)2, ОС(O)СН3;
R4 - (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, причем n=0-5, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-С6)-алкилом;
R5 - (C1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, причем n=0-5, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен C1, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-С6)-алкилом;
или
R4 и R5 вместе образуют группу – CH2-CH2-, - СН2-С(СН2)2, -CH2-CH2-CH2- или -СН2-СН2-СН2-СН2-;
или D)
Y - простая связь, -СН2- или -СН2-СН2-;
Х - СН(фенил), причем фенильный остаток может быть замещен F, C1, Вг или J,
О, S, SO, SO2 или N-R6;
R1 и R1’ независимо друг от друга
Н, F, Cl, Br, J, NO2, CN, СООН, СОО(С1-С6) алкил, CONH2, CONH(C1-C6) алкил, CON[(C1-C6)алкил]2, (C1-C6)-алкил; (С2-С6)-алкенил; (С2-С6)-алкинил; О-(C1-C6)-алкил, O-СН2-СF3, O-СН2-СF2-СF3, О-(С4-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, более или все водород(ы) могут быть заменены фтором, или один водород может быть заменен ОН, ОС(O)СН3, O-CH2-Ph, NH2 или N(COOCH2Ph)2;
S-(C1-C6)-алкил, S-(СН2)n-фенил, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(СН2)n-фенил, SO2-(C1-С6)-алкил, SO2-(СН2)n-фенил, причем n=0-6, и фенильный остаток до двух раз может быть замещен F, C1, Br, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, O-(C1-C6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом, NH2; SO2-NH2, SO2NH-(C1-C6)-алкил, SO2N[(С1-С6)-алкил]2, NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N((C1-С6)-алкил)2, NH(C1-C7)-ацил, фенил, бифенил, O-(СН2)n-фенил, причем n=0-6, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильные, бифенильные, нафтильные, пиридильные, фуранильные или тиенильные циклы каждый может быть от одного до 3 раз замещен F, Cl, Br, J, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, O-(С1-С6)-алкилом, (C1-C6)-алкилом, NH2, NH-(С1-С6)-алкилом, N((С1-С6)-алкилом)2, СООН, COO-(C1-С6)-алкилом, CONH2;
1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в 1-, 2- или 3-положении может быть замещено метилом или бензилом;
тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в 1- или 2-положении может быть замещено метилом или бензилом;
R2 - Н, (C1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, С(O)-(СН2)n-фенил, С(О)-(СН2)n-тиенил, С(О)-(СН2)n-пиридил, С(O)-(СН2)n-фурил, причем n=0-5, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен С1, F, CN, СF3, (С1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6)-алкилом, С(О)-(C1-С6)-алкил, С(О)-(С3-С6)-циклоалкил;
R3 - Н, (C1-C6)-алкил, F, CN, N3, О-(C1-C6)-алкил, CH2-COO(C1-С6 алкил), СН2-СОО(С3-С8 циклоалкил), СН2-СООН, CH2-CONH2, СН2-СОNНСН3, CH2-CON(СН3)2, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, причем n=0-5, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-С6)-алкилом, (С2-С6)-алкинил, (C2-C6)-алкенил, С(O)ОСН3, С(O)ОСН2СН3, С(О)ОН, C(O)NH2, С(O)NНСН3, С(O)N(СН3)2, ОС(O)СН3;
R4 - (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, причем n=0-5, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6) - алкилом;
R5 - (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, причем n=0-5, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-С6)-алкилом;
или
R4 и R5 вместе образуют группу -СН2-СН2-, -СН2-С(СН3)2,
-СН2-СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-СН2-;
R6 - SO2-(С6Н4-4-СН3);
или
Е)
Y - простая связь, -СН2- или -СН2-СН2-;
Х - СН2, СН(СН3), CH(C2H5), СН(С3Н7);
R1 - Н, F, Cl, Br, J, СН3, СF3, О-(C1-С3)-алкил;
R1’ - Н, F, Cl, Br, J, NO2;
R2 - Н;
R3 - Н, (С1-С3)-алкил;
R4 - фенил, причем фенильный остаток может быть до двух раз замещен F, Cl, Br, J, (C1-C6)-алкилом, (С3-С6)-циклоалкилом, О-(С1-С3)-алкилом, СF3, ОСF3, О-СН2-фенилом, СООН, СОО-(C1-C6)-алкилом, СОО(С3-С6)-циклоалкилом, CONH2;
R5 - фенил, причем фенильный остаток может быть до двух раз замещен F, Cl, Br, J, (С1-С6)-алкилом, (С3-С6)-циклоалкилом, O-(С1-С3)-алкилом, СF3, ОСF3, O-СН2-фенилом, СООН, COO-(C1-C6)-алкилом, СОО(С3-С6)-циклоалкилом, CONH2;
а также их физиологически приемлемые соли и физиологически функциональные производные.
Предпочтительными являются соединения формулы I, где
означают:
А)
Y - простая связь, -CH2-;
Х - СН2, СН(СН3), CH(C2H5), СН(С3Н7);
R1 - CN, СООН, СОО(С1-С6)алкил, CONH2, CONH(C1-C6)-алкил, CON[(С1-С6)алкил]2, (C2-C6)-алкил; (С2-С6)-алкенил; (С2-С6)-алкинил; O-СН2СF3, O-СН2-СF2-СF3, О-(С4-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, более или все водород(ы) могут быть заменены фтором, или один водород может быть заменен ОН, ОС(O)СН3, O-CH2Ph, NH2 или N(COOCH2Ph)2;
S-(С1-С6)-алкил, S-(СН2)n-фенил, причем фенильный остаток до двух раз может быть замещен F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, O-(С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом; NH-(C1-C6)-алкил, N((С1-С6)-алкил)2, NH(C1-C7)-ацил, фенил, О-(СН2)n-фенил, причем n=0-6, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильные, нафтильные, пиридильные, фуранильные или тиенильные циклы каждый может быть от одного до 3 раз замещен F, Cl, J, ОН, CF3, CN, ОСF3, О-(C1-С6)-алкилом, (C1-C6)-алкилом, NH2, NН-(С1-С6)-алкилом, N((C1-С6)-алкилом)2, СООН, СОО-(С1-С6)-алкилом, CONH2;
1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в 1-, 2- или 3-положении может быть замещено метилом или бензилом;
тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в 1- или 2-положении может быть замещено метилом или бензилом;
Rl’ - Н, F, Cl, Br, J, СН3, СF3, О-(C1-С3)алкил, SO2-NH2, SO2NН-(С1-С6)-алкил, SO2N[(С1-С6)-алкил)2 или R1;
R2 - Н, (C1-C6)-алкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, С(O)-(СН2)n-фенил, С(О)-(СН2)n-тиенил, С(O)-(СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6)-алкилом;
R3 - Н, (C1-C6)-алкил, F, CN, O-(С1-С6)-алкил, CH2-COO(C1-C6 алкил), СН2-СОО(С3-С8 циклоалкил), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, СН2-СОN(СН3)2, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, тиенил, пиридил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6)-алкилом, (C2-C6)-алкинил, (С2-С6)-алкенил, С(O)ОСН3, С(O)ОСН2СН3, С(О)ОН, C(O)NH2, С(O)N(СН3)2, ОС(O)СН3;
R4 - (C1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, тиенил, пиридил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (С1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-С6)-алкилом;
R5 - (C1-С6)-алкил, (С3-C6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, тиенил, пиридил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6)-алкилом;
или
R4 и R5 вместе образуют группу –СН2-СН2-, -СН2-С(СН3)2- или
-СН2-СН2-СН2-;
или
В)
Y - простая связь, - СН2-;
Х – СН2, СН(СН3), CH(C2H5), СН(С3Н7);
R1 и Rl’ независимо друг от друга
Н, F, Cl, Br, J, CN, СООН, СОО(С1-С6) алкил, CONH2, CONH(C1-C6) алкил, CON[(С1-С6)алкил]2, (C1-C6)-алкил; (С2-С6)-алкенил; (C2-C6)-алкинил; О-(C1-С6)-алкил, О-СН2-СF3, O-СН2-СF2-СF3, О-(С4-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, более или все водород(ы) могут быть заменены фтором, или один водород может быть заменен ОН, ОС(O)СН3, O-CH2-Ph, NH2 или N(COOCH2Ph)2;
S-(C1-C6)-алкил, S-(СН2)n-фенил, SO-(C1-С6)-алкил, SO-(СН2)n-фенил, причем фенильный остаток до двух раз может быть замещен F, Сl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(C1-C6)-алкилом, (C1-С6)-алкилом; SO2-NH2, SO2NH-(C1-С6)-алкил, SO2N[ (С1-С6)-алкил]2, NH-(С1-С6)-алкил, N((C1-С6)-алкил)2, NH(C1-C7)-ацил, фенил, О-(СН2)n-фенил, причем n=0-6, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильные, нафтильные, пиридильные, фуранильные или тиенильные кольца каждое может быть от одного до 3 раз замещено F, Cl, J, ОН, СF3, CN, ОСF3, О-(C1-C6)-алкилом, (C1-C6)-алкилом, NH2, NH-(C1-C6)-алкилом, N((C1-C6) - алкилом)2, СООН, COO-(C1-C6)-алкилом, CONH2;
1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в 1-, 2- или 3-положении может быть замещено метилом или бензилом;
тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в 1- или 2-положении может быть замещено метилом или бензилом;
R2 - Н, (C1-C6)-алкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, С(О)-(СН2)n-фенил, С (О)-(СН2)n-тиенил, С(O)-(СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, O-(C1-C6)-алкилом;
R3 - (С4-С6)-алкил, F, CN, N3, O-(C1-C6)-алкил, CH2-COO(C1-C6 алкил), СН2-СОО(С3-С8 циклоалкил), СН3-СООН, CH2-CONH2, CH2-CONHCH2, СН2-СОN(СН3)2, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, тиенил, пиридил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (С1-С3)-алкилом, ОН, О-(С1-С6)-алкилом, (С2-С6)-алкинил, (С2-С6)-алкенил, С(O)ОСН3, С(O)ОСН2СН3, С(О)ОН, C(O)NH2, С(O)NНСН3, С(O)N(СН3)2, ОС(O)СН3;
R4 - (C1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, тиенил, пиридил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (С1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6) - алкилом;
R5 - (C1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, тиенил, пиридил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6)-алкилом;
или
R4 и R5 вместе образуют группу - СН2-СН2-, - СН2-С(СН3)2- или
-СН2-СН2-СН2-;
или
С)
Y - простая связь или – CH2-;
Х - СН2, СН(СН3), СН(С2Н5), СН(С3Н7);
R1 и R1’ независимо друг от друга
H, F, Cl, Br, J, CN, COOH, COO (C1-C6) алкил, CONH2, CONH(C1-C6) алкил, CON[(С1-С6)алкил]2, (C1-C6)-алкил, (C2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, O-(C1-C6) - алкил, O-СН2-СF3, O-CH2-CF2-CF3, О-(С4-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, более или все водород (ы) могут быть заменены фтором, или один водород может быть заменен ОН, ОС(O)СН3, O-CH2-Ph, NH2 или N(COOСН2Рh)2;
S-(C1-С6)-алкил, S-(СН2)n-фенил, SO2-(C1-C6)-алкил, SO2-(СН2)n-фенил, причем n=0-6, и фенильный остаток до двух раз может быть замещен F, Cl, Вr, ОН, CF3, NO2, CN, ОСF3, O-(С1-С6)-алкилом, (C1-C6)-алкилом; SO2-NH2, SO2NH-(C1-C6)-алкил, SO2Н[(С1-С6)-алкил]2, NH-(C1-C6)-алкил, N((С1-С6)алкил)2, NH(C1-C7)-ацил, фенил, O-(СН2)n-фенил, причем n=0-4, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильные, нафтильные, пиридильные, фуранильные или тиенильные кольца каждое может быть от одного до 3 раз замещено F, Cl, J, ОН, CF3, CN, OCF3, О-(C1-C6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом, NH2, NH-(С1-С6)-алкилом, N((C1-C6)-алкилом)2, СООН, COO-(C1-C6)-алкилом, CONH2;
1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в 1-, 2- или 3-положении может быть замещено метилом или бензилом;
тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в 1- или 2-положении может быть замещено метилом или бензилом;
R2 - (C1-C6)-алкил, (С2-С8)-алкенил, (С2-С8)-алкинил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, С(О)-(СН2)n-фенил, С(O)-(СН2)n-тиенил, С(O)(СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(С1-С6)-алкилом;
R3 - Н, (С1-С6)-алкил, F, CN, О-(C1-С6)-алкил, CH2-COO(C1-C6 алкил), СН2-СОО(С3-С8 циклоалкил), СН2-СООН, CH2-CONH2, СН2-СОNНСН3, СН2-СОN(СН3)2, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, тиенил, пиридил каждый может быть до двух раз замещен С1, F, CN, СF3, (С1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6)-алкилом, (С2-С6)-алкинил, (С2-С6)-алкенил, С(O)ОСН3, С(O)ОСН2СН3, С(О)ОН, C(O)NH2, С(O)N(СН3)2, ОС(O)СН3;
R4 - (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, тиенил, пиридил каждый может быть до двух раз замещен Сl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-С6)-алкилом;
R5 - (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, тиенил, пиридил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, CF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6)-алкилом;
или
R4 и R5 вместе образуют группу - СН2-СН2-, - СН2-С(СН3)2- или
-СН2-СН2-СН2-;
или
D)Y - простая связь, - СН2-;
X - СН(фенил), причем фенильный остаток может быть замещен F, Cl или Вr,
О, S, SO, SO2 или N-R6;
R1 и Rl’ независимо друг от друга
Н, F, Cl, Br, J, CN, COOH, COO (C1-C6) алкил, CONH2, CONH(C1-C6) алкил, CON[(C1-C6)алкил]2, (C1-C6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, О-(C1-С6)-алкил, О-СН2-СF3, O-СН2-СF2-СF3, О-(С4-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, более или все водород(ы) могут быть заменены фтором, или один водород может быть заменен ОН, ОС(O)СН3, O-CH2-Ph, NH2 или N (COOCH2Ph)2;
S-(C1-C6)-алкил, S-(СН2)n-фенил, SO2-(C1-C6)-алкил, SO2-(СН2)n-фенил, причем n=0-6, и фенильный остаток до двух раз может быть замещен F, Cl, Br, ОН, CF3, NO2, CN, ОСF3, О-(С1-С6)-алкилом, (C1-C6)-алкил ом; SO2-NН2, SO2NH(C1-C6)-алкил, SO2N[(С1-С6)-алкил]2, NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N((С1-С6)-алкил)2, NH(C1-C7)-ацил, фенил, O-(СН2)n-фенил, причем n=0-6, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильные, нафтильные, пиридильные, фуранильные или тиенильные кольца каждое может быть от одного до 3 раз замещено F, Cl, J, ОН, СF3, CN, ОСF3, O-(C1-C6)-алкилом, (C1-C6)-алкилом, NH2, NH-(C1-C6)-алкилом, N((С1-С6)-алкилом)2, COOH, COO-(C1-C6)-алкилом, CONH2;
1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в 1-, 2- или 3-положении может быть замещено метилом или бензилом;
тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в 1- или 2-положении может быть замещено метилом или бензилом;
R2 - Н, (C1-С6)-алкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, С(O)-(СН2)n-фенил, С(O)-(СН2)n-тиенил, С(O)-(СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, тиенил, пиридил, фурил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6)-алкилом;
R3 - Н, (C1-C6)-алкил, F, CN, О-(C1-C6)-алкил, CH2-COO(C1-C6 алкил), СН2-СОО(С3-С8 циклоалкил), СН2-СООН, CH2-CONH2, СН2-СОNНСН3, СН2-СОN(СН3)2, (CH2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, тиенил, пиридил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (С1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6)-алкилом, (С2-С6)-алкинил, (С2-С6)-алкенил, С(O)ОСН3, С(O)ОСН2СН3, С(О)ОН, С(O)NН2, С(O)NНСН3, С(O)N(СН3)2, ОС(O)СН3;
R4 - (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, тиенил, пиридил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6)-алкилом;
R5 - (C1-С6)-алкил, (С3-C6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, тиенил, пиридил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, ОН, О-(C1-C6)-алкилом;
или
R4 и R5 вместе образуют группу –CH2-CH2-, - CH2-C(СН3)2- или -CH2-CH2-CH2-;
R6 - SO2-(С6Н4-4-СН3);
или
Е)
Y - простая связь или - СН2-;
Х - СН2, СН(СН3), СН(С2Н5), СН(С3Н7);
R1 - Н, F, Cl, Br, J, СН3, СF3, О-(C1-С3)-алкил;
R1’ - Н, F, Cl, Br, J;
R2 - Н;
R3 - Н, (C1-С3) - алкил;
R4 - фенил, причем фенильный остаток может быть до двух раз замещен F, Cl, Br, J, (C1-C6)-алкилом, (С3-С6) – циклоалкилом, О-(C1-С3)-алкилом, СF3, ОСF3, O-СН2-фенилом,
СООН, СОО-(С1-С6)-алкилом, CONH2;
R5 - фенил, причем фенильный остаток может быть до двух раз замещен F, Cl, Br, J, (C1-C6)-алкилом, (С3-С6)-циклоалкилом, О-(C1-С3)-алкилом, СF3, ОСF3, O-СН2-фенилом, СООН, СОО-(С1-С6)-алкилом, CONH2;
а также их физиологически приемлемые соли и физиологически функциональные производные.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где означают
А)
Y - простая связь;
Х - СН2, СН(СН3), СН(С2Н5), СН(С3Н7);
R1 - CN, СООН, СОО(С1-С6) алкил, CONH2, CON[(C1-C6)алкил]2, (C2-C6)-алкил; (С2-С6)-алкенил; (С2-С6)-алкинил; O-CH2-СF3, О-СН2-СF2-СF3, О-(С4-С6) - алкил, причем в алкильных остатках один, более или все водород(ы) могут быть заменены фтором, или один водород может быть заменен ОН, ОС(O)СН3, O-CH2-Ph, NH2 или N(СООСН2Рh)2;
S-(С3-С6) - алкил, S-(СН2)n-фенил, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(СН2)n-фенил, причем фенильный остаток до двух раз может быть замещен F, Cl, Вr, ОН, CF3, NO2, CN, ОСF3, O-(С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом; NH-(C1-С6)-алкил, N((С1-С6)-алкил)2, NН(С3-С7)-ацил, фенил, О-(СН2)n-фенил, причем n=0-6, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильные, нафтильные, пиридильные, фуранильные или тиенильные кольца каждое может быть от одного до 2 раз замещено F, C1, ОН, СF3, CN, ОСF3, O-(С1-С6)-алкилом, (C1-C6)-алкил ом, СООН, COO-(C1-C6)-алкилом, CONH2;
1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в 1-, 2- или 3-положении может быть замещено метилом или бензилом;
тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в 1- или 2-положении может быть замещено метилом или бензилом;
R1’ - Н, F, C1, СН3, СF3, O-(С1-С3)алкил, SO2NH2, SO2NH-(C1-С6)-алкил, SO2N[(C1-C6)-алкил]2 или Rl;
R2 - Н, (C1-C6)-алкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-пиридил, С(O)-(СН2)n-фенил, С(О)-(СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, пиридил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, О-(C1-C6)-алкилом;
С(О)-(C1-C6)-алкил;
R3 - Н, (C1-C6)-алкил, F, CN, О-(C1-C6)-алкил, CH2-COO(C1-C6 алкил), СН2-СОО(С3-С8 циклоалкил), CH2-COOH, CH2-CONH2, СН2-СОNНСН3, СН2-СОN(СН3)2, (СН2)n-фенил, (СН2)n-пиридил, причем n=0-3, и где фенил, пиридил каждый может быть до двух раз замещен Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкилом, O-(C1-C6)-алкилом, (С2-С6)-алкинил, С(O)ОСН3, С(O)ОСН2СН