2236406 - Способ получения энантиомерно-обогащенных тетрагидробензотиепиноксидов

Способ получения энантиомерно-обогащенных тетрагидробензотиепиноксидов

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида формулы (I)

циклизацией энантиообогащенного арил-3-пропанальсульфоксида формулы (II), в котором атом серы является хиральным центром

описан также способ получения промежуточного соединения формулы II. Соединения формулы I представляют собой класс идеальных ингибирующих передвижение желчных кислот соединений, которые могут быть использованы для воздействия на уровень холестерина в сыворотке крови. Настоящий способ является удобным и рентабельным. 4 н. и 59 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

В этой заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США №60/068170, поданной 19 декабря 1997 года, на содержание которой ниже включено в ссылки.

Предпосылки создания изобретения

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому способу получения энантиомерно-обогащенных тетрагидробензотиепиноксидов.

Описание уровня техники.

Известно, что агенты, которые ингибируют передвижение желчных кислот по подвздошной кишке, могут вызвать также понижение уровня холестерина в сыворотке крови. Stedronski в работе "Взаимодействие желчных кислот и холестерина с несистемными агентами, имеющими гипохолистеринэмические свойства" Biochimica et Biophysica Acta, 1210 (1994), 255-287, обсуждает биохимию, физиологию и воздействие известных активных агентов на желчные кислоты и холестерин.

Тетрагидробензотиепин-1,1-диоксиды (THBDO - соединения) представляют собой класс идеальных ингибирующих передвижение желчных кислот соединений, которые, как недавно было обнаружено, пригодны для воздействия на уровень холестерина в сыворотке крови (патентная заявка США №08/816.065=WO 96/08484).

Некоторые классы соединений проявляют усиленное действие в качестве фармакологических препаратов после того, как они были энантиомерно-обогащены (см., например, Richard B.Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, 1992, pp. 76-82). Поэтому THBDO-соединения, которые были энантиомерно обогащены, представляют особенный интерес.

Классом химических соединений, пригодным в качестве промежуточных соединений при получении рацемических THBDO-соединений, является класс тетрагидробензотиепин-1-оксидов (ТНВО-соединения). THBDO-соединения и ТНВО-соединения имеют химические структуры, в которых фенильное кольцо конденсировано с семичленным циклом. Способ получения энантиомерно-обогащенных образцов другой конденсированной циклической системы фенил/семичленное кольцо, бензотиазепинов, описано Хигашикавой (Higashikawa) (JP 59144777), где рацемические производные бензотиазепина разделяют на оптические изомеры на хроматографической колонке, содержащей хиральные краун-эфиры в качестве стационарной фазы. Хотя эффект разделения оптических изомеров и достигается, способ Хигашикавы ограничивается получением только очень малых количеств энантиомерно-обогащенных производных бензотиазепина.

Джордано (Giordano) (СА 2068231) сообщает о циклизации (2S,3S)-аминофенилтиопропионатов в присутствии фосфоновой кислоты с получением (2S, 3S)-бензотиазепин-4-онов. Однако такое получение ограничено необходимостью использования предпочтительней энантиомерно-обогащенных, чем рацемических, исходных материалов. Вдобавок, способ Джордано регулирует стереохимию семичленного кольца бензотиазепин-4-она только в отношении позиций 2 и 3. Позиции 4 и 5 семичленного кольца бензотиазепин-4-она не являются асимметрическими центрами и, следовательно, стереохимию относительно этих позиций нельзя регулировать посредством способа Джордано.

Описанный Ямадой с сотр. (Yamada, et al., J.Org.Chem., 1996, 61 (24), 8586-8590) способ, посредством которого были получены соединения энантиомерно-обогащенного бензотиазепин-3-гидрокси-4(5Н)-она, состоит в асимметрическом восстановлении соединений 1,5-бензотиазепин-3,4 (2Н,5Н)-дионов. Этот продукт получают обработкой рацемического 1,5-бензотиазепин-3,4 (2Н,5Н)-диона продуктом взаимодействия оптически активной альфа-аминокислоты и восстановителя, например боргидрида натрия. Несмотря на то, что получается продукт с высокой оптической чистотой, этот способ ограничен в применении из-за использования относительно дорогой стадии химического восстановления.

Патель и др. (Patel et al., US Patent 5559017) сообщают о микробном восстановлении соединений рацемического 1,5-бензотиазепин-3,4 (2Н,5Н)-диона с получением энантиомерно-обогащенных соединений 1,5-бензотиазепин-3-гидрокси-4(5Н)-она. Этот способ ограничивается проблемами поддержания жизнеспособной и чистой бактериальной культуры подходящего типа и разновидности. Вдобавок, этот способ ограничен в масштабах, производя только микрограммные количества желаемого продукта.

До настоящего времени не было известно о каких-либо способах получения энантиомерно-обогащенных THBDO-соединений или энантиомерно-обогащенных ТНВО-соединений. Более того, не было описано никаких способов регулирования стереохимии в 4 и 5 позициях семичленного кольца THBDO-соединений и ТНВО-соединений.

Сущность изобретения

Удобный и рентабельный способ получения энантиомерно-обогащенных THBDO-соединений и промежуточных соединений для их синтеза представляет большую важность и полезность. В ответ на необходимость этого, авторы настоящего изобретения разработали способ получения энантиомерно-обогащенных тетрагидробензотиепин-1-оксидов или энантиомерно-обогащенных тетрагидробензотиепин-1,1-диоксидов с хиральными центрами в 4 и 5 позициях семичленного кольца.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способ получения энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида, имеющего формулу (I):

где R¹ и R² независимо друг от друга выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила и гетероарила;

R³ выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, четвертичный гетероцикл, OR²⁴, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵ и SO₃R¹⁵,

где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил могут иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл, арилалкил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, галоген, оксо, OR¹⁹, NR¹⁹R²⁰, SR¹⁹. S(O)R¹⁹, SO₂R¹⁹, SO₃R¹⁹, NR¹⁹OR²⁰, NR¹⁹, NR²⁰R²¹, NO₂, CO₂R¹⁹, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹⁹R²⁰, C(O) NR¹⁹R²⁰, C(O)OM, COR¹⁹, P(O) R¹⁹R²⁰, P⁺R¹⁹R²⁰R²¹A-, P(OR¹⁹)OR²⁰, S⁺ R¹⁹R²⁰A^- и N⁺R¹⁵R¹⁷R¹⁸ A^-,

где А^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион и М представляет собой фармацевтически приемлемый катион;

вышеупомянутые алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил и гетероцикл могут в свою очередь иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, CO₂R¹³, CN, оксо, CONR¹³R¹⁴, N⁺R¹³ R¹⁴R¹⁵A^-, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, арилалкил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^- и P(O)(OR¹³)OR¹⁴, и в которых указанные алкильные, алкенильные, алкинильные, полиалкильные, простые полиэфирные, арильные, галоалкильные, циклоалкильные и гетероциклические группы могут иметь один или несколько углеродных атомов, замещенных на О, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^-, S, SO, SO², S⁺R¹³A-, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A^-или фенилен;

R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, арила, арилалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, полиэфира, алкиларилалкила, алкилгетероарилалкила, алкилгетероциклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарилалкила, четвертичного гетероциклоалкила, алкиламмонийалкила, карбоксиалкиламинокарбонилалкила и четвертичного гетероарилалкила,

где алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл и полиалкил могут иметь один или несколько углеродных атомов, замещенных на О, NR¹⁵, N⁺R¹⁵R¹⁶A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹⁵A^-, PR¹⁵, P⁺R¹⁵R¹⁶A^-, P(O)R¹⁵, фенилен, углевод, аминокислоту, пептид или полипептид,

R¹⁹, R²⁰ и R²¹ могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из таких групп, как гидрокси, амино, сульфо, карбокси, сульфалкил, карбоксиалкил, алкил, гетерицикл, гетероарил, четвертичный гетероциклоалкил, четвертичный гетероарилалкил, гуанидинил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, N⁺R¹⁵R¹⁶R¹⁷R¹⁸A^-, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵, оксо, CO₂R¹⁵, CN, галоген, CONR¹⁵R¹⁶, SO₂OM, SO₂NR¹⁵R¹⁶, PO(OR²²)OR²³, P⁺R¹⁵R¹⁶R¹⁷A^-, S⁺R¹⁵R¹⁶A^-и C(O)OM,

где R²² и R²³ независимо выбраны из заместителей, составляющих R¹⁵ и М или

R²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо;

R²⁴ выбран из группы, содержащей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, гетероцикл, аммонийалкил, алкиламмонийалкил и арилалкил;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и алкила;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, арилалкила, карбоксиалкила, карбоксигетероарила, карбоксигетероцикла, карбоалкоксиалкила, карбоалкиламиногруппы, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и алкиламмонийалкила;

R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкенилалкила, алкинилалкила, гетероцикла, карбоксиалкила, карбалкоксиалкила, циклоалкила, цианалкила, OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵, SO₃R¹⁵, CO₃R¹⁵, CN, галогена, оксо и CONR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶такие, как определено выше, или

R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота или углерода, с которым они связаны, образуют цикл;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбраны из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, галоген, алкокси, арилоксигруппу, - NO₂, -NR⁹R¹⁰;

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга выбраны из группы, содержащей Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, бутоксикарбонил и карбобензилокси;

R³ и гидроксил в положении 4 энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида находятся в син-конформации по отношению друг к другу;

причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, алкокси, арилокси, -NO₂ и галоген;

атом серы в положении 1 семичленного кольца и атомы углерода в положениях 4 и 5 семичленного кольца являются хиральными центрами.

Заявленный способ включает циклизацию энантиомерно-обогащенного арил-3-пропанальсульфоксида, имеющего формулу (II):

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ описаны выше и где атом серы является хиральным центром с образованием энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида.

В другой реализации настоящее изобретение также представляет способ получения энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида, имеющего формулу (I), причем этот способ включает окисление арил-3-гидроксипропилсульфида, имеющего формулу (IV):

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как описано выше, и где окисление проводят в условиях энантиоселективного окисления с получением энантиомерно-обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида, имеющего формулу (III):

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как описано выше, а атом серы является хиральным центром; окисление 3-гидроксильной группы энантиомерно-обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида с получением эпантиомерно-обогащенного арил-3-пропанальсульфоксида, имеющего формулу (II); и циклизацию энантиомерно-обогащенного арил-3-пропанальсульфоксида с образованием энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1 -оксида.

Еще в одном воплощении настоящее изобретение также дает способ получения энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида, имеющего формулу (VII):

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как описано выше, R³ и гидроксил в положении 4 энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида находятся в син-конформации по отношению друг к другу, а углеродные атомы в положениях 4 и 5 семичленного кольца являются хиральными центрами. Этот способ включает окисление арил-3-гидроксипропилсульфида, имеющего формулу (IV) в условиях энантиоселективного окисления с получением энантиомерно-обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида, имеющего формулу (III) и имеющего хиральный центр при атоме серы; окисление энантиомерно-обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида с получением энантиомерно-обогащенного арил-3-пропанальсульфоксида, имеющего формулу (II); циклизацию энантиомерно-обогащенного арил-3-пропанальсульфоксида с образованием энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида, имеющего формулу (I) и имеющего хиральные центры на атоме серы в 1-положении семичленного кольца и при атомах углерода в положениях 4 и 5 семичленного кольца; окисление энантиомерно-обогащенного тетрагидротиепин-1-оксида до энантиомерно-обогащенного тетрагидротиепин-1,1-диоксида.

Объем применения настоящего изобретения станет очевидным из детального описания, приведенного ниже. Однако надо иметь ввиду, что последующее детальное описание и примеры, отражающие предпочтительные воплощения данного изобретения, приводятся только в качестве иллюстрации. Различные варианты и модификации в духе и в пределах данного изобретения будут очевидны специалистам из этого детального описания.

Еще в одном воплощении настоящее изобретение предоставляет идеальное ингибирующее транспорт желчных кислот вещество (IBAT ингибиторы), полезное для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая гиперхолестеролэмию и атеросклероз, при этом указанный IBAT ингибитор имеет структуру формулы ((4 R, 5 R) - XXVII):

И еще в одном воплощении настоящее изобретение предоставляет идеальное ингибирующее транспорт желчных кислот вещество (IBAT ингибиторы), пригодное для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая гиперхолестеролэмию и атеросклероз, при этом указанное IBAT ингибиторное соединение имеет структуру формулы ((4S, 5S) - XXVII):

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой схему реакции, поясняющую получение энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1,1 -диоксида.

Фиг.2 представляет собой схему реакции, поясняющую получение циклического сульфата.

Детальное описание изобретения

Следующее детальное описание дано, чтобы помочь специалистам применять на практике настоящее изобретение. При этом его не следует истолковывать как ограничивающее объем данного изобретения, поскольку модификации и вариации изложенных воплощений в духе и объеме настоящего изобретения могут выполняться людьми обычной квалификации.

Содержание каждой из ссылок, цитируемых в этой работе, включая содержание ссылок, цитируемых в пределах этих первичных ссылок, полностью здесь включено посредством ссылки.

Определения

Следующие определения даны, чтобы помочь читателю в понимании последующего детального описания:

"Алкил", "алкенил" и "алкинил", если не указано иначе, являются каждый углеводородным радикалом с нормальной цепью, разветвленной цепью или циклическим, или замещенным, имеющим от одного до примерно 20 атомов углерода для алкила, или от двух до примерно 20 атомов углерода для алкенила, или от двух до примерно 20 атомов углерода для алкинила. Алкил может, следовательно, означать, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, метилциклопентил и их изомеры. Алкенил может означать, например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, или гексенил, или их изомеры. Алкинил может означать, например, этин, пропин, бутин, пентин или гексин, или их изомеры. Указанные алкил-, алкенил- или алкинильные группы могут иметь один или более водородных атомов, содержащих заместители. Такие заместители могут включать, например, циклоалкил, арил, гетероарил, галоген, алкокси, гидрокси, арилокси, -NO₂, амино- или алкиламиногруппу.

"Арил" означает ненасыщенный моно- или многоядерный карбоциклический радикал, включающий, в том числе, замещенный или незамещенный фенил, нафтил или антраценил.

"Гетероарил" означает ненасыщенный гетероциклический радикал. "Гетероцикл" означает насыщенный или ненасыщенный моно- или многоядерный карбоциклический радикал, в котором один или более атомов углерода могут быть замещены на N, S, Р или О. Он включает, например, следующие структуры:

где Z, Z', Z" или Z'" представляют собой С, S, Р, О или N, при условии, что один из Z, Z', Z" или Z'" является иным, чем углерод, но не является О или S, когда присоединен к другому Z-атому двойной связью или когда присоединен к другому атому О или S. Более того, возможные заместители присоединены к Z, Z', Z" или Z'" только тогда, когда каждый представляет собой С. Как в "гетероцикле", так и в "гетероариле" точки присоединения к интересующей молекуле могут находиться на гетероатоме или в любом месте данного кольца.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или иод.

"Циклоалкил" означает моно- или многоядерный карбоциклический радикал, в котором каждое кольцо содержит от 3 до 10 атомов углерода и в котором каждое кольцо может содержать одну или больше двойных или тройных связей, и не является полностью ненасыщенным.

"Алкокси" означает алкильную группу, связанную одинарной связью с кислородом. Она включает, например, метокси, алкокси, пропокси, бутокси и их изомеры.

"Арилокси" означает арильную группу, связанную одинарной сязью с кислородом и является, например, фенокси.

"Карбалкил" означает алкильную группу, связанную одинарной связью с карбонильной группой и является, например, -СОСН₃, -СОСН₂СН₃, -СОСН₂СН₂СН₃и их изомеры.

"Хиральный" (сален) металлический комплекс" означает оптически активный тетрадентатный комплекс Шиффова основания и металла. Это включает, например, (S,S)-(+)-N,N'-бис(3.5-ди-тpeт-бутилсалициклиден)-1,2-циклогександиаминмарганец (III) хлорид или (R,R)-(+)-N,N'-бис(3,5-ди-трет-бутилсалициклиден)-1,2-дифенилэтилендиаминмарганец (III) хлорид.

Если употреблены в сочетании, например, "алкиларил" или "арилалкил", то эти отдельные термины имеют значения, указанные выше.

"Условия энантиоселективного окисления" означает условия, способствующие получению в результате окисления преимущественно одного энантиомера или набора диастереомеров.

"Хиральный" означает невозможность молекулы быть наложенной на свое зеркальное отражение. Хиральный центр в молекуле представляет собой атом, который имеет тетраэдрическую, необращаемую геометрию и для которого каждая вершина тетраэдра отличается от других вершин. Хиральные центры включают, например, атомы углерода, имеющие четыре различных связанных с ним заместителя. Другим примером хирального центра является атом серы в сульфоксидной группе, которая связывает с атомом серы кислород и два других разных заместителя.

"Энантиомерно-обогащенный" означает, что один энантиомер или набор диастереомеров преобладает над комплементарным энантиомером или набором диастереомеров. Энантиомерное обогащение соединения обычно определяют разделением смеси первого энантиомера и второго энантиомера, например, с помощью хиральной хроматографии, интегрируя площади пиков этих двух энантиомеров, суммируя эти площади, деля отдельную площадь каждого энантиомерного пика на суммарную площадь двух пиков и выражая доли как проценты в общей смеси двух энантиомеров. Если первый энантиомер преобладает над вторым энантиомером, процент второго энантиомера вычитают из процента первого энантиомера, а получающуюся в результате разницу выражают как процент энантиомерного обогащения (% э.о.) первым энантиомером. Энантиомерное обогащение может быть от примерно 1 до примерно 100% э.о., предпочтительно от примерно 10 до примерно 100% э.о., более предпочтительно от примерно 20 до примерно 100% э.о., а еще более предпочтительно от примерно 50 до примерно 100% э.о.

"Асимметричный окислитель" означает окислитель, который индуцирует хиральный центр в месте окисления с получением, например, хирального сульфоксида.

"ЯМР" - ядерная магниторезонансная спектроскопия.

"ГХ" - газовая хроматография.

"ВЭЖХ" - высокоэффективная жидкостная хроматография.

"МС" - массспектроскопия.

м-ХНБК - мега-хлор-надбензойная кислота.

Обзор препаративных методов

Среди своих различных воплощений данное настоящее изобретение обеспечивает способ получения энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида, имеющего формулу (I):

в которой R¹ и R² независимо выбраны из группы Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил;

R³ выбран из группы, состоящей из Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, четвертичный гетероцикл, OR²⁴, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵ и SO₃R¹⁵,

где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл, арилалкил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, галоген, оксо, OR¹⁹, NR¹⁹R²⁰, SR¹⁹, S(O)R¹⁹, SO₂R¹⁹, SO₃R¹⁹, NR¹⁹OR²⁰, NR¹⁹NR²⁰R²¹, NO₂, CO₂R¹⁹, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹⁹R²⁰, C(O) NR¹⁹R²⁰, C(O)OM, COR¹⁹, P(O) R¹⁹R²⁰, P⁺R¹⁹R²⁰R²¹A^-, P(OR¹⁹)OR²⁰, S⁺ R¹⁹R²⁰A^- и N⁺R¹⁵R¹⁷R¹⁸ A^-,

указанные алкил, алкенил, алкинил, полилкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил и гетероцикл могут быть дополнительно замещенными одним или более заместителями, выбранными из следующей группы: OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, CO₂R¹³, CN, оксо, CONR¹³R¹⁴, N⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, алкил,алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, арилалкил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^- и P(O)(OR¹³)OR¹⁴, и где указанные алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил и гетероцикл могут иметь один или более атомов углерода, замещенными на О, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^-, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A^- или фенилен;

R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, простой полиэфир, алкиларилалкил, алкилгетероарилалкил, алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарилалкил, четвертичный гетероциклоалкил, алкиламмонийалкил, карбоксиалкиламинокарбонилалкил и четвертичный гетероарилалкил,

где алкил, алкенил, алкинил, гетероцикл и полиалкил могут иметь один или несколько углеродных атомов, замещенных на О, NR¹⁵, N⁺R¹⁵R¹⁶A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹⁵A^-, PR¹⁵, P⁺R¹⁵R¹⁶A^-, P(O)R¹⁵, фенилен, углевод, аминокислоту, пептид или полипептид, и

R¹⁹, R²⁰ и R²¹ по желанию имеют один или несколько заместителей, выбранных из следующей группы: гидрокси, амино, сульфо, карбокси, сульфалкил, карбоксиалкил, сульфалкил, алкил, гетероцикл, гетероарил, четвертичный гетероциклоалкил, четвертичный гетероарилалкил, гуанидинил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, N⁺R¹⁵R¹⁷R¹⁸A^-, SR¹⁵, S (O) R¹⁵, SO₂R¹⁵, SO₃R¹⁵, оксо, СО₂R¹⁵, CN, галоген, CONR¹⁵R¹⁶, SO₂OM, SO₂ NR¹⁵R¹⁶, PO (OR²²) OR²³, P⁺R¹⁵R¹⁶R¹⁷A^-, S⁺R¹⁵R¹⁶A^- и С(O)ОМ,

где R²² и R²³ независимо выбраны из заместителей, составляющих R¹⁵ и М, или

R²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл;

R²⁴ выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, гетероцикл, аммонийалкил, алкиламмонийалкил и арилалкил;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и алкила;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, гетероцикл, аммонийалкил, арилалкил, карбоксигетероцикл, карбалкоксиалкил, карбалкиламино, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, алкиламмонийалкил; и

R¹⁷ и R¹⁸ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из таких радикалов, как Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, гетероцикл, карбоксиалкил, карбалкоксиалкил, циклоалкил, цианалкил, OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, SR¹⁵, S (О) R¹⁵, SO₂R¹⁵, SO₃R¹⁵, CO₃R¹⁵, CN, галоген, оксо и CONR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ такие, как определено выше, или

R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомами азота или углерода, с которыми они связаны, образуют кольцо; и

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбраны из таких, как Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, галоген, алкокси, -NО₂ и -NR⁹R¹⁰;

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга выбраны из таких, как Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, бутоксикарбонил и карбобензилокси;

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, содержащей алкил алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, алкокси, -NO₂, галоген; и

атом серы в положении 1 семичленного кольца и атомы углерода в положении 4 и положении 5 семичленного кольца являются хиральными центрами.

Предпочтительней энантиомерно-обогащенный тетрагидробезотиепин-1-оксид формлы (I) имеет структуру, показанную в формулах ((4R, 5R)-XXVII), ((4S, 5S)-XXVII), ((4R, 5R)-XXVI) или ((4S, 5S)-XXVI):

Предпочтительней R¹ и R² представляют собой алкильные группы. Более предпочтительно ¹ и R² представляют собой бутил. В другом предпочтительном воплощении один из R¹ и R² представляет собой этил, а другой представляет собой бутил. Предпочтительней R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбраны из Н, -NO₂ и -NR⁹R¹⁰. Более предпочтительно, каждый из R⁴, R⁶ и R⁷ является H, a R⁵представляет собой -NO₂ или -NR⁹R¹⁰. Еще более предпочтительно каждый из R⁴, R⁶ и R⁷ представляет собой Н, а R⁵ представляет собой диметиламиногруппу. Способ включает циклизацию энантиомерно-обогащенного арил-3-пропанальсульфоксида, имеющего формулу (II)

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как описано выше, и атом серы является хиральным центром с образованием энантиомерно-обогщенного тетрагидробензотиепин-1-оксида.

Предпочтительней R³ имеет формулу (VI):

в которой R¹¹ и R¹² независимо выбраны из группы, включающей алкил, простой полиэфир, фторид, хлорид, бромид, иодид, NR²⁰(O)R¹⁹, NR¹⁹R²⁰ и OR¹⁹, в которых указанные алкил и простой полиэфир могут в свою очередь иметь заместители SO₃R¹⁵, N⁺R¹⁵R¹⁷R¹⁸A^- и четвертичный гетероарил;

R¹⁹ выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, простой полиэфир, алкиларилалкил, алкилгетероарилалкил, алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарилалкил, четвертичный гетероциклоалкил, алкиламмонийалкил, карбоксиалкиламинокарбонилалкил и четвертичный гетероарилалкил;

в вышеуказанном R¹ алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл и нолиалкил могут иметь один или несколько атомов углерода, замещенных на О, NR¹⁵, N⁺R¹⁵R¹⁶A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹⁵A^-, PR¹⁵, P⁺R¹⁵R¹⁶A-, P(O)R¹⁵, фенилен, углевод, аминокислоту, пептид или полипептид;

R¹⁹ имеет по желанию один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксил, аминогруппу, сульфогруппу, карбоксил, сульфалкил, карбоксиалкил, сульфалкил, алкил, гетероцикл, гетероарил, четвертичный гетероциклоалкил, четвертичный гетероарилалкил, гуанидинил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, N⁺R¹⁵R¹⁷R¹⁸A^-, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵, SО₃R¹⁵, оксо, СO₂R¹⁵, CN, галоген, CONR¹⁵R¹⁶, SO₂OM, SO₂NR¹⁵R¹⁶, PO(OR²²) OR²³, P⁺R¹⁵R¹⁶R¹⁷A^-, S⁺R¹⁵R¹⁶A^- и С(O)ОМ,

где А^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион, а М -фармацевтически приемлемый катион,

R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, гетероцикл, аммонийалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксигетероарил, карбоксигетероцикл, карбоалкоксиалкил, карбалкиламино, гетероарилалкил, гетероциклоалкил и алкиламмонийалкил;

R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, гетероцикл, карбоксиалкил, карбалкоксиалкил, циклоалкил, цианалкил, OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₃R¹⁵, CN, галоген, оксо и CONR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ такие, как определено выше, или

R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомами азота или углерода, с которыми они связаны, образуют кольцо; и

R²² и R²³ независимо друг от друга выбраны из заместителей, составляющих R¹⁵и М, и

R¹³ и R¹⁴ представляют собой водород.

Предпочтительней, когда R³ представляет собой 4-метоксифенил или группу, имеющую структуру формулы (IIа), в которой структура формулы (IIа) находится в положении 4. Более предпочтительно, когда R³ представляет собой группу, имеющую структуру формулы (IIа)

Удивительно, что реакция циклизации энантиомерно-обогащенного арил-3-пропапальсульфоксида (II) протекает с высокой степенью стереоселективности в 4 и 5 положениях семичленного кольца тетрагидробензотиепин-1-оксида. Например, условие реакции можно выбрать так, чтобы получать преимущественно (4R, 5R)-тетрагидробензотиепин-1-оксид или (4S, 5S)-тетрагидробензотиепин-1-оксид.

В одном воплощении настоящего изобретения циклизацию энантиомерно-обогащенного арил-3-пропанальсульфоксида (III) осуществляют в присутствии основания, например алкоголята. Особенно пригодным основанием для такой циклизации является трет-бутилат калия.

Энантиомерно-обогащенный арил-3-пропанальсульфоксид (II) можно получить, например, окислением энантиомерно-обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида, имеющего формулу (III)

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как описано ранее, с образованием энантиомерно-обогащенного арил-3-пропанальсульфоксида.

В одном из воплощений настоящего изобретения окисление энантиомерно-обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида (III) осуществляют, например, в присутствии комплекса триоксида серы, такого как пиридиновый комплекс триоксида серы. В другом воплощении настоящего изобретения окисление энантиомерно-обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида (III) может быть проведено в присутствии хром-пиридиниевого комплекса.

Еще в одном воплощении настоящего изобретения энантиомерно-обогащенный арил-3-гидроксипропилсульфоксид можно получать окислением в условиях энантиоселективного окисления арил-3-гидроксипропилсульфоксида, имеющего формулу (IV):

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ описаны ранее с образованием энантиомерно-обогщенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида.

Условия энантиоселективного окисления могут включать алкоголят титана (IV) и диалкилтартрат. Предпочтительно, когда алкоголят титана (IV) представляет собой изопропилат титана (IV), а диалкилтартрат является диэтил-D-тартратом. По желанию условия энантиоселективного окисления могут еще включать гидроперекисное соединение, имеющее формулу (V)

R⁸-O-O-H (V)

где R⁸ является радикалом, выбранным из группы, содержащей Н, алкил, карбалкил, бензил, бензоил и кумил. Предпочтительней ⁸ представляет собой алкил или кумил, более предпочтительно - трет-бутил или кумил.

Дополнительные примеры гидроперекисных соединений, пригодных для энантиоселектисиого окисления в настоящем избретении, можно найти в работе Zhao и др., Tetrahedron, 1987, 43 (21), 5135-5144.

В другом воплощении настоящего изобретения условия энантиоселективного окисления для превращения арил-3-гидроксипропилсульфида (IV) в арил-3-гидроксипропилсульфоксид (III) могут включать хиральный (сален) металлический комплекс и окислитель. Окислителем может быть, например, перекись водорода, диалкилпероксид или иодсиларин, такой как диацетат иодбензола. Предпочтительно окислитель представляет собой диацетат иодбензола. (Сален) металлический комплекс предпочтительно представляет собой (S,S)-(+)-N,N'-бис(3,5-ди-трет-бутилсалициклиден-1,2-циклогександиамино-марганец (III) хлорид. Дополнительные примеры (сален) металлических комплексов, пригодных в настоящем изобретении, можно найти в работах: Palucki и др. Tetrahedron Letters, 1992, 33 (47), 7111-7114; Saski и др., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1991, 64, 1318-1324.

Еще в одном воплощении настоящего изобретения условия энантиоселективного окисления для превращения арил-3-гидроксипропилсульфида (IV) в арил-3-гидроксипропилсульфоксид (III) могут включать хиральный оксазиридин. Предпочтительно хиральный оксазиридин представляет собой (1R)-(-)-(8,8-дихлор-10-камфор-сульфонил)оксазиридин или (1S)-(+)-(8,8-дихлор-10-камфор-сульфонил)оксазиридин. Дополнительные примеры хиральных оксазиридинов, пригодных для настоящего изобретения, можно найти в работе Dаvis и др. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114 (4), 1428-1437.

Способ настоящего изобретения может быть также использован для получения энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида, имеющего формулу (VII):

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как описано ранее, и где способ включает окисление энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида (I) в энантиомерно-обогащенный тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (VII). Окисление может быть осуществлено в присутствии органических надкислот, предпочтительно м-хлорнадбензойной кислоты. Энантиомерно-обогащенный тетрагидробензотиепин-1-оксид (I) можно получить любым из способов, описанных выше. Если желател

Способ получения энантиомерно-обогащенных тетрагидробензотиепиноксидов

Патент 2236406