Полусинтетический способ и новые соединения

Полусинтетический способ и новые соединения

Реферат

 

Изобретение относится к способам получения соединений формулы (XVIIb):

где

R¹ представляет необязательно защищенную или модифицированную аминометиленовую группу, необязательно защищенную или модифицированную гидроксиметиленовую группу; и

R⁴ представляет -Н; или

R¹ и R⁴ вместе образуют группу формулы (IV), (V), (VI) или (VII):

R⁵ представляет -Н или -ОН;

R⁷ представляет -ОСН ₃ и R⁸ представляет -ОН, или R ⁷ и R⁸ вместе образуют группу -O-СН ₂-О-;

R^14a и R ^14b оба представляют -Н или один представляет -Н, а другой представляет -ОН, -ОСН₃ или -ОСН ₂СН₃, или R^14a и R^14b вместе образуют кетогруппу; и R ¹⁵ представляет -Н или -ОН;

R¹⁸ представляет -Н или -ОН;

R²¹ представляет -Н, -ОН или CN;

и производных, из 21-цианосоединения формулы (XVIb):

Изобретение также относится к новым соединениям:

Эти соединения обладают как антибактериальной, так и противоопухолевой активностью. Технический результат - получение новых соединений, содержащих конденсированную систему из пяти колец, обладающих ценными фармакологическими свойствами, и в альтернативных способах синтеза ряда эктеинасцидина и родственным им соединениям, что позволяет обеспечить более экономные пути получения противоопухолевых средств, а также сделать возможным получение новых активных соединений. 5 н. и 47 з.п. ф-лы,4 табл.

Описание

Настоящее изобретение относится к способам синтеза и, в частности, к полусинтетическим способам.

Уровень техники

Европейский патент 309477 имеет отношение к эктеинасцидинам 729, 743, 745, 759А, 759В и 770. Соединения ряда эктеинасцидина, как сообщается, обладают антибактериальными и другими полезными свойствами. Эктеинасцидин 743 в настоящее время проходит клинические испытания в качестве противоопухолевого средства.

Эктеинасцидин 743 имеет сложную трис(тетрагидроизохинолинфенольную) структуру, соответствующую следующей формуле (I):

Это соединение в настоящее время получают выделением из экстракта оболочек морских организмов Ecteinascidin turbinata. Выход низкий, в связи с чем пытаются найти альтернативные способы получения.

Синтетический способ получения соединений ряда эктеинасцидина представлен в патенте США 5721362. Описанный способ является длительным и сложным, причем приведено 38 примеров, каждый из которых описывает одну из последовательных стадий синтеза, необходимых для получения эктеинасцидина 743.

Пункт 25 формулы изобретения, приведенной в патенте США 5721362, относится к промежуточному фенольному соединению, соответствующему формуле (11), которое авторы настоящего изобретения также обозначают как промежуточное соединение 11 или Int-11. Это соединение имеет следующую бис(тетрагидроизохинолинфенольную) структуру (II):

где МОМ представляет метоксиметильный заместитель, а TBDPS представляет 3,5-трет-бутилдифенилсилильный заместитель.

Исходя из промежуточного соединения 11, возможно синтезировать другое, представляющее интерес противоопухолевое средство, фталасцидин, см. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 3496-3501, 1999. Фталасцидин представляет бис(тетрагидроизохинолинфенольное) производное формулы (III):

В эктеинасцидине 743 1,4-мостик имеет структуру, представленную формулой (IV):

Другие известные эктеинасцидины включают соединения с различными мостиковыми циклическими кольцевыми системами, например, с такой, которая присутствует в эктеинасцидинах 722 и 736, где мостик имеет структуру, представленную формулой (V):

а также эктеинасцидины 583 и 597, в которых мостик имеет структуру, представленную формулой (VI):

и эктеинасцидины 594 и 596, в которых мостик имеет структуру, представленную формулой (VII):

Полностью структура этих и родственных им соединений приведена в J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 9017-9023. Эта статья включена в настоящее описание посредством ссылки.

Известны и другие соединения, в которых отсутствует мостиковая циклическая кольцевая система. Такие соединения включают бис(тетрагидроизохинолинхиноновые) противоопухолевые-противомикробные антибиотики - сафрацины и сафрамицины, и вещества из природных морепродуктов - рениэрамицины и ксестомицин, выделеные из культивируемых микроорганизмов или губок. Все они обладают общим димерным тетрагидроизохинолиновым углеродным каркасом. Данные соединения могут быть систематизированы с выделением четырех типов, типы от I

до IV, в зависимости от вида окисления ароматических колец.

Тип I, димерные изохинолинхиноны, представляет систему формулы (VIII), наиболее часто встречающуюся у соединений этого класса, см. приведенную ниже таблицу I.

Таблица I

Структура сафрамициновых антибиотиков типа I

Заместители СоединениеR^14a R^14b R²¹R ^25aR^25b R^25c Сафрамицин АНН CNO OСН₃ Сафрамицин ВН ННO OСН₃ Сафрамицин СН OCH₃Н OOСН ₃Сафрамицин G НонCN OOСН ₃Сафрамицин Н ННCN ОНCH₂COCH ₃СН₃ Сафрамицин SН НОН OOСН ₃Сафрамицин Y ₃НН CNNH₂ НСН₃

Сафрамицин Yd₁ ННCN NH₂Н C₂H₅ Сафрамицин Ad₁ ННCN OOC ₂H₅Сафрамицин Yd₂Н НCNNH ₂НН Сафрамицик Y_2b НQ^b CNNH₂ НСН₃ Сафрамицин Y_2b-d НQ^b CNNH₂ НC₂H ₅Сафрамицин AH ₂НН CNН^a OH^aСН ₃Сафрамицин АН ₂АсНН CNНОАс СН₃Сафрамицин AH₁Н НCNOH ^aН^a СН₃Сафрамицин AH₁AcН НCNОАс НСН₃ Сафрамицин AR₃ ННН НОНСН ₃ ^а заместители взаимозаменяемы; ^b где группа Q представлена формулой (IX):

Ароматические системы типа I наблюдаются у сафрамицинов типа А, В и С; G и H; и S, выделенных из Streptomyces lavendulae в виде неосновных компонентов. Цианопроизводное сафрамицина А, называемое цианохинонамином, известно из патентов Японии Japanese Kokai JP-A2 59/225189 и 60/084288. Сафрамицины Y ₃, Yd₁, Ad₁ и Yd₂ продуцирует S. lavendulae путем прямого биосинтеза, при обеспечении подходящей культуральной среды. Сафрамицины Y_2b и димеры Y _2b-d, образующиеся при связывании азота у С-25 одного из фрагментов с С-14 другого фрагмента, также продуцирует S. lavendulae на подходящей культуральной среде. Сафрамицины AR ₁ (=АН₂), продукт восстановления сафрамицина А в положении С-25 под действием микроорганизмов, продуцируемый Rhodococcus amidophilus, также получают путем нестереоселективного химического восстановления сафрамицина А под действием боргидрида натрия в виде смеси эпимеров 1:1, с последующим хроматографическим разделением [другой изомер АН₁ является менее полярным]. Дополнительный продукт восстановления сафрамицин AR₃, 21-дециано-25-дигидро-сафрамицин А, (= 25-дигидросафрамицин В) получают тем же самым микробном превращением. Другой тип микробного превращения сафрамицина А, с использованием вида Nocardia, приводит к продуцированию сафрамицина В, а дальнейшее восстановление с использованием вида Mucobacterium приводит к продуцированию сафрамицина АН¹Ас. Для биологических исследований 25-О-ацетаты сафрамицина АН₂ и АН₁ также получают химическим путем.

Соединения типа I формулы (X) также были выделены из морских губок, см. таблицу II

Таблица II

Структура соединений типа II из морских губок

Рениэрамицины А - D выделяли из противомикробного экстракта губок вида Reniera, собранных в Мехико, наряду с родственным по биологическому происхождению рениэроном мономерных изохинолинов и родственными ему соединениями. Структуру рениэрамицина А первоначально связывали с инверсной стереохимией у атомов С-3, С-11 и С-13. Однако тщательное изучение данных ¹Н ЯМР, полученных для новых, родственных соединений - рениэрамицинов Е и F, выделенных из тех же самых губок, собранных на островах Палау (Тихий океан), показало, что кольцевое соединение рениэрамицинов идентично тому, которое присуще сафрамицинам. Эти результаты позволили сделать вывод о том, что стереохимия, которую ранее относили к стереохимии рениэрамицинов, от А до D, должна быть той же самой, что и стереохимия сафрамицинов.

Ксестомицин был обнаружен в губках вида Xestospongia, собранных в акватории Шри-Ланка.

Соединения типа II формулы (XI) с восстановленным гидрохиноновым кольцом включают сафрамицины D и F, выделенные из S. lavendulae, и сафрамицины Мх-1 и Мх-2, выделенные из

Myxococcus xanthus. См. таблицу III.

Таблица III

Соединения типа II

Структура скелета типа III обнаружена у антибиотиков сафрацинов А и В, выделенных из культуры Pseudomonas fluorescens. Эти антибиотики формулы (XII) состоят из тетрагидроизохинолинхиноновой субъединицы и тетрагидроизохинолинфенольной субъединицы:

где R²¹ представляет Н в случае сафрацина А и ОН в случае сафрацина В.

Сафрамицин R, единственное соединение, классифицированное как соединение, обладающее скелетом типа IV, также было выделено из S. lavendulae. Это соединение формулы (XIII), состоящее из гидрохинонового кольца со сложным гликолевым эфиром в боковой цепи у одного из фенольных кислородов, представляет, вероятно, пролекарство сафрамицина А вследствие его умеренной токсичности.

Все эти соединения имеют конденсированную систему из пяти колец от (А) до (Е), как показано в следующей структурной формуле (XIV):

Данные кольца от (А) до (Е) имеют фенольную природу в случае эктеинасцидинов и некоторых других соединений, в то время как в других соединениях, в особенности, в сафрамицинах, кольца А и Е являются хиноновыми. В известных соединениях кольца В и D имеют структуру тетрагидро, в то время как кольцо С представляет структуру пергидро.

Цель изобретения

Имеется необходимость в новых активных соединениях, содержащих конденсированную систему из пяти колец, присущую известным соединениям, и в альтернативных способах синтеза соединений ряда эктеинасцидина и родственных им соединений. Такие синтетические подходы могли бы обеспечить более экономные пути получения известных противоопухолевых средств, а также сделать возможным получение новых активных соединений.

Сущность изобретения

Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению известного соединения, сафрацина А, также называемого хинонамином, в полусинтетическом способе синтеза.

В более широком смысле, настоящее изобретение относится к полусинтетическому способу получения промежуточных соединений, производных и структур, родственных эктеинасцидину или другим тетрагидроизохинолинфенольным соединениям, исходя из природных бис(тетрагидроизохинолиновых) алкалоидов. Подходящие исходные вещества для использования в полусинтетическом способе включают соединения класса сафрамициновых и сафрациновых антибиотиков, которые доступны из различных культур, выращиваемых на различных жидких средах, а также соединения класса реинэрамимицина и класса ксестомицина, которые могут быть выделены из морских губок.

Общая структурная формула (XV) исходных соединений является следующей:

где:

R¹ представляет амидометиленовую группу, такую, как -CH₂ -NH-CO-CR^25aR^25bR ^25c, где R^25a и R ^25b образуют кетогруппу или один представляет -OH, -NH ₂ или -OCOCH₃, а другой представляет -CH₂COCH₃, -H, -OH или -OCOCH₃, при условии, что в том случае, когда R^25a представляет -OH или -NH ₂, тогда R^25b не является -OH и R ^25c представляет -H, -CH₃ или -CH ₂CH₃, или R¹ представляет ацилоксиметиленовую группу, такую как -CH ₂-O-CO-R, где R представляет -C(CH₃ )=CH-CH₃ или -CH₃ ;

R⁵ и R⁸ независимо выбирают из -H, -OH или -OCOCH₂OH, или R⁵ и R⁸ оба являются кето, и кольцо А является п-бензохиноновым кольцом;

R ^14a и R^14b оба представляют -H или один представляет -H, а другой представляет -OH, -OCH ₃ или -OCH₂CH₃ , или R^14a и R^14b вместе образуют кетогруппу;

R¹⁵ и R¹⁸ независимо выбирают из -H и -OH, или R⁵ и R⁸ оба являются кето и кольцо А является п-бензохиноновым кольцом; и

R ²¹ представляет -OH или -CN.

Более общая формула для соединений этого класса приведена ниже:

где группы-заместители, определяемые как R ₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R ₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, каждую, независимо, выбирают из ряда, состоящего из H, OH, OCH ₃, CN, =О, CH₃;

где X представляет различные амидные или сложноэфирные функциональные группы, содержащиеся в указанных выше продуктах природного происхождения;

где каждая из пунктирных кольцевых линий представляет одну, две или три необязательно присутствующие двойные связи.

Таким образом, согласно настоящему изобретению, заявитель предлагаются полусинтетические способы получения промежуточных соединений, включая промежуточное соединение 11, и соответственно, способы получения соединений ряда эктеинасцидина, а также фталасцидина и дополнительных соединений. Каждый из полусинтетических способов, являющихся предметом настоящего изобретения, включает ряд стадий превращений, нужных для того, чтобы получить необходимый продукт. Каждая из стадий сама по себе представляет способ согласно настоящему изобретению. Объем изобретения не ограничивается способами, которые проиллюстрированы примерами, и могут быть осуществлены альтернативные варианты, например, при изменении подходящим образом порядка стадий превращений.

В частности, настоящее изобретение включает получение исходного 21-цианосоединения общей формулы (XVI):

в которой R¹, R ⁵, R⁸, R¹⁵ и R¹⁸ являются такими, как определено выше.

Другие соединения формулы (XVI) с различными заместителями в 21-положении могут также представлять возможные исходные вещества. В общем, любое производное, которое может быть получено при нуклеофильном замещении 21-гидроксигруппы соединения формулы (XV), в котором R²¹ представляет гидроксигруппу, является потенциальным вариантом. Примеры подходящих 21-заместителей включают, но не ограничиваются, такие группы как:

меркаптогруппа;

алкилтиогруппа (алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода);

арилтиогруппа (арильная группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода, которая является незамещенной или замещенной

от 1 до 5 заместителями, выбранными, например, из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, атомов галогена, меркаптогруппы или нитрогруппы);

аминогруппа;

моно- или диалкиламиногруппа (одна или каждая алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода);

моно- или диариламиногруппа (одна или каждая арильная группа является такой, как определено выше для арилтиогрупп);

-карбонилалкильная группа формулы -С(R^a )(R^b)-С(=O)R^c, где R^a и R^b выбирают из атомов водорода, алкильных групп, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, арильных групп (таких, как определено выше для арилтиогрупп) и аралкильных групп (в которых алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, является замещенной арильной группой, такой как определено выше для арилтиогрупп), при условии, что один из радикалов R^a и R ^b представляет атом водорода;

R^c выбирают из атома водорода, алкильной группы, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, арильных групп (таких, как определено выше для арилтиогрупп), аралкильной группы (в которой алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, является замещенной арильной группой, такой как определено выше для арилтиогрупп), алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, аминогруппы или моно- или диалкиламиногруппы, как определено выше.

Таким образом, в своем более общем аспекте, настоящее изобретение относится к способам, в которых первая стадия представляет получение 21-производного с использованием нуклеофильного реагента. Такие соединения настоящего изобретения обозначены как 21-Nuc соединения.

Наличие 21-цианогрупы требуется для некоторых конечных продуктов, в особенности, эктеинасцидина 770 и фталасцидина, в то время как в случае других конечных продуктов данная группа служит в качестве защитной группы, которая легко может быть превращена в другие заместители, например, такие как 21-гидроксигруппа эктеинасцидина 743 или 21-гидрокси-фталасцидина. Выбор 21-цианосоединения в качестве исходного вещества приводит к эффективной стабилизации молекулы при осуществлении последующих стадий синтеза, до тех пор, пока данная группа, необязательно, не удалена. Другие 21-Nuc соединения могут обладать этим и другими преимуществами.

В одном из своих важных аспектов настоящее изобретение заключается в применении 21-цианосоединений общей формулы (XVI) для получения бис- и трис(тетрагидроизохинолинфенольных) соединений. Продукты, которые могут быть получены, включают промежуточные соединения, например, такие как промежуточное соединение 11, эктеинасцидины и фталасцидин, а также другие новые и известные соединения родственной структуры.

Предпочтительные исходные вещества включают такие соединения формулы (XV), в которых оба R ^14a и R^14b представляют водород. Предпочтительные исходные вещества также включают соединения формулы (XV) или (XVI), в которых R¹⁵ представляет водород. Кроме того, предпочтительные исходные вещества включают такие соединения формулы (XV) или (XVI), в которых кольцо Е представляет фенольное кольцо. Предпочтительные исходные вещества, кроме того, включают такие соединения формулы (XV) или (XVI), в которых, по меньшей мере, один, предпочтительно, по меньшей мере, два или три из R⁵, R⁸ R¹⁵ и R¹⁸ не являются водородом.

Примеры подходящих исходных веществ для использования согласно настоящему изобретению включают сафрамицин А, сафрамицин В, сафрамицин С, сафрамицин G, сафрамицин Н, сафрамицин S, сафрамицин Y₃, сафрамицин Yd₁ , сафрамицин Ad₁, сафрамицин Yd ₂, сафрамицин AH₂, сафрамицин AH ₂Ac, сафрамицин AH₁, сафрамицин AH ₁Ac, сафрамицин AR₃, рениэрамицин А, рениэрамицин В, рениэрамицин С, рениэрамицин D, рениэрамицин E, рениэрамицин F, ксестомицин, сафрамицин D, сафрамицин F, сафрамицин Mx-1, сафрамицин Mx-2, сафрацин А, сафрацин В и сафрамицин R. Предпочтительное исходное вещество содержит цианогруппу в 21-положении, в качестве группы R²¹.

В своем наиболее предпочтительном аспекте настоящее изобретение включает полусинтетический способ, согласно которому стадии превращения применяются к сафрацину В:

САФРАЦИН В

Сафрацин В представляет кольцевую систему, близкую структуре эктеинасцидинов. Данное соединение имеет ту же самую структуру из пяти циклов и тот же характер замещения в правом ароматическом кольце, кольце Е. Кроме того, сафрацин В по своей структуре очень близок одному из синтетических промежуточных соединений, образующихся в полном синтезе ЕТ-743, в частности, к промежуточному соединению 11. Такое промежуточное соединение может быть трансформировано в Et-743 с использованием хорошо отработанных методик. Таким образом, синтетическое превращение сафрацина B в промежуточное соединение 11 предоставит возможность осуществить полусинтетический способ, для того чтобы получить ЕТ-743.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет промежуточное соединение 11, полученное из данного соединения сафрацина В, и соединения, являющиеся производными промежуточного соединения 11, в особенности, производные эктеинасцидина. Дополнительно настоящее изобретение предлагает фталасцидин, полученный из сафрацина В. Изобретение также относится к применению сафрацина В для получения промежуточного соединения 11, фталасцидина, производных эктеинасцидина и других промежуточных соединений настоящего изобретения. Изобретение также относится к описываемым соединениям, являющимся производными других предполагаемых исходных веществ, и применению указанных соединений для получения таких соединений.

Наиболее предпочтительное исходное вещество настоящего изобретения содержит 21-цианогруппу. В настоящее время наиболее предпочтительное соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, представляет соединение формулы 2. Данное соединение получают непосредственно из сафрацина В и его рассматривают как ключевое промежуточное соединение при осуществлении полусинтетического способа.

соединение 2

В отношении аспекта настоящего изобретения цианосафрацин В получали ферментацией продуцирующего сафрацин В штамма Pseudomonas fluorescens и обработкой культуральных жидких сред с использованием цианид-иона. Предпочтительный штамм Pseudomonas fluorescens представляет штамм А2-2, FERM BP-14, который используется в соответствии с методикой, описанной в ЕР 055299. Подходящий источник цианид-иона представляет цианид калия. При типичной обработке питательную среду отфильтровывают и добавляют избыток цианид-иона. После соответствующего интервала перемешивания, например, такого как 1 час, значение рН доводят до щелочного, например, рН 9,5, и экстракция органическим веществом дает неочищенный экстракт, который далее может быть очищен для получения цианосафрацина В.

Для устранения сомнений стереохимия, представленная в данном описании, основывается на понимании соответствующей стереохимии продуктов природного происхождения. В той степени, в которой ошибка обнаруживается в указанной стереохимии, эта ошибка нуждается в соответствующей корректировке в формуле, приведенной в настоящем описании. Кроме того, в той степени, в которой синтез может быть подвергнут модификации, данное изобретение распространяется на стереоизомеры.

Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, обычно представлены формулой (XVIIa):

или формулой (XVIIb):

где

R¹ представляет необязательно защищенную или модифицированную аминометиленовую группу, необязательно защищенную или модифицированную гидроксиметиленовую группу, например, такую как группа R¹, как определено для формулы (XV);

R⁴ представляет -H; или

R¹ и R ⁴ вместе образуют группу формулы (IV), (V), (VI) или (VII):

или

R⁵ представляет -Н или -ОН;

R⁷ представляет -ОСН ₃ и R⁸ представляет -ОН, или R ⁷ и R⁸ вместе образуют группу -О-СН ₂-О-;

R^14а и R ^14b оба представляют -Н или один представляет -Н, а другой представляет -ОН, -ОСН ₃ или -ОСН₂СН₃ , или R^14а и R^14b вместе образуют кетогруппу; и

R¹⁵ представляет -Н или -ОН;

R²¹ представляет -Н, -ОН или CN;

и их производные, включая ацилпроизводные, в частности, такие производные, в которых R⁵ представляет ацетокси или другую ацилоксигруппу, содержащую до 4 атомов углерода, а также включая производные, в которых группа -NCH₃- в 12-положении заменена группами -NH- или -NCH₂CH₃ -, и производные, в которых группа -NH₂ в соединении формулы (VI) необязательно модифицирована.

В формуле (XVIIa)или (XVIIb) R¹ обычно представляет аминометилен, амидометилен, или R ¹ и R⁴ вместе образуют группу (IV) или (V). Подходящие амидометиленовые группы включают такие группы формулы -СН₂-NH-CO-CHCH ₃-NH₂, которые являются производными аланина, и похожие группы, которые являются производными других аминокислот, в особенности, таких как D, так и L, глицина, валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, метионина, цистеина, аспартата, аспарагина, глутаминовой кислоты, глутамина, лизина, аргинина, пролина, серина, треонина, гистидина и гидроксипролина. Общая формула группы R¹ представляет, в таком случае, -СН₂ -NH-aa, где aa обозначает ацильную группу аминокислоты.

Группа R¹ может быть ацилированной по NH ₂-группе, и, например, N-ацилпроизводные могут быть образованы из групп -СН₂-NH₂ и -СН₂-NH-aa. Ацилпроизводные могут представлять собой их N-ацил или N-тиоацилпроизводные, также как и циклические амиды. Ацильные группы, для иллюстрации, могут представлять собой алканоил, галоалканоил, арилалканоил, алкеноил, гетероциклилацил, ароил, арилароил, галоароил, нитроароил или другие ацильные группы. Ацильные группы могут представлять собой группы формулы -СО-R ^a, где R^a может быть различной группой, например такой, как алкил, алкокси, алкилен, арилалкил, арилалкилен, аминокислотный ацил или гетероциклил, каждая из которых может быть необязательно замещена галогеном, циано, нитро, карбоксиалкилом, алкокси, арилом, арилокси, гетероциклилом, гетероциклилокси, алкилом, амино или замещенной аминогруппой. Другие ацилирующие средства включают изотиоцианаты, такие как арилизотиоцианаты, в особенности, фенилизоцианат. Подходящие алкил, алкокси или алкиленовые группы радикала R^a содержат от 1 до 6 атомов углерода, и могут быть прямыми, разветвленными или циклическими. Арильные группы обычно представляют фенил, бифенил или нафтил. Гетероциклические группы могут быть ароматическими или частично или полностью ненасыщенными и подходящим образом содержат в кольце от 4 до 8 атомов, более предпочтительно, 5 или 6 атомов, с одним или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород.

Не являющийся исчерпывающим перечень типичных групп R^a включает алкил, галоалкил, алкоксиалкил, галоалкоксиалкил, арилалкилен, галоалкиларилалкилен, ацил, галоацил, арилалкил, алкенил и остаток аминокислоты. Например, R^a-CO- может представлять собой ацетил, трифторацетил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, изовалерилкарбонил, транс-3-(трифторметил)циннамоилкарбонил, гептафторбутирилкарбонил, деканоилкарбонил, транс-циннамоилкарбонил, бутирилкарбонил, 3-хлорпропионилкарбонил, циннамоилкарбонил, 4-метилциннамоилкарбонил, гидроциннамоилкарбонил или транс-гексеноилкарбонил, или аланил, аргинил, аспартил, аспарагил, цистил, глутамил, глутаминил, глицил, гистидил, гидроксипропил, изолейцил, лейцил, лизил, метионил, фенилаланил, пролил, серил, треонил, тиронил, триптофил, тирозил, валил, а также другие ацильные группы менее распространенных аминокислот, также как фталимидо и другие циклические амиды. Другие примеры могут быть найдены в перечне защитных групп.

Соединения, в которых -СО-R ^a является производным аминокислоты и включают аминогруппу, могут сами образовывать ацилпроизводные. Подходящие N-ацилсоединения включают дипептиды, которые, в свою очередь, могут образовывать N-ацилпроизводные.

В одном из вариантов, который относится к промежуточным продуктам, кольцо А модифицировано для того, чтобы включить субструктуру, которая показана формулами (XX) или (XXI), что обсуждается ниже.

В другом из вариантов, который относится к промежуточным соединениям, группа R ¹ может представлять структуру -CH₂ O-CO-CFu-CH₂-S-Prot³ , являющуюся производной от соединения формулы (XIX), в котором Prot³ и Fu имеют указанные значения. В таком случае R⁷ и R⁸ образуют оксиметиленоксигруппу. Группа R¹⁸ обычно защищена. Обычно R²¹ представляет циано.

Предпочтительно, R^14a и R ^14b представляют водород. Предпочтительно, R ¹⁵ представляет водород. Подходящие О-ацильные производные представляют алифатические О-ацильные производные, в особенности, ацильные производные, в которых О-ацильный фрагмент содержит от 1 до 4 атомов углерода, и обычно, представляет О-ацетильную группу, в особенности, в 5-положении.

Подходящие защитные группы для фенольных и гидроксигрупп включают простые и сложные эфирные группы, например, такие как алкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиалоксиалкил, алкилсилилалкоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, азидоалкил, цианоалкил, хлоралкил, гетероциклические группы, арилацил, галоарилацил, циклоалкилалкил, алкенил, циклоалкил, алкилариралкил, алкоксиарилалкил, нитроарилалкил, гало-арилалкил, алкиламинокарбониларилалкил, алкилсульфиниларилалкил, алкилсилил и другие простые эфирные группы, а также арилацил, арилалкилкарбонатные, алифатические карбонатные, алкилсуль-финиларилалкильные карбонатные группы, алкилкарбонатные, арилгалоалкилкарбонатные, арилалкенилкарбонатные, арилкарбаматные, алкилфосфинильные, алкилфосфинотиоильные, арилфосфинотиоильные, арилалкилсульфонатные и другие сложноэфирные группы. Такие группы могут быть необязательно замещены группами, указанными выше при описании R¹.

Подходящие защитные группы для аминогрупп включают карбаматные, амидные и другие защитные группы, например, такие как алкил, арилалкил, сульфо- или галоарилалкил, галоалкил, алкилсилилалкил, арилалкил, циклоалкилалкил, алкиларилалкил, гетероциклилалкил, нитроарилалкил, ациламиноалкил, нитроарилдитиоарилалкил, дициклоалкилкарбоксамидоалкил, циклоалкил, алкенил, арилалкенил, нитроарилалкенил, гетероциклилалкенил, гетероциклил, гидроксигетероциклил, алкилдитио, алкокси- или гало- или алкилсульфиниларилалкил, гетероциклилацил и другие карбаматные группы, и алканоил, галоалканоил, арилалканоил, алкеноил, гетероциклилацил, ароил, арилароил, галоароил, нитроароил и другие амидные группы, также как и алкил, алкенил, алкилсилилалкокосиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, гетероциклил, алкоксиариладкил, циклоалкил, нитроарил, арилалкил, алкокси- или гидрокси- арилалкил, и многие другие группы. Такие группы может быть необязательно замещены группами, указанными выше при описании R¹ .

Примеры таких защитных групп приведены в следующих таблицах.

Защита для ОН-групп 

Простые эфирыСокращение метил  метоксиметилМОМ бензилоксиметил ВОМметоксиэтоксиметил МЕМ2-(триметилсилил)этоксиметил SEMметилтиометил MTMфенилтиометил PTMазидометил  цианометил  2,2-дихлор-1,1-дифтороэтил  2-хлорэтил  2-бромэтил  тетрагидропиранил THP1-этоксиэтил EEфенацил  4-бромфенацил  циклопропилметил  аллил  пропаргил  изопропил  циклогексил  трет-бутил  бензил  2,6-диметилбензил  4-метоксибензил MPM или PMB

о-нитробензил  2,6-дихлорбензил  3,4-дихлорбензил  4-(диметиламино)карбонилбензил  4-метилсульфинилбензил Msib9-антрилметил  4-пиколил  гептафтор-п-толил  тетрафтор-4-пиридил  триметилсилил TMSтрет-бутилдиметилсилил TBDMSтрет-бутилдифенилсилил TBDPSтриизопропилсилил TIPS Сложные эфирыарилформиат  арилацетат  ариллевулинат  арилпивалоат ArOPvарилбензоат  Арил 9-фторокарбоксилат  арилметилкарбонат  1-адамантилкарбонат  трет-бутилкарбонат BOC-OAr4-метилсульфинилбензилкарбонат Msz-OAr2,4-диметилпент-3-илкарбонат Doc-OArАрил 2,2,2-трихлороэтилкарбонат  

арилвинилкарбонат  арилбензилкарбонат  арилкарбамат  диметилфосфинил Dmp-OArдиметилфосфинотиолил Mpt-OArдифенилфосфинотиолил Dpt-OArарилм