Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе

Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным бензола или пиридина формулы (I)

где R обозначает Н, С₁-С₇алкил и галоген; R¹ обозначает Н или галоген при условии, что в 4-м положении R¹ не обозначает бром или иод; R² обозначает Н или CF₃; R³ обозначает Н или С₁-С₇алкил; R⁴ обозначает Н, галоген, С₁-С₇алкил и др.; R⁵ обозначает Н или С₁-С₇алкил; Х обозначает -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)-C(O)- или -С(O)O-; Y обозначает -(СН₂)_n-, -О-, -S-, -SO₂-, -C(O)- или N(R^5’)-; R^5’ обозначает (низш.)алкил; Z обозначает =N-, -CH= или -С(С1)=; n обозначает число от 0 до 4; и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) проявляют антагонистическую активность в отношении рецептора нейрокинина-1 и могут найти применение в медицине. 2 н. и 6 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

в которой

R обозначает водородный атом, низший алкил, соответственно (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена или трифторметил;

R¹ обозначает атом водорода или галогена; или

R и R¹ могут совместно образовывать -СН=СН-СН=СН-;

R² обозначает атом водорода или галогена, трифторметил, (низш.)алкокси или цианогруппу;

R³ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, (низш.)алкил или они могут образовывать циклоалкильную группу;

R⁴ обозначает атом водорода или галогена, (низш.)алкил, (низш.)алкокси,

-N(R⁵)₂, -N(R⁵)S(O)₂-(низш.)алкил, -N(R⁵)C(O)R⁵ или циклический третичный амин группы

R⁵ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, С₃-С₆циклоалкил, бензил или (низш.)алкил;

R⁶ обозначает атом водорода, гидроксил, (низш.)алкил, -N(R⁵)СО-(низш.)-алкил, гидрокси(низш.)алкил, цианогруппу, -СНО или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, необязательно связанную посредством алкиленовой группы;

Х обозначает -C(O)N(R⁵)-, -(СН₂)_mО-, -(СН₂)_mN(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-,

-С(О)О- или –N(R⁵)(СН₂)_m-;

Y обозначает -(СН₂)_n-, -О-, -S-, -SO₂-, -C(O)- или N(R⁵)-;

Z обозначает =N-, -CH= или -С(Сl)=;

n обозначает число от 0 до 4; а

m обозначает 1 или 2;

и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Соединения формулы I и их соли отличаются ценными терапевтическими свойствами. При создании изобретения неожиданно было установлено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина (NK-1, вещество Р). Вещество Р представляет собой встречающийся в естественных условиях ундекапептид, принадлежащий к пептидам из семейства тахикининов, последние так называются из-за их быстрого сократительного действия на внесосудистую ткань гладкой мускулатуры. Рецептор вещества Р является представителем суперсемейства связанных с протеином G рецепторов.

Нейропептидный рецептор вещества Р (NK-1) широко распространен в нервной системе млекопитающих (особенно в головном мозге и спинальных ганглиях), кровеносной системе и периферических тканях (особенно в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке), и он участвует в регуляции многочисленных разнообразных биологических процессов.

Центральное и периферическое действие тахикинина млекопитающих, т.е. вещества Р, связывали с многочисленными воспалительными состояниями, включая мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительное заболевание кишечника, а также с ролью в качестве медиатора рвотного рефлекса и модулятора нарушений центральной нервной системы (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона (Neurosci. Res. 7, 187-214, 1996), состояния тревоги (Can. J. Phys., 75, 612-621, 1997) и депрессии (Science, 281, 1640-1645, 1998).

Данные о возможности применения антагонистов рецептора тахикинина для лечения боли, головной боли, прежде всего мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отказа от морфина, сердечно-сосудистых изменений, отека, такого как отек, вызванный тепловым повреждением, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма/бронхиальная гиперреактивность и другие респираторные заболевания, включая аллергический ринит, воспалительные заболевания кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, повреждения глаза и глазных воспалительных заболеваний, обобщены в статье "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists". J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.

Кроме того, антагонисты рецептора нейрокинина-1 разработаны с целью лечения многочисленных физиологических нарушений, связанных с избытком или с нарушением баланса тахикининов, в частности вещества Р. Примеры состояний, которые связаны с веществом Р, включают нарушения центральной-нервной системы, такие как состояние тревоги, депрессия и психоз (WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798).

Антагонисты рецептора нейрокинина-1, кроме того, могут применяться для лечения состояния укачивания и индуцированной лекарственным средством рвоты.

Кроме того, в журнале The New England Journal of Medicine, том 34, №3, 190-195, 1999 описано уменьшение индуцированной цисплатином рвоты с помощью избирательных антагонистов рецептора нейрокинина-1.

В патенте US 5972938 также описан способ лечения психоиммунологического или психосоматического нарушения путем введения антагониста рецептора тахикинина, такого как рецептор NK-1.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеуказанных соединений, лекарственные средства, содержащие эти соединения, и их изготовление, а также применение вышеуказанных соединений для лечения или профилактики болезней, прежде всего болезней и нарушений указанных ранее типов, или для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются показания, которые включают заболевания центральной нервной системы или рвоту, например лечение или профилактика определенных депрессивных нарушений путем введения антагониста рецептора NK-1. Установлено, что серьезный приступ депрессии продолжается в течение по меньшей мере двух недель, во время которых в течение большей части дня и практически каждый день наблюдается подавленное настроение или потеря интереса ко всему или удовольствия от всего, или практически полная потеря активности.

Представленные ниже общие понятия в настоящем описании использованы в приведенных ниже значениях независимо от того, встречаются ли они индивидуально или в сочетаниях.

Понятием "(низш.)алкил" в настоящем описании обозначена прямоцепочечная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 7 углеродных атомов, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п.

Предпочтительными (низш.)алкильными группами являются группы, содержащие от 1 до 4 углеродных атомов.

Понятием "(низш.)алкокси" обозначена группа, где алкильным остатком является остаток, который описан выше и который присоединен посредством кислородного атома.

Понятием "галоген" обозначен атом хлора, иода, фтора или брома.

Понятием "циклоалкил" обозначена насыщенная карбоциклическая группа, включающая от 3 до 6 углеродных атомов.

Понятие "циклический третичный амин" обозначает, например, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил или 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил.

Понятие "5- или 6-членная гетероциклическая группа" обозначает, например, пиридинил, пиримидинил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиенил, фурил, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, пиперазинил или пиперидил.

Понятие "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" охватывает соли с минеральными и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота и т.п.

Предпочтительными примерами являются соединения, у которых Y обозначает -С(O)-, a R⁴ обозначает 4-метилпиперазинил, в частности следующие соединения:

N-[2-бензоил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-(3,5-бис-трифтормет-илфенил)изобутирамид,

4-бензоил-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамид и

N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4-(2-хлорбензоил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамид.

Еще более предпочтительны соединения, у которых Y обозначает -О-, а R⁴ обозначает атом водорода, морфолинил или 4-метилпиперазинил. Примерами таких соединений являются:

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(2-феноксифенил)изобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(2-о-толилоксифенил)изобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[2(2,4-дихлорфенокси)фенил]-N-метилизобутирамид,

N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-феноксиникотинамид,

N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4-(2-хлорфенокси)-N-метил-6-морфолин-4-илникотинамид,

N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4-(2-хлорфенокси)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил) никотинамид и

N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-оксиникотинамид.

Наиболее предпочтительными являются соединения, у которых Y обозначает -N(CH₃)-, a R⁴ обозначает атом водорода, в частности следующие соединения:

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[2-(метилфениламино)фенил]пропионамид,

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[2-(метилфениламино)фенил]изобутирамид,

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[2(метилфениламино)фенил]ацетамид и

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[2-(метилфениламино)фенил]ацетамид.

Предлагаемые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены по методам, которые в данной области техники известны, например по методам, изложенным ниже, которые включают

а) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой R¹-R⁵, R, Y, Z и n имеют значения, указанные выше, или

б) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой R¹-R⁵, R, Z, Y и n имеют значения, указанные выше, или

в) восстановление соединения формулы

до соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

г) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

д) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

е) восстановление соединения формулы

до соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

ж) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

з) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

и) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

к) модификацию одного или нескольких заместителей R¹-R⁵ или R в пределах приведенных выше определений и, если необходимо, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

В соответствии с технологическим вариантом а) соединение формулы II, например 3-амино-4-бензоилпиридин, охлаждают на ледяной бане и присоединяют соединение формулы III, например 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорид, в присутствии ДИПЭА (N-этилдиизопропиламин) в дихлорметане, а затем смесь перемешивают при комнатной температуре. После очистки с хорошим выходом продукта получают целевое соединение формулы I-1.

Технологический вариант б) включает реакцию соединения формулы IV с соединением формулы V с получением соединения формулы I-2. Реакцию проводят обычным путем, например в растворителе, таком как смесь толуола с триэтиламином. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 1 ч.

В соответствии с технологическим вариантом в) соединение формулы I-2 восстанавливают до соединения формулы I-4. Эту реакцию проводят с восстановителем, таким как LiAlH₄ или ВН₃ ТГФ, обычным путем.

Технологический вариант г) включает реакцию соединения формулы VI с соединением формулы VII с получением соединения формулы I-2. Эту реакцию проводят депротонированием соединения формулы VI гексаметилдисилазидом калия (ГМДСК) и последующим присоединием соединения формулы VII. Приемлемым растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию проводят при комнатной температуре.

В соответствии с технологическим вариантом д) получают соединение формулы I-5. Эту реакцию проводят депротонированием соединения формулы VIII NaH и последующим присоединением соединения формулы VII. Такую реакцию проводят обычным путем.

Технологический вариант е) составляет другой метод получения соединения формулы I. Соединение формулы I-1 восстанавливают до соединения формулы 1-3 обычным путем, например LiAlH₄ или ВН₃ ТГФ.

В технологическом варианте ж) соединение формулы IX активируют ДЦК (N,N’-дициклогексилкарбодиимид) и ДМАП (4-N,N-диметиламинопиридин). В результате последующего присоединения соединения формулы Х получают соединение формулы I-6.

В соответствии с технологическим вариантом з) соединение формулы IX активируют КДИ (1,1’-карбонилдиимидазол) и в результате последующего присоединения соединения формулы V получают соединение формулы I-2.

Технологический вариант и) включает процесс получения соединения формулы I-1, в ходе проведения которого соединение формулы XII активируют КДИ и в результате последующего присоединения соединения формулы II получают соединение формулы I-13.

Процесс получения соли проводят при комнатной температуре в соответствии с методами, которые сами по себе известны и которые знакомы любому специалисту в данной области техники. Имеются в виду не только соли с минеральными кислотами, но также соли с органическими кислотами. Примерами таких солей служат гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, сукцинаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты и т.п.

Способы получения соединений формулы I более подробно иллюстрируют следующие схемы с 1 по 7. Исходные материалы формул IX, X, XI, II, III, XII, XIII, XV, XVII, XVIII, XX, XXII, XXIV и XXV являются соединениями, которые известны или могут быть получены в соответствии с методами, в данной области техники известными.

На этих схемах использованы следующие аббревиатуры.

ДЦК N,N’-дициклогексилкарбодиимид

ДМАП 4-(N,N-диметиламино)пиридин

КДИ 1,1’-карбонилдиимидазол

ГМДСК гексаметилдисилазид калия

ДИПЭА N-этилдиизопропиламин

Пив-Сl пивалоилхлорид

Схема 1

Значения заместителей указаны выше.

Схема 2

Значения заместителей указаны выше.

Схема 3

Значения заместителей указаны выше.

Схема 4

Значения заместителей указаны выше.

Схема 5

Значения заместителей указаны выше.

Схема 6

Значения заместителей указаны выше.

Схема 7

ДЭК (N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимидгидрохлорид)

R, R¹, R², R³ и R⁵ имеют значения, указанные выше.

Как отмечалось ранее, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Установлено, что соединение по настоящему изобретению является антагонистом рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р).

Соединение формулы I изучалось с помощью приведенных ниже тестов.

Сродство соединения формулы I к NK1-рецептору оценивали с использованием человеческих NK1-рецепторов в СНО-клетках, зараженных человеческим NK1-рецептором (с использованием экспрессионной системы вируса Semliki), и в присутствии радиоактивномеченного с помощью [³Н]-вещества Р (конечная концентрация 0,6 нМ). Опыты по связыванию проводили в HEPES-буфере (50 мМ, рН 7,4), содержащем БСА (бычий сывороточный альбумин) (0,04%), леупептин (8 мкг/мл), MnCl₂ (3 мМ) и фосфорамидон (2 мкМ). В опытах по связыванию использовали 250 мкл суспензии мембран (1,25 10⁵ клеток/пробирку для анализа), 0,125 мкл буфера, включающего замещающий агент, и 125 мкл [³Н]-вещества Р. Для получения кривых замещения использовали по меньшей мере 7 концентраций соединения. Пробирки для анализа инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре, после чего содержимое пробирки быстро фильтровали под вакуумом через фильтры типа GF/C, которые предварительно в течение 60 мин пропитывали PEI (0,3%) с 2 промывками, для каждой из которых использовали по 2 мл HEPES-буфера (50 мМ, рН 7,4). Радиоактивность, сохранившуюся на фильтрах, оценивали с помощью сцинцилляционного счетчика. Все опыты проводили в трех повторностях в по меньшей мере 2 различных экспериментах.

Сродство к рецептору NK-1, выраженное в виде рК_i, для предпочтительных соединений составляет 7,50-9,00. Примерами таких соединений являются

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции могут вводиться перорально, например, в форме таблеток, филмтаблеток, драже, желатиновых капсул с мягким или твердым покрытием, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может быть осуществлено ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме инъецируемых растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть подвергнуты обработке вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами для приготовления таблеток, филмтаблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием. В качестве таких эксципиентов для приготовления, например, таблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д. Приемлемыми эксципиентами для приготовления желатиновых капсул с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для инъецируемых растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы.

Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.

Доза может варьироваться в широких пределах и, естественно, должна быть подобрана в зависимости от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В целом, в случае перорального введения суточная доза может составлять приблизительно 10-1000 мг соединения общей формулы I на пациента, однако при необходимости верхний предел может быть превышен.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Все температуры указаны в градусах Цельсия.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Температура во всех случаях указана в градусах Цельсия.

Пример 1

N-(4-бензоилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид

а) N-(4-бензоилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)изобутирамид

Раствор 397 мг (2 ммоля) 3-амино-4-бензоилпиридина и 517 мг (4 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 8 мл дихлорметана охлаждали на ледяной бане и по каплям вводили раствор 765 мг (2,4 ммоля) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в 8 мл дихлорметана. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли 5 мл воды и отделяли органический слой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (над сульфатом магния) и выпаривали. Остаток очищали экспресс-хроматографией с получением в виде оранжевого масла 235 мг (выход: 24%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 481,3 (М+Н⁺, 100);

б) N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид

В раствор 96 мг (0,2 ммоля) N-(4-бензоилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)изобутирамида в 1,2 мл диметилформамида при 0 С вводили 0,22 мл 1 М раствора гексаметилдисилазида калия. По прошествии 30 мин добавляли 57 мг (0,4 ммоля) метилиодида и при комнатной температуре реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и к остатку добавляли воды и дихлорметана, органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния. После выпаривания растворителя продукт очищали экспресс-хроматографией с получением в виде желтого масла 12 мг (выход: 12%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 495,2 (М+Н⁺, 100).

Пример 2

N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид

а) N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)изобутирамид

В раствор 233 мг (1 ммоль) 2-амино-5-хлорбензофенона в 2 мл 1,2-дихлорэтана вводили 360 мг (1,2 ммоля) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионовой кислоты и при 80 С реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч. Добавляли 194 мг (1,2 ммоля) дициклогексилкарбодиимида и при той же температуре встряхивание продолжали в течение ночи. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали хроматографией в колонке на силикагеле с получением в виде желтого масла 298 мг (выход: 58%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 514,2 (М+Н⁺, 100);

б) N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид

В раствор 154 мг (0,3 ммоля) N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил) изобутирамида в 1 мл диметилформамида вводили 26 мг (0,6 ммоля) гидрида натрия (55%-ная суспензия в минеральном масле). После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре добавляли 85 мг (0,6 ммоля) метилиодида и при 80 С реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Под пониженным давлением выпаривали растворитель и остаток очищали экспресс-хроматографией с получением в виде белых кристаллов 51 мг (выход: 32%) указанного в заглавии соединения; t_пл: 89-91 С.

МС m/е (%): 528,1 (М+Н⁺, 100).

Пример 3

N-(2-бензоил-5-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид

Указанное в заглавии соединение в виде желтого масла получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с описанным выше методом получения N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамида, используя 2-амино-4-хлорбензофенон вместо 2-амино-5-хлорбензофенона.

МС m/е (%): 528,1 (М+Н⁺, 100).

Пример 4

N-(2-бензоил-3-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид

Указанное в заглавии соединение в виде желтоватого масла получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с описанным выше методом получения N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамида, используя 2-амино-6-хлорбензофенон вместо 2-амино-5-хлорбензофенона.

МС m/е (%): 528,1 (M+H⁺, 100).

Пример 5

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[2-(3-хлорбензоил)фенил]-N-метил-изобутирамид

Указанное в заглавии соединение в виде желтого масла получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с описанным выше методом получения N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамида, используя 2-(3-хлорбензоил)анилин вместо 2-амино-5-хлорбензофенона.

МС m/е (%): 528,1 (М+Н⁺, 100).

Пример 6

N-(2-бензоил-6-метоксифенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид

Указанное в заглавии соединение в виде желтого масла получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с описанным выше методом получения N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамида, используя 2-амино-3-метоксибензофенон вместо 2-амино-5-хлорбензофенона.

МС m/е (%): 523,5 (М+Н⁺, 100).

Пример 7

N-(2-бензоил-4-метоксифенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид

Указанное в заглавии соединение в виде желтого масла получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с описанным выше методом получения N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамида, используя 2-амино-5-метоксибензофенон вместо 2-амино-5-хлорбензофенона.

МС m/е (%): 523,5 (М+Н⁺, 100).

Пример 8

(RS)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-хлор-2-(2-хлорфенилсульфанил)фенил]-N-метилпропионамид

В раствор 142 мг (0,5 ммоля) 1-хлор-4-метиламино-3-(2-хлорфенилсульфанил) бензола в 2 мл 1,2-дихлорэтана вводили 172 мг (0,6 ммоля) 2(3,5-бис-трифторметилфенил) пропионовой кислоты и при 80 С реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч. Добавляли 97 мг (0,6 ммоля) дициклогексил-карбодиимида и при той же температуре встряхивание продолжали в течение ночи. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали хроматографией в колонке на силикагеле с получением в виде светло-желтого масла 56 мг (выход: 20%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 551,9 (М+Н⁺, 100), 553,9 (М+Н⁺, 90).

Пример 9

(RS)-N-[2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилпропионамид

Указанное в заглавии соединение в виде желтого масла получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с описанным выше методом получения (RS)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-хлор-2(2-хлорфенил-сульфанил)фенил]-N-метилпропионамида, используя 2-метиламино-5-хлорбензофенон вместо 1-хлор-4-метиламино-3-(2-хлорфенилсульфанил)бензола.

МС m/е (%): 514,2 (М+Н⁺, 100).

Пример 10

Гидрохлорид N-[2-бензоил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)изобутирамида (1:1)

а) 2,2-диметил-N-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионамид

Раствор 5,58 г (29 ммолей) 1-(4-аминофенил)-4-метилпиперазина и 3,77 г (29 ммолей) N-этилдиизопропиламина в 30 мл тетрагидрофурана охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли 3,518 г (29 ммолей) пивалоилхлорида. Суспензию перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли 30 мл воды и 50 мл дихлорметана и отделяли органический слой. Водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния) и выпаривали с получением белого твердого вещества. В результате промывки смесью гексана с этилацетатом в соотношении 4/1 получали 6,69 г (выход: 83%) белого кристаллического соединения.

МС m/е (%): 276,3 (М+Н⁺, 100);

б) N-[2-бензоил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамид

Раствор 1,375 г (5 ммолей) 2,2-диметил-N-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил] пропионамида растворяли в 25 мл тетрагидрофурана и раствор охлаждали до -70 С. В аргоновой атмосфере при этой температуре медленно добавляли 7,8 мл (12,5 ммоля) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вновь охлаждали до -70 С и медленно добавляли при -70 С раствор 1,234 г (7,2 ммоля) N-метокси-N-метилбензамида в 5 мл тетрагидрофурана. По прошествии 10 мин охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. С целью загасить реакцию добавляли 50 мл воды и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (три раза по 50 мл). Органический слой сушили сульфатом магния и выпаривали, получая в виде коричневого масла продукт, который очищали экспресс-хроматографией, используя дихлорметан/метанол, с получением 315 мг (выход: 17%) продукта в виде светло-оранжевого твердого вещества.

МС m/е (%): 380,4 (М+Н⁺, 100);

в) [2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]фенилметанон

Раствор 0,3 г (0,8 ммоля) N-[2-бензоил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамида в 10 мл 3н. водной соляной кислоты перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали один раз этилацетатом, водный слой подщелачивали концентрированным раствором гидроксида натрия и четыре раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением 245 мг продукта (количественный выход) в виде светло-желтого масла.

МС m/е (%): 296,4 (М+Н⁺, 100);

г) гидрохлорид N-[2-бензоил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)изобутирамида

Раствор 200 мг (0,68 ммоля) [2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]фенилметанона и 219 мг (1,69 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 5 мл дихлорметана охлаждали на ледяной бане и по каплям вводили раствор 319 мг (1,0 ммоля) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в 2 мл дихлорметана. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли 5 мл воды и разделяли слои. Водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния) и выпаривали с получением 50 мг продукта в виде масла. Этот остаток растворяли в 2 мл этилацетата и добавляли 0,018 мл 4,75н. раствора соляной кислоты в этаноле. После добавления 1 мл диэтилового эфира суспензию перемешивали в течение 15 мин, твердый материал отфильтровывали и сушили с получением в виде белого твердого вещества 24 мг (выход: 6%) указанного в заглавии соединения.

МС m/е (%): 578,1 (М+Н⁺, 100).

Пример 11

Гидрохлорид 4-бензоил-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамида (1:1)

а) гидрохлорид 2-хлор-5-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридина

В 10 г (63,47 ммоля) 2-хлорпиридин-5-карбоновой кислоты вводили 60 г (507 ммолей) тионилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида отгоняли, добавляли 50 мл диэтилового эфира и выпаривали с целью удалить следы тионилхлорида. Остаток растворяли в 30 мл дихлорметана и при 0 С по каплям добавляли раствор 11,88 г (0,133 ммоля) 2-амино-2-метилпропанола в 30 мл дихлорэтана. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и добавляли 30 мл воды. Слои разделяли и водную фазу вновь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили сульфатом магния и выпаривали с получением маслянистой жидкости. К этому остатку при 0 С добавляли 22,6 г (190 ммолей) тионилхлорида и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли этилацетата, смесь перемешивали в течение еще 30 мин и кристаллы промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, получая 14 г (выход: 89%) белого твердого вещества.

МС m/е (%): 210 (М+Н⁺, 10);

б) 1-[5-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридин-2-ил]-4-метилпиперазин

Гидрохлорид 2-хлор-5-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил) пиридина превращали в его свободное основание растворением 8,0 г (32 ммолей) вещества в насыщенном растворе бикарбоната натрия и экстракцией основания дихлорметаном. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в толуоле. После добавления 11,35 г (113 ммолей) N-метилпиперазина смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 50 мл воды и 150 мл этилацетата и водный слой экстрагировали 150 мл этилацетата. Объединенные органические слои два раза экстрагировали 1н. соляной кислотой, кислый водный слой подщелачивали 28%-ным раствором гидроксида натрия и два раза экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили (сульфат магния) и выпаривали. Остаток кристаллизовали из этилацетата/гексана с получением 6,0 г (выход: 67%) белого кристаллического соединения.

МС m/е (%): 274,1 (М+Н⁺, 100);

в) [5-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенилметанон

0,932 г (6,6 ммоля) 2,2,6,6-тетраметилпиперидина загружали в трехгорлую колбу. В аргоновой атмосфере добавляли 10 мл гексана, раствор охлаждали до 0 С и медленно добавляли н-бутиллития (1,6 М раствор в гексане). После перемешивания желтой суспензии в течение 10 мин при 0 С добавляли 767 мг (6,6 ммоля) N,N,N’,N’-тетраметилэтилендиамина. По каплям при -78 С смесь вводили в суспензию 1,65 г (6 ммолей) 1-[5-(4,4-диметил-4,5-дигидро-оксазол-2-ил)пиридин-2-ил]-4-метилпиперазина в 20 мл гексана. После перемешивания желтого раствора в течение 30 мин при этой температуре и в течение 45 мин при 0 С медленно добавляли при 0 С раствор 1,19 г (7,2 ммоля) N-метокси-N-метилбензамида в 2 мл гексана/2 мл тетрагидрофурана.

По прошествии 30 мин охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воды и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (сульфат магния) и выпаривали с получением в виде коричневого масла продукта, который очищали экспресс-хроматографией, используя дихлорметан/метанол, с получением 1,16 г (выход: 51%) продукта в виде желтого твердого вещества.

МС m/е (%): 379,5 (М+Н⁺, 100);

г) 2-амино-2-метилпропиловый эфир 4-бензоил-6-(4-метилпиперазин-1-ил) никотиновой кислоты

В раствор 1,13 мг (3 ммоля) [5-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенилметанона в 30 мл тетрагидрофурана вводили 3 мл 2н. водной соляной кислоты и реакционную смесь выдерживали при 50 в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры с целью довести рН до 11 добавляли 1н. раствора гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (сульфат магния) и выпаривали с получением в виде желтого масла 1,18 г (количественный выход) продукта.

МС m/е (%): 481,4 (М+Н⁺, 100);

д) 4-бензоил-6-(4-метилпиперазин-1-ил) никотиновая кислота

В раствор 1,15 г (2,9 ммоля) 2-амино-2-метилпропилового эфира 4-бензоил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиновой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана при 0 С по каплям вводили 367 мг (3,05 ммоля) пивалоилхлорида. После перемешивания светло-желтой суспензии при той же температуре в течение 1 ч добавляли 1 М водной соляной кислоты. Дихлорметаном экстрагировали избыток пивалоилхлорида, водный слой подщелачивали 28%-ным раствором гидроксида натрия и два раза экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили (сульфат магния) и выпаривали. Остаток растворяли в метаноле, при 0 С медленно добавляли 1 М водного раствора гидроксида натрия и смесь выдерживали при 65 С в течение ночи. Метанол выпаривали и рН водного слоя доводили до 5. Растворитель выпаривали с получением загрязненного хлоридом натрия продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

е) гидрохлорид 4-бензоил-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамида (1:1)

Смесь 1,5 ммоля 4-бензоил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиновой кислоты с последней стадии и 3 мл тионилхлорида нагревали до 110 С в течение 1 ч. Избыток тионилхлорида выпаривали, полученный продукт в виде коричневого масла вновь растворяли в диэтиловом эфире и вновь выпаривали для удаления следов тионилхлорид