Производные дифенила и лекарственное средство

Производные дифенила и лекарственное средство

Реферат

 

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы,

которые обладают свойствами антагонистов рецептора нейрокинина-1(NK-1). В общей формуле (I) R обозначает водородный атом, С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси, атом галогена, аминогруппу, -N(R⁶)² или трифторметил; R¹ обозначает атом водорода, С₁-С₇алкокси или атом галогена; или R и R¹ могут совместно образовывать -СН=СН-СН=СН-; R² обозначает атом галогена, С₁-С₇алкил или трифторметил; R³ обозначает атом водорода или С₁-С₇алкил; R⁴ обозначает атом водорода или насыщенный циклический третичный амин, содержащий 5-6 атомов в цикле, возможно замещенный С₁-С₇алкилом; R⁵ обозначает атом водорода, нитро-, аминогруппу или -N(R⁶)₂; R⁶ обозначает атом водорода или С₁-С₇алкил; Х обозначает -C(O)N(R⁶)-, -(CH₂)_nO-, -(СН₂)_nN(R⁶)-, -N(R⁶)С(O)- или –N(R⁶)(СН₂)_n-; n обозначает 1 или 2; и их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, за исключением N-[(4-метилфенил)метил]гидрохлорид (1,1’-дифенил)-2-метанамина и N-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-N-метилгидрохлорид (1,1’-дифенил)-2-метанамина. Изобретение также относится к лекарственному средству на основе заявленных соединений. 2 н. и 7 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к соединениям общей формулы

в которой R обозначает водородный атом, низший алкил, соответственно (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, аминогруппу, -N(R⁶)₂ или трифторметил;

R¹ обозначает атом водорода, (низш.)алкокси или атом галогена; или

R и R¹ могут совместно образовывать -СН=СН-СН=СН-;

R² обозначает атом галогена, (низш.)алкил или трифторметил;

R³ обозначает атом водорода или (низш.)алкил;

R⁴ обозначает атом водорода или циклический третичный амин, необязательно замещенный (низш.)алкилом;

R⁵ обозначает атом водорода, нитро-, аминогруппу или -N(R⁶)₂;

R⁶ обозначает атом водорода или (низш.)алкил;

Х обозначает -C(O)N(R⁶)-, -(СН₂)_nО-, -(CH₂)_nN(R⁶)-, -N(R⁶)C(O)- или N(R⁶)(СН₂)_n-;

n обозначает 1 или 2;

и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, за исключением следующих соединений:

N-[(4-метилфенил)метил]гидрохлорид (1,1’-дифенил)-2-метанамина и

N-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-N-метилгидрохлорид (1,1’-дифенил)-2-метанамина.

Соединения формулы I и их соли отличаются ценными терапевтическими свойствами. При создании изобретения неожиданно было установлено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р). Вещество Р представляет собой встречающийся в естественных условиях ундекапептид, принадлежащий к пептидам из семейства тахикининов, которые получили свое название из-за их быстрого сократительного действия на внесосудистую ткань гладкой мускулатуры.

Рецептор вещества Р является представителем суперсемейства рецепторов, связанных с протеином G.

Нейропептидные рецепторы вещества Р (NK-1) широко распространены в нервной системе млекопитающих (прежде всего в головном мозге и спинальных ганглиях), кровеносной системе и периферических тканях (прежде всего в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке) и участвует в регуляции многочисленных разнообразных биологических процессов.

Центральное и периферическое действие тахикинина млекопитающих, т.е. вещества Р, связывали с многочисленными воспалительными состояниями, включая мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительное заболевание кишечника, а также с их ролью в качестве медиатора рвотного рефлекса и модулятора нарушений центральной нервной системы (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона (Neurosci. Res. 7, 187-214, 1996), состояния тревоги (Can. J. Phys., 75, 612-621, 1997) и депрессии (Science, 281, 1640-1645, 1998).

Данные о возможности применения антагонистов рецептора тахикинина для лечения боли, головной боли, прежде всего мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отказа от морфина, сердечно-сосудистых изменений, отека, такого как отек, вызванный тепловым повреждением, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма/бронхиальная гиперреактивность и другие респираторные заболевания, включая аллергический ринит, воспалительные заболевания кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, повреждения глаза и глазных воспалительных заболеваний, обобщены в статье "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists" J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.

Кроме того, антагонисты рецептора нейрокинина I разработаны с целью лечения многочисленных физиологических нарушений, связанных с избытком или с нарушением баланса тахикининов, в частности вещества Р. Примеры состояний, которые связаны с веществом Р, включают нарушения центральной нервной системы, такие как состояние тревоги, депрессия и психоз (WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798).

Антагонисты рецептора нейрокинина-1, кроме того, могут применяться для лечения состояния укачивания и индуцированной лекарственным средством рвоты.

Кроме того, в журнале The New England Journal of Medicine, том 34, №3, 190-195, 1999 описано уменьшение индуцированной цисплатином рвоты с помощью избирательных антагонистов рецептора нейрокинина-1.

В патенте US 5972938 также описан способ лечения психоиммунологического или психосоматического нарушения путем введения антагониста рецептора тахикинина, такого как рецептор NK-1.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеуказанных соединений, лекарственные средства, содержащие эти соединения, и их изготовление, а также применение вышеуказанных соединений для лечения или профилактики болезней, прежде всего болезней и нарушений указанных ранее типов или для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются показания, которые включают заболевания центральной нервной системы, например, лечение или профилактика определенных депрессивных нарушений или рвоты путем введения антагонистов рецептора NK-1. Установлено, что основной приступ депрессии продолжается в течение по меньшей мере двух недель, во время которых в течение большей части дня и практически каждый день наблюдается подавленное настроение или потеря интереса ко всему или удовольствия от всего, или практически полная потеря активности.

Представленные ниже общие понятия в настоящем описании использованы в приведенных ниже значениях независимо от того, встречаются ли они индивидуально или в сочетаниях.

Понятием "(низш.)алкил" в настоящем описании обозначена прямоцепочечная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 7 углеродных атомов, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п.

Предпочтительными (низш.)алкильными группами являются группы, содержащие от 1 до 4 углеродных атомов.

Понятием "(низш.)алкокси" обозначена группа, в которой алкильный остаток является остатком, который описан выше и который присоединен посредством кислородного атома.

Понятием "галоген" обозначен атом хлора, иода, фтора или брома.

Понятием "циклоалкил" обозначена насыщенная карбоциклическая группа, включающая от 3 до 6 углеродных атомов.

Понятие "циклический третичный амин" обозначает, например, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил или 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил. Предпочтительна пиперазиновая группа.

Понятие "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" охватывает соли с минеральными и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота и т.п.

Предпочтительными примерами являются соединения, у которых Х обозначает -C(O)N(R⁶)-, где R⁶ обозначает метил, в частности следующие соединения:

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты,

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты и

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты.

Более предпочтительны соединения, у которых Х обозначает -N(R⁶)C(O)-, где R⁶ обозначает метил.

Примерами таких соединений являются:

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил) изобутирамид,

N-(4-амино-2’-метилдифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-метиламиноди-фенил-2-ил)изобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метилдифенил-2-ил)изо-бутирамид и

N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизо-бутирамид.

Предлагаемые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены по методам, которые в данной области техники известны, например по методам, изложенным ниже, которые включают

а) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой R¹-R⁶, R и n имеют значения, указанные выше, или

б) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой R¹-R⁶ R и n имеют значения, указанные выше, или

в) восстановление соединения формулы

до соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

г) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

д) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

е) восстановление соединения формулы

до соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

ж) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

з) метилирование соединения формулы

до соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

и) реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

к) модификацию одного или нескольких заместителей R¹-R⁶ и R в пределах их приведенных выше значений и, если необходимо, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

В соответствии с технологическим вариантом а) в охлажденный раствор соединения формулы II, например 2’-метил-4-нитродифенил-2-амина, и ДИПЭА (N-этилдиизопропиламин) вводят раствор соединения формулы III, например 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорид, в дихлорметане и смесь перемешивают при температуре в пределах от 35 до 40 С. После очистки с хорошим выходом продукта получают целевое соединение формулы I-1.

Технологический вариант б) включает реакцию соединения формулы IV с соединением формулы V с получением соединения формулы I-2. Реакцию проводят обычным путем, например в растворителе, таком как толуол, в присутствии триэтиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 1 ч.

В соответствии с технологическим вариантом в) соединение формулы I-2 восстанавливают до соединения формулы I-4. Эту реакцию проводят с восстановителем, таким как LiAlH₄ или ВН₃ ТГФ, обычным путем.

Технологический вариант г) включает реакцию соединения формулы VI с соединением формулы VII с получением соединения формулы I-2. Эту реакцию проводят депротонированием соединения формулы VI гексаметилдисилазидом калия (ГМДСК) и последующим присоединием соединения формулы VII. Приемлемым растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию проводят при комнатной температуре.

В соответствии с технологическим вариантом д) получают соединение формулы I-5. Эту реакцию проводят депротонированием соединения формулы VIII с NaH и последующим присоединением соединения формулы VII. Такую реакцию проводят обычным путем.

Технологический вариант е) составляет другой метод получения соединения формулы I. Соединение формулы I-1 восстанавливают до соединения формулы I-3 обычным путем, например LiАlН₄ или ВН₃ ТГФ.

В соответствии с технологическим вариантом ж) проводят реакцию соединения формулы XII с соединением формулы XIII с получением соединения формулы I-5. Эту реакцию ведут обычным путем с NaH в среде растворителя, такого как ДМФ.

В технологическом варианте з) проводят метилирование соединения формулы I-41 формалином и NaBH₄ до соединения формулы I-42.

Технологический вариант и) включает процесс получения соединения формулы I-1, в ходе проведения которого соединение формулы XIII активируют КДИ и в результате последующего присоединения соединения формулы II получают соединение формулы I-1.

Процесс получения соли проводят при комнатной температуре в соответствии с методами, которые общеизвестны и которые знакомы любому специалисту в данной области техники. Имеются в виду не только соли с минеральными кислотами, но также соли с органическими кислотами. Примерами таких солей служат гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, сукцинаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты и т.п.

Способы получения соединений формулы I более подробно иллюстрируют следующие схемы с 1 по 5. Исходные материалы формул II, III, IX, X, XI, XII, XIII, XIV и XV являются соединениями, которые известны или могут быть получены в соответствии с методами, известными в данной области техники.

На этих схемах использованы следующие аббревиатуры.

ДИ-Сl гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида

ГОБТ 1-гидроксибензотриазол

ДМФ диметилформамид

КДИ 1,1’-карбонилдиимидазолтетрагидрофуран

ТМЭДА N,N,N’,N’-тетраметилендиамин

ГМДСК гексаметилдисилазид калия

NaBH₄ боргидрид натрия

NaCNBH₄ цианоборгидрид натрия

ТФК трифторуксусная кислота

ДИЭА N,N-диизопропилэтиламин

Как сказано выше, соединения формулы I и их приемлемые для использования с фармацевтическими целями аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Было установлено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р).

Соединения изучали с помощью приведенных ниже тестов.

Сродство тестируемых соединений к NK₁-рецептору оценивали с использованием человеческих NK₁-рецепторов в СНО-клетках, зараженных человеческим NK₁-рецептором (с использованием экспрессионной системы вируса Semliki), и в присутствии радиоактивномеченного с помощью [³Н] вещества Р (конечная концентрация 0,6 нМ). Опыты по связыванию проводили в HEPES-буфере (50 мМ, рН 7,4), содержащим БСА (бычий сывороточный альбумин) (0,04%), леупептин (8 мкг/мл), МnСl₂ (3 мМ) и фосфорамидон (2 мкМ). В опытах по связыванию использовали 250 мкл суспензии мембран (1,25 10⁵ клеток/пробирку для анализа), 0,125 мкл буфера, включающего замещающий агент, и 125 мкл меченного с помощью ³Н] вещества Р. Для получения кривых замещения использовали по меньшей мере семь концентраций соединения. Пробирки для анализа инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре, после чего содержимое пробирки быстро фильтровали под вакуумом через фильтры типа GF/C, которые предварительно в течение 60 мин пропитывали PEI (0,3%) с 2 промывками, для каждой из которых использовали по 2 мл HEPES-буфера (50 мМ, рН 7,4). Радиоактивность, сохранившуюся на фильтрах, оценивали с помощью сцинцилляционного счетчика. Все опыты проводили в трех повторностях по меньшей мере в 2 отдельных экспериментах.

Сродство к рецептору NK-1, выраженное в виде pKi, для предпочтительных соединений составляет 7,50-9,00. Примерами таких соединений являются

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции могут вводиться перорально, например, в форме таблеток, филмтаблеток, драже, желатиновых капсул с мягким или твердым покрытием, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев или парентерально, например, в форме инъецируемых растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть подвергнуты обработке вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами для приготовления таблеток, филмтаблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием. В качестве таких эксципиентов для приготовления, например, таблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для приготовления желатиновых капсул с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для инъецируемых растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы.

Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.

Доза может варьироваться в широких пределах и, естественно, должна быть подобрана в зависимости от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В целом, в случае перорального введения суточная доза может составлять приблизительно 10-1000 мг соединения общей формулы I на пациента, однако при необходимости верхний предел может быть превышен.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Температура во всех случаях указана в градусах Цельсия.

Пример 1

(3.5-бистрифторметилбензил)метиламид дифенил-2-карбоновой кислоты

а) 3,5-бистрифторметилбензиламид дифенил-2-карбоновой кислоты

В раствор 0,79 г (4 ммоля) дифенил-2-карбоновой кислоты в 30 мл CH₂Cl₂ вводили 1,12 мл (8 ммолей) триэтиламина, 0,60 г (4 ммоля) 1-гидроксибензотриазола, 0,76 г (4 ммоля) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида и 1,167 г (4 ммоля) 3,5-бистрифторметилбензиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 20 мл CH₂Cl₂, промывали 50 мл 0,5н. НСl и 50 мл Н₂О. Водные слои подвергали обратной экстракции 50 мл СН₂Сl₂. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH в соотношении 40:1) с получением в виде бесцветного твердого вещества 0,93 г (выход: 73%) 3,5-бистрифторметилбензиламида дифенил-2-карбоновой кислоты, t_пл:86-87 .

б) (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид дифенил-2-карбоновой кислоты

В раствор 0,63 г (1,50 ммоля) 3,5-бистрифторметилбензиламида дифенил-2-карбоновой кислоты в 10 мл N,N-диметилформамида вводили 0,08 г (1,98 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После добавления при 0 0,15 мл (2,4 ммоля) метилиодида реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Реакционную смесь распределяли между 50 мл Н₂О, 50 мл рассола и 50 мл CH₂Cl₂. Фазы разделяли и водный слой дважды промывали 50 мл CH₂Cl₂. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO₂, этилацетат/СН₂Сl₂ в соотношении 15:1) с получением в виде бесцветного твердого вещества 0,50 г (выход: 76%) (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид дифенил-2-карбоновой кислоты t_пл:97-98 .

Пример 2

(3,5-дихлорбензил)метиламид дифенил-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 1 а) из дифенил-2-карбоновой кислоты и 3,5-дихлорбензиламинодифенил-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества получали 3,5-дихлорбензиламид с t_пл 152-153 , который метилировали так, как изложено в примере 1 б), получая в виде бесцветного твердого вещества (3,5-дихлорбензил)метиламид дифенил-2-карбоновой кислоты с _пл 126-128 .

Пример 3

Метил-(3-метил-5-трифторметилбензил)амид дифенил-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 1 а) из дифенил-2-карбоновой кислоты и 3-метил-5-трифторметилбензиламина в виде бесцветного твердого вещества получали 3-метил-5-трифторметилбензиламид дифенил-2-карбоновой кислоты с t_пл 126,7-127,1 , который метилировали так, как изложено в примере 1 б), получая в виде бесцветного масла метил-(3-метил-5-трифторметилбензил)амиддифенил-2-карбоновой кислоты, МС (EI): 383 (М⁺).

Пример 4

3,5-бистрифторметилбензиламид 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 1 а) из 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты и 3,5-бистрифторметилбензиламина в виде бесцветного твердого вещества получали 3,5-бистрифторметилбензиламид 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты, МС (ЕI):502 (М⁺).

Пример 5

3,5-дихлорбензиламид 2’-бpoмдифeнил-2-кapбoнoвoй кислоты

Аналогично примеру 1 а) из 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты и 3,5-дихлорбензиламина в виде бесцветного твердого вещества получали 3,5-дихлорбензиламид 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты, t_пл: 122,5-123,2 .

Пример 6

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 1 а) из 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты и (3,5-бистрифторметилбензил)метиламина в виде бесцветного твердого вещества получали (3,5-бистрифторметилбензил) метиламид 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты, МС (EI): 514 (М-Н⁺).

Пример 7

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-2-нафталин-1-илбензами

Аналогично примеру 1 а) из 2-нафталин-1-илбензойной кислоты и (3,5-бистрифторметилбензил)метиламина в виде бесцветного твердого вещества получали N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-2-нафталин-1-илбензамид, МС (EI): 514 (М-Н⁺).

Пример 8

(3,5-бистрифторметилбензил) метиламид 2’-метоксидифенил-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 1 а) из 2’-метоксидифенил-2-карбоновой кислоты и (3,5-бистрифторметилбензил) метиламина в виде бесцветного масла получали (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метоксидифенил-2-карбоновой кислоты, МС (ISP): 468,2 (М+Н)⁺.

Пример 9

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метоксидифенил-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 1 а) из 3’-метоксидифенил-2-карбоновой кислоты и (3,5-бистрифторметилбензил)метиламина в виде бесцветного масла получали (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 3’ метоксидифенил 2 карбоновой кислоты, МС (ISP): 468,1 (М+Н)⁺.

Пример 10

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 1 а) из 2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты и (3,5-бистрифторметилбензил) метиламина в виде бесцветного масла получали (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты, МС (EI): 450 (М+Н)⁺.

Пример 11

2-(3,5-бистрифторметилбензилоксиметил)дифенил

В раствор 1,53 г (6,26 ммоля) (3,5-бистрифторметилфенил) метанола в 15 мл N,N-диметилформамида вводили 0,30 г (7,52 моля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После добавления при 0 1,27 г (6,26 ммоля) 2-хлорметилдифенила в 5 мл N,N-диметилформамида реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между 50 мл Н₂О, 50 мл рассола и 50 мл СН₂Сl₂. Фазы разделяли, водный слой дважды промывали 50 мл СН₂Сl₂. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO₂, гексан/этилацетат в соотношении 40:1) с получением в виде бесцветного масла 1,25 г (выход: 47%) 2-(3,5-бистрифторметилбензилоксиметил)дифенила, МС (EI): 410 (М⁺).

Пример 12

(3,5-бистрифторметилбензил)-(2’-метоксидифенил-2-илметил)ами

В раствор 0,55 г (2,3 ммоля) 3,5-бистрифторметилбензальдегида в 15 мл метанола вводили 0,50 г (2,34 ммоля) (2’-метоксидифенил-2-ил)метиламина и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После добавления 0,13 г (3,45 ммоля) NaBH₄ реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем выливали в смесь воды со льдом. Водную фазу три раза экстрагировали 60 мл CH₂Cl₂. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂) с получением в виде бесцветного масла 0,82 г (выход: 81%) (3,5-бистрифторметилбензил)-(2’-метоксидифенил-2-илметил)амина, МС (ISP): 440,3 (М+Н)⁺.

Пример 13

(3,5-бистрифторметилбензил)-(2’-метоксидифенил-2-илметил) метиламин

В раствор 0,40 г (0,91 ммоля) 3,5-бистрифторметилбензил)-(2’-метоксидифенил-2-илметил)амина в 5 мл ацетонитрила и 0,35 мл (4,55 ммоля) формалина (36%-ный в воде) небольшими порциями вводили 0,091 г (1,46 ммоля) цианборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, а затем выливали в воду. Водную фазу три раза экстрагировали 60 мл СН₂Сl₂. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO₂, СН₂Сl₂) с получением в виде бесцветного масла 0,33 г (выход: 80%) (3,5-бистрифторметилбензил)-(2’-метоксидифенил-2-илметил) метиламина, МС (ISP): 454,4 (М+Н)⁺.

Пример 14

N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилацетамид

В раствор 272 мг (1,0 ммоля) 3,5-бис(трифторметил)фенилуксусной кислоты в 1 мл тетрагидрофурана при 0 одной порцией вводили 162 мг (1,0 ммоля) 1,1’-карбонилдиимидазола. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и добавляли 147 мг (0,8 ммоля) дифенил-2-илметиламина. При комнатной температуре перемешивание продолжали в течение 3 дней. Реакционную смесь выпаривали и остаток очищали хроматографией (SiO₂, гексан/этилацетат в соотношении 3:1) с получением в виде белых кристаллов 160 мг (выход: 46%) N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистри-фторметилфенил)-N-метилацетамида, МС (ISP): 438,2 (М+Н)⁺.

Пример 15

(R,S)-N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилпропи-онамид

а) N-дифенил-2-ил-2(3,5-бистрисфторметилфенил)ацетамид

Аналогично примеру 14 из 2-аминодифенила и 3,5-бис(трифторметил)фенилуксусной кислоты в виде белых кристаллов получали N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметилфенил)ацетамид, МС (ISP): 424,2 (М+Н)⁺.

б) (R,S)-N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилпропионамид

В раствор 288 мг (0,68 ммоля) N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметил-фенил)ацетамида в 0,5 мл N,N-диметилформамида в аргоновой атмосфере при 0 вводили 204 мг (1,02 ммоля) гексаметилдисилазида калия. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч и реакционную смесь вновь охлаждали до 0 . При этой температуре добавляли 160 мг (1,07 ммоля) метилиодида. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли этилацетата и органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO₂, гексан/этилацетат в соотношении 4:1) с получением в виде белых кристаллов 200 мг (выход: 65%) N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-пропонамида, МС (ISP): 452,2 (М+Н)⁺.

Пример 16

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изо-бутирамид

а) 2’-метил-4-нитродифенил-2-иламин

Смесь 1,0 г (4,6 ммоля) 2-бром-5-нитроанилина, 20 мл бензола, 10 мл 2 н. раствора карбоната натрия, 159 мг (0,14 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)пал-ладия(0) и 725 мг (5,07 ммоля) о-толилбороновой кислоты выдерживали в аргоновой атмосфере при 60 в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры водную фазу отделяли и дважды промывали толуолом.

Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO₂, СН₂Сl₂/гексан в соотношении 2:1) с получением в виде бледно-желтого масла 950 мг (выход: 91%) 2’-метил-4-нитродифенил-2-иламина, МС (EI): 228 (М⁺).

б) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамид

Раствор 925 мг (4,05 ммоля) 2’-метил-4-нитродифенил-2-иламина и 1,03 мл (6,08 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 9 мл CH₂Cl₂ охлаждали на ледяной бане и по каплям вводили раствор 1,42 г (4,46 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в 1 мл CH₂Cl₂. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч. После добавления СН₂Сl₂ органический слой промывали 1 н. раствором NaOH и 1 н. раствором НСl, сушили (MgSO₄) и выпаривали с получением в виде желтых кристаллов 1,84 г (выход: 89%) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамида, МС (ISP): 511,3 (М+Н)⁺.

Пример 17

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамид

В раствор 1,75 г (3,43 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамида в 11 мл N,N-диметилформамида в аргоновой атмосфере при 0 по каплям вводили 4,1 мл (4,1 ммоля) 1 М раствора гексаметилдисилазида калия в тетрагидрофуране. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч и реакционную смесь вновь охлаждали до 0 . При этой температуре добавляли 0,32 мл (5,14 ммоля) метилиодида. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли этилацетата и органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO₂, этилацетат/гексан в соотношении 1:1) с получением в виде желтых кристаллов 1,0 г (выход: 56%) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамида, МС (EI): 524 (М⁺).

Пример 18

N-(4-амино-2’-метилдифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамид

В раствор 950 мг (1,81 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамида в 12 мл тетрагидрофурана и 3 мл воды вводили 608 мг (10,87 ммоля) железного порошка и 3 капли трифторуксусной кислоты. После выдержки при 85 в течение 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO₂, гексан/этилацетат в соотношении 1:4) с получением в виде бледно-желтых кристаллов 890 мг (выход: 99%) N-(4-амино-2’-метилдифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамида, МС (ISP): 495,2 (М+Н)⁺.

Пример 19

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(4-диметиламино-2’-метилдифенил-2-ил)-N-метилизобутирамид

В раствор 300 мг (0,61 ммоля) N-(4-амино-2’-метилдифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамида в 3 мл ацетона вводили 420 мг (3,03 ммоля) К₂СО₃ и 0,057 мл (0,91 ммоля) метилиодида. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO₂, гексан/этилацетат в соотношении 1:4) с получением в виде бледно-желтого масла 96 мг (выход: 30%) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(4-диметиламино-2’-метилдифенил-2-ил)-N-метилизобутирамида, МС (ISP): 532,2 (М+Н)⁺.

Пример 20

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-метиламиноди-фенил-2-ил)изобутирамид

Указанное в заглавии соединение выделяли в виде желтого масла, МС (ISP): 509,1 (М+Н)⁺, (44 мг, выход: 14%) во время очистки 2-(3,5-бистриф-торметилфенил)-N-(4-диметиламино-2’метилдифенил-2-ил)-N-метилизобутирамида.

Пример 21

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метоксидифенил-2-ил)-N-метил-изобутирамид

Раствор 53 мг (0,25 ммоля) (2’-метоксидифенил-2-ил)метиламина и 0,064 мл (0,375 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 4 мл CH₂Cl₂ охлаждали на ледяной бане и по каплям вводили раствор 88 мг (0,275 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в 1 мл CH₂Cl₂. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетата и органический слой промывали насыщенным раствором Na₂CO₃, 1 н. раствором НСl, сушили (MgSO₄) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO₂, гексан/этилацетат в соотношении 4:1) с получением в виде оранжевых кристаллов 107 мг (выход: 87%) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метоксидифенил-2-ил)-N-метилизобутирамида, МС (ISP): 496,1 (М+Н)⁺.

Пример 22

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метилдифенил-2-ил)-изобутирамид

Аналогично примеру 21 из (2’-метилдифенил-2-ил)метиламина и 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в виде белых кристаллов получали 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метилдифенил-2-ил)изобутирамид, МС (ISP): 480,2 (М+Н)⁺.

Пример 23

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-хлордифенил-2-ил)-N-метилизо-бутирамид

Аналогично примеру 21 из (2’-хлордифенил-2-ил)метиламина и 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в виде белых кристаллов получали 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-хлордифенил-2-ил)-N-метил-изобутирамид, МС (ISP): 502,2 (М+Н)⁺

Пример 24

N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)изобутирамид

Аналогично примеру 16 из 2,2’-диаминодифенила и 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в виде белых кристаллов получали N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)изобутирамид, МС (ISP): 467,2 (М+Н)⁺

Пример 25

N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-изобутирамид

В раствор 151 мг (0,32 ммоля) N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)изобутирамида в 1 мл N,N-диметилформамида в аргоновой атмосфере при 0 вводили 130 мг (0,65 ммоля) гексаметилдисилазида калия. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч и реакционную смесь вновь охлаждали до 0 . При этой температуре добавляли 115 мг (0,81 ммоля) метилиодида. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли этилацетата и органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO₂, этилацетат/СН₂Cl₂ в соотношении 1:1) с получением в виде бесцветного масла 56 мг (выход: 36%) N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамида, МС (ISP): 481,1 (М+Н)⁺.

Пример 26

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-диметиламинодифенил-2-ил)изо-бутирамид

Указанное в заглавии соединение выделяли в виде белых кристаллов, МС (ISP): 495,2 (М+Н)⁺, (14 мг, выход: 9%) во время очистки N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамида.

Пример 27

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты

а) 2-хлор-4-фтор-N-метилбензамид

К 1,00 г (5,73 ммоля) 2-хлор-4-фторбензойной кислоты при 0 добавляли 4,16 мл (57,3 ммоля) тионилхлорида и 3 капли ДМФ. После кипячения