Производные имидазопиридина, способы их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которых вовлечено инфицирование h.pylori

Производные имидазопиридина, способы их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которых вовлечено инфицирование h.pylori

Реферат

 

Изобретение относится к производным имидазопиридина формулы

или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ – Н, СН₃ или СН₂OH; R² – СН₃, СН₂СН₃; R³ – Н, C₁-С₆алкил, гидроксилированный C₁-С₆алкил, галоген; R⁴ – Н, C₁-С₆алкил, гидроксилированный C₁-С₆алкил или галоген; R⁵ – Н или галоген; R⁶, R⁷ являются одинаковыми или разными и означают Н, C₁-С₆алкил, гидроксилированный C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкоксизамещенный C₁-С₆алкил; Х представляет собой NH или O, которые ингибируют экзогенно или эндогенно стимулированную секрецию желудочной кислоты и, следовательно, могут быть использованы для предупреждения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. Описываются также способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтические препараты на их основе, способы ингибирования секреции желудочной кислоты, лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование H.PYLORI. 18 н. и 8 з.п. ф-лы.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и их терапевтически приемлемым солям, которые ингибируют экзогенно или эндогенно стимулированную секрецию желудочной кислоты и ввиду этого могут быть использованы для предупреждения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. Другие аспекты изобретения относятся к соединениям по данному изобретению для применения в терапии, к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по изобретению или его терапевтически приемлемую соль, а также к применению активных соединений в производстве лекарств для указанного выше медицинского применения. Изобретение также относится к новым промежуточным соединениям для получения этих новых соединений.

Предпосылки изобретения

Замещенные имидазо[1,2-а]пиридины, полезные при лечении пептических язв, известны в данной области, например, из ЕР-В-0033094 и US 4450164 (Schering Corporation), из ЕР-В-0204285 и US 4725601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.), а также из публикаций (J.J.Kaminski et al. in the Journal of Medical Chemistry (vol.28, 876-892, 1985; vol. 30, 2031-2046, 1987; vol.30, 2047-2051, 1987; vol.32, 1686-1700, 1989 and vol.34, 533-541, 1991).

Обзор по фармакологии насоса желудочной кислоты (Н⁺, К⁺-АТФазы) см. Sachs et al. (1995). Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35:277-305.

Описание изобретения

Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I, представляющие собой производные имидазопиридина, в которых фенильная группировка является замещенной, а имидазопиридиновая группировка замещена в 6-ом положении карбоксамидной группой, являются особенно эффективными в качестве ингибиторов желудочно-кишечной Н⁺, К⁺,-АТФазы и в виду этого в качестве ингибиторов секреции желудочной кислоты.

По одному аспекту данное изобретение, таким образом, относится к соединениям общей формулы I

или их фармацевтически приемлемым солям,

где R¹ представляет собой

(а) Н,

(б) СН₃ или

(в) СН₂OН;

R² представляет собой

(а) СН₃,

(б) СН₂СН₃;

R³ представляет собой

(а) Н,

(б) С₁-С₆алкил,

(в) гидроксилированный C₁-С₆алкил,

(г) галоген;

R⁴ представляет собой

(а) Н,

(б) С₁-С₆алкил,

(в) гидроксилированный С₁-С₆алкил или

(г) галоген;

R⁵ представляет собой

(а) Н или

(б) галоген;

R⁶, R⁷ являются одинаковыми или разными

(а) Н,

(б) С₁-С₆алкил,

(в) гидроксилированный С₁-С₆алкил,

(г) С₁-С₆алкоксизамещенный С₁-С₆алкил;

Х представляет собой

(a) NH или

(6) O.

Используемый здесь термин “С₁-С₆алкил” означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры указанного С₁-С₆алкила включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил с линейной и разветвленной цепью и гексил.

Термин “галоген” включает в себя фтор, хлор, бром и иод.

В объем настоящего изобретения включены как чистые энантиомеры, рацемические смеси, так и неравные смеси двух энантиомеров. Следует понимать, что все возможные диастереомерные формы (чистые энантиомеры, рацемические смеси и неравные смеси двух энантиомеров) включены в объем данного изобретения. В настоящее изобретение включены также производные соединений формулы I, которые обладают биологическим действием соединений формулы I, такие как пролекарства.

Специалисту в данной области следует также понимать, что хотя производные соединений формулы I могут не обладать фармакологической активностью сами по себе, они могут вводиться парентерально или перорально и после этого подвергаться метаболизму в организме с образованием соединений по изобретению, которые являются фармакологически активными. Такие производные, следовательно, могут быть описаны как “пролекарства”. Все пролекарства соединений формулы I включены в объем настоящего изобретения.

В зависимости от условий способа получения конечные продукты формулы I получают либо в нейтральной форме, либо в форме соли. Как свободные основания, так и соли этих конечных продуктов включены в объем настоящего изобретения.

Соли присоединения кислот новых соединений известным per se образом могут быть преобразованы в свободное основание либо с использованием основных реагентов, таких как щелочь, либо путем ионного обмена. Полученное свободное основание также может образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами.

При получении солей присоединения кислот предпочтительно используются такие кислоты, которые образуют подходящие терапевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются галогеноводородные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, пара-гидроксибензойная кислота, эмбоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, галогенбензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота.

Предпочтительными соединениями по изобретению являются такие соединения формулы I, где R¹ представляет собой СН₃ или СН₂ОН; R² представляет собой СН₃ или СН₂СН₃; R³ представляет собой СН₃ или СН₂СН₃; R⁴ представляет собой СН₃ или СН₂СН₃; R⁵ представляет собой Н, Br, Cl или F.

Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-пропилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,2,3-триметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,N,2,3-тетраметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-4-фтор-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат,

2,3-диметил-8-(2-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат,

2,3-диметил-8-(2-метил-6-изопропилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат,

2,3-диметил-8-(2,6-диэтилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-гидроксиэтилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

N-(2,3-дигидроксипропил)-2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-(2-метоксиэтил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2-метил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-бром-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-(2-гидроксиэтил)-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-(2-гидроксиэтил)-N,2,3-триметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензилокси)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид.

Наиболее предпочтительными соединениями по изобретению являются

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,2,3-триметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-4-фтор-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диэтилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-гидроксиэтилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-(2-метоксиэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид.

Получение

В настоящем изобретении также предложены следующие способы А, Б и В производства соединений общей формулы I.

Способ А

Способ А производства соединений общей формулы I, где Х представляет собой NH, содержащий следующие стадии.

а) Соединения общей формулы II

могут быть подвергнуты взаимодействию с аминосоединениями общей формулы III

где R⁶ и R⁷ являются такими, как определено для формулы I, с получением соответствующего амида формулы IV. Взаимодействие может быть осуществлено в стандартных условиях в инертном растворителе.

б) Соединения общей формулы IV

могут быть подвергнуты взаимодействию с аммиаком с получением соединений общей формулы V

где R⁶ и R⁷ являются такими, как определено для формулы I.

Реакцию можно проводить в стандартных условиях в инертном растворителе.

в) Соединения формулы V могут быть восстановлены, например, путем использования водорода и катализатора, такого как Pd/C, с получением соединений формулы VI

где R⁶ и R⁷ являются такими, как определено для формулы I.

Реакцию можно проводить в стандартных условиях в инертном растворителе.

г) Имидазо[1,2-а]пиридиновые соединения формулы VIII могут быть получены путем взаимодействия соединений общей формулы VI с соединениями общей формулы VII

где R² является таким, как определено для формулы I, и Z представляет собой уходящую группу, такую как галоген, мезил, тозил, а R⁹ представляет собой Н, СН₃ или эфирную группу, такую как СООСН₃, СООС₂Н₅ и так далее.

Реакцию проводят в стандартных условиях в инертном растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, спирт, диметилформамид и так далее, в присутствии или в отсутствие основания.

д) Соединения формулы VIII могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы IX

где R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено для формулы I, a Y представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, тозил или мезил,

с получением соединений формулы Х

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено для формулы I, а R⁹ представляет собой Н, СН₃ или эфирную группу, такую как СООСН₃, COOC₂H₅ и так далее.

Подходящими для проведения данной реакции являются инертные растворители, например ацетон, ацетонитрил, диметоксиэтан, метанол, этанол или диметилформамид, в присутствии или в отсутствие основания. Основание представляет собой, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия, карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия и карбонат натрия, или органический амин, такой как триэтиламин.

е) Восстановление соединений общей формулы X, где R⁹ представляет собой эфирную группу, осуществляют, например, путем использования борогидрида лития в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, с получением соединений общей формулы I, где R¹ представляет собой СН₂ОН.

Способ Б

Способ Б производства соединений общей формулы I, где R¹ представляет собой Н или СН₃, а Х представляет собой NH, содержит следующие стадии.

а) Соединения общей формулы II

могут быть подвергнуты взаимодействию со спиртом общей формулы R¹⁰-OH, где R¹⁰ представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил и так далее, с получением соответствующего эфира формулы XI.

Реакции можно проводить в стандартных условиях.

б) Соединения общей формулы XI могут быть подвергнуты взаимодействию с аммиаком с получением соединений общей формулы XII

где R¹⁰ представляет собой алкильную группу, такую как метил или этил и так далее.

Реакции можно проводить в стандартных условиях в инертном растворителе.

в) Соединения формулы XII могут быть восстановлены, например, путем использования водорода и катализатора, такого как Pd/C, с получением соединений формулы XIII

где R¹⁰ представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил и так далее.

Реакцию можно проводить в стандартных условиях в инертном растворителе.

г) Имидазо[1,2-а]пиридиновые соединения формулы XV, где R¹⁰ представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил и так далее, могут быть получены путем взаимодействия соединений общей формулы XIII с соединениями общей формулы XIV

где R² является таким, как определено для формулы I, Z представляет собой уходящую группу, такую как галоген, мезил или тозил, а R¹¹ представляет собой Н или СН₃.

Реакцию проводят в стандартных условиях в инертном растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, спирт, диметилформамид и так далее, в присутствии или в отсутствие основания.

д) Соединения формулы XV могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы IX

где R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено для формулы I, a Y представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, тозил или мезил, с получением соединений формулы XVI

где R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено для формулы I, R¹⁰ представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил и так далее, а R¹¹ представляет собой Н или СН₃.

Удобным является проведение данной реакции в инертном растворителе, например ацетоне, ацетонитриле, диметоксиэтане, метаноле, этаноле или диметилформамиде, в присутствии или в отсутствие основания. Основание представляет собой, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия, карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия и карбонат натрия, или органический амин, такой как триэтиламин.

е) Соединения формулы XVI могут быть подвергнуты взаимодействию с аминосоединениями общей формулы III

где R⁶ и R⁷ являются такими, как определено в формуле I,

с получением соответствующего амида формулы I, где R¹ представляет собой Н или СН₃, а Х представляет собой NH. Данную реакцию можно проводить путем нагревания взаимодействующих веществ в чистом аминосоединении или в инертном растворителе в стандартных условиях.

Способ В

Способ В производства соединений общей формулы I содержит следующие стадии.

а) Обрабатывая соединения формулы XVII

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и Х являются такими, как определено в формуле I, a R¹⁰ представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил и так далее, кислотой или основанием в стандартных условиях, можно гидролизовать их до получения соответствующих соединений формулы XVIII, представляющих собой карбоновые кислоты.

б) Соединения формулы XVIII, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и Х являются такими, как определено в формуле I, могут быть подвергнуты взаимодействию с аминосоединениями формулы III в присутствии агента сочетания с получением соответствующих амидных соединений формулы I. Реакцию можно проводить в инертном растворителе в стандартных условиях.

Медицинское применение

В дополнительном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I для применения в терапии, в частности для применения от желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. В изобретении также предложено применение соединения формулы I в производстве лекарства для ингибирования секреции желудочной кислоты или для лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для предупреждения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и заболеваний, связанных с воздействием желудочной кислоты, у млекопитающих, включая человека, таких как гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальный рефлюкс и синдром Золлингера-Эллисона. Более того, эти соединения могут быть использованы для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желателен желудочный антисекреторный эффект, например, у пациентов с гастриномами и у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением. Они могут быть также использованы при интенсивной терапии пациентов, а также в до- и послеоперационных периодах для предупреждения кислотной аспирации и стрессового изъязвления.

Типичная суточная доза активного вещества варьирует в широком интервале и будет зависеть от различных факторов, таких как, например, индивидуальная потребность каждого пациента, путь введения и само заболевание. Обычные пероральные и парентеральные дозировки будут лежать в интервале от 5 до 1000 мг активного вещества в сутки.

Фармацевтические препараты

В еще одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по изобретению или его терапевтически приемлемую соль.

Соединения по изобретению могут быть также использованы в препаратах вместе с другими активными ингредиентами, например антибиотиками, такими как амоксициллин.

Для клинического применения соединения по изобретению изготавливают в виде фармацевтических препаратов для перорального, ректального, парентерального или другого способа введения. Фармацевтический препарат содержит по меньшей мере одно соединение по изобретению в комбинации с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым ингредиентом. Носитель может быть в виде твердого, полутвердого или жидкого разбавителя или в виде капсулы. Эти фармацевтические препараты представляют собой еще одну задачу изобретения. Обычно количество активных соединений составляет 0,1-95% по массе препарата, предпочтительно 0,1-20% по массе в препаратах для парентерального применения и предпочтительно между 0,1 и 50% по массе в препаратах для перорального введения.

При приготовлении фармацевтических препаратов, содержащих соединение по настоящему изобретению, в форме единиц дозирования для перорального введения, выбранное соединение может быть смешано с твердыми, порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин или другой подходящий ингредиент, а также с разрыхлителями и смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликолевые воски. Данную смесь затем перерабатывают в гранулы или прессуют в таблетки.

Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены в виде капсул, содержащих смесь активного соединения или соединений по изобретению, растительного масла, жира или другого подходящего наполнителя для мягких желатиновых капсул. Твердые желатиновые гранулы могут содержать гранулы активного соединения. Твердые желатиновые капсулы могут также содержать активное соединение в комбинации с твердыми порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.

Единицы дозирования для ректального введения могут быть получены (1) в форме суппозиториев, которые содержат активное вещество, смешанное с нейтральной жировой основой; (2) в форме желатиновой ректальной капсулы, которая содержит активное вещество в смеси с растительным маслом, жидким парафином или другим подходящим наполнителем для желатиновых ректальных капсул; (3) в форме готовой к употреблению микроклизмы или (4) в форме сухого препарата для микроклизмы, который следует растворить в подходящем растворителе непосредственно перед введением.

Жидкие препараты для перорального введения могут быть приготовлены в форме сиропов или суспензий, например растворов или суспензий, содержащих от 0,1 до 20% по массе активного ингредиента и остаток, состоящий из сахара или сахарных спиртов и смеси этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Если желательно, такие жидкие препараты могут содержать красители, корригенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другой загуститель. Жидкие препараты для перорального введения могут быть также приготовлены в виде сухого порошка, который следует растворить подходящим растворителем перед применением.

Растворы для парентерального введения могут быть получены в виде раствора соединения по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе предпочтительно в концентрации от 0,1 до 10% по массе. Эти растворы могут содержать также стабилизирующие ингредиенты и/или забуферивающие ингредиенты, и они могут быть представлены в стандартных дозах в виде ампул или флаконов. Растворы для парентерального введения могут быть также приготовлены в виде сухого препарата, который следует растворить подходящим растворителем непосредственно перед применением.

Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в препаратах для одновременного, раздельного или последовательного применения вместе или в комбинации с другими активными ингредиентами, например, для лечения или профилактики состояний, в которые вовлечено инфицирование Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка человека. Этими другими активными ингредиентами могут являться противомикробные агенты, в частности

-лактамные антибиотики, такие как амоксициллин, ампициллин, цефалотин, цефаклор или цефиксим;

макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин;

тетрациклины, такие как тетрациклин или доксициклин;

аминогликозиды, такие как гентамицин, канамицин или амикацин;

хинолоны, такие как норфлоксацин, ципрофлоксацин или эноксацин;

другие, такие как метронидазол, нитрофурантоин или хлорамфеникол, или препараты, содержащие соли висмута, такие как субцитрат висмута, субсалицилат висмута, субкарбонат висмута, субнитрат висмута или субгаллат висмута.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы также для одновременного, раздельного или последовательного применения вместе или в комбинации с антацидами, такими как гидроксид алюминия, карбонат магния и гидроксид магния или альгиновая кислота, или для одновременного, раздельного или последовательного применения вместе или в комбинации с фармацевтическими препаратами, которые ингибируют секрецию кислоты, такими как Н2-блокаторы (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы H⁺/К⁺-АТФазы (например, омепразол, пантопразол, лансопразол или рабепразол), или для одновременного, раздельного или последовательного применения вместе или в комбинации с гастропрокинетиками (например, цизаприд или мозаприд).

Промежуточные соединения

Дополнительным аспектом настоящего изобретения являются новые промежуточные соединения, полезные для синтеза соединений по изобретению.

Так, изобретение включает в себя

(а) соединение формулы VIII

где R², R⁶ и R⁷ являются такими, как определено для формулы I, a R⁹ представляет собой Н, СН₃ или эфирную группу, такую как СООСН₃, СООС₂Н₅ и так далее;

(б) соединение формулы Х

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено для формулы I, a R⁹ представляет собой эфирную группу, такую как СООСН₃, COOC₂H₅ и так далее;

(в) соединение формулы XV

где R² является таким, как определено для формулы I, R¹⁰ представляет собой алкильную группу, а R¹¹ представляет собой Н или СН₃;

(г) соединение формулы XVI

где R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено для формулы I, R¹⁰ представляет собой алкильную группу, а R¹¹ представляет собой Н или СН₃;

(д) соединение формулы XVIII

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и Х являются такими, как определено для формулы I.

ПРИМЕРЫ

1. ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Пример 1.1

Синтез 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-пропилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Этиловый эфир 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (0,12 г, 0,33 ммоль), пропиламин (1,0 г, 17 ммоль) и каталитическое количество цианида натрия кипятили с обратным холодильником в метаноле (20 мл) в течение 24 часов. Добавили дополнительное количество пропиламина (1,0 г, 17 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя диэтиловый эфир в качестве элюента. Кристаллизация из диэтилового эфира дала 0,053 г (42%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1.0 (t, 3Н), 1.2 (t, 3H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.3 (s, 3Н), 2.35 (s, 3Н), 2.38 (s, 3Н), 2.7 (q, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.9 (bs, 1H), 6.2 (bs, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.85 (s, 1H).

Пример 1.2

Синтез 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Этиловый эфир 6-(аминокарбонил)-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (280 мг, 0,71 ммоль) и борогидрид лития (16 мг, 0,71 ммоль) добавили к тетрагидрофурану (10 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 70 минут. Добавили дополнительные количества борогидрида лития (16 мг) и метанола (45 мг, 1,42 ммоль) и данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 80 минут. Добавили дополнительные количества борогидрида лития (16 мг) и метанола (22 мг, 71 ммоль) и данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а также воду (1 мл) и метанол (5 мл), и перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. Растворители упаривали при пониженном давлении, а остаток добавили к воде и перемешивали в течение 80 минут. Кристаллы отфильтровывали и промывали водой, этилацетатом/этанолом и диэтиловым эфиром с получением желаемого продукта (115 мг, 46%).

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): 1.15 (t, 3Н), 2.25 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 4.35 (d, 2Н), 4.75 (d, 2H), 4.85 (t, 1H), 5.1 (t, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 3H), 7.4 (bs, 1H), 8.05 (bs, 1H), 8.3 (s, 1H).

Пример 1.3

Синтез 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Метиловый эфир 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (0,12 г, 0,33 ммоль), этаноламин (0,2 г, 3,3 ммоль) и цианид натрия (10 мг, 0,2 ммоль) кипятили с обратным холодильником в диметоксиэтане (2 мл) в течение 20 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 92:8 в качестве элюента дала продукт, который промывали диэтиловым эфиром с получением 103 мг (79%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 2.3 (s, 6H), 2.35 (s, 6H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.75-3.8 (m, 2H), 4.3 (d, 2H), 4.95 (t, 1H), 6.4 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.07.2 (m, 3H), 7.75 (s,1H).

Пример 1.4

Синтез 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

8-Амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид (3,3 г, 16,2 ммоль), 2-этил-6-метилбензилхлорид (2,73 г, 16,2 ммоль), карбонат калия (8,0 мг, 58 ммоль) и иодид калия (1,1 г, 6,6 ммоль) добавили к ацетону (150 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Добавили дополнительное количество 2-этил-6-метилбензилхлорида (1,0 г, 5,9 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов. Добавили метиленхлорид (60 мл) и метанол (30 мл). Реакционную смесь фильтровали, а растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 100:7 в качестве элюента. Кристаллизация из этилацетата дала 2,8 г (50%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1.2 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 4.4 (d, 2H), 4.9 (bs, 1H), 6.0 (bs, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.9 (s, 1H).

Пример 1.5

Синтез 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,2,3-триметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

2,3-Диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (0,15 г, 0,44 ммоль) и тетрафторборат орто-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилурония (ТБТУ) (0,14 г, 0,44 ммоль) добавили к метиленхлориду (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавили метиламин (0,1 г, 3,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетата и метиленхлорида в соотношении 1:1 в качестве элюента. Полученный продукт обрабатывали диэтиловым эфиром с получением 40 мг (26%) желаемого продукта.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1.2 (t, 3H), 2.33 (s, 3Н), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3Н), 2.7 (q, 2H), 3.05 (d, 3Н), 4.35 (d, 2Н), 4.9 (t, 1Н), 6.3 (bs, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.85 (s, 1H).

Пример 1.6

Синтез 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,N,2,3-тетраметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

2,3-Диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (0,15 г, 0,44 ммоль) и тетрафторборат ортo-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилурония (ТБТУ) (0,14 г, 0,44 ммоль) добавили к метиленхлориду (10 мл). Добавили диметиламин (0,063 г, 1,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Добавили дополнительное количество диметиламина (0,1 мл) и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1 в качестве элюента. Маслянистый продукт обрабатывали гептаном и твердое вещество, которое образовывалось, отфильтровывали с получением 0,1 г (62%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1.2 (t, 3Н), 2.35 (s, 6Н), 2.4 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 3.15 (s, 6H), 4.4 (d, 2H), 4.9 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3Н), 7.45 (s, 1H).

Пример 1.7

Синтез 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

8-Амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид (0,6 г, 2,9 ммоль), 2,6-диметилбензилхлорид (0,45 г, 2,9 ммоль), карбонат натрия (1,0 г, 9,4 ммоль) и иодид калия (0,2 г, 1,3 ммоль) добавили к ацетону (25 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 19 часов. Добавили метиленхлорид и отфильтровали неорганические соли. Данный раствор промывали раствором бикарбоната, органический слой отделяли, сушили и растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 100:5 в качестве элюента, и данный продукт промывали диэтиловым эфиром с получением 0,78 г (82%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): 2.33 (s, 3H), 2.4 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 4.4 (d, 2Н), 2.95 (bs, 1H), 6.45 (s, 1Н), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.95 (s, 1H).

Пример 1.8

Синтез 2,3-диметил-8-(2-этил-4-фтор-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилата

8-Амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат (0,7 г, 1,9 ммоль), 2-этил-4-фтор-6-метилбензилхлорид (0,26 г, 1,9 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,54 г, 4,2 ммоль) добавили к диметилформамиду (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавили метиленхлорид и воду, органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворили в этилацетате и этаноле и добавили метансульфоновую кислоту (0,2 г, 2 ммоль). Данный продукт отфильтровали и растворили в смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 2:1 и избытке карбоната калия. Твердые вещества отфильтровали, а растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 10:1 в качестве элюента. Остаток растворили в этилацетате и добавили метансульфоновую кислоту (0,04 г, 0,4 ммоль). Данную соль отфильтровали с получением 0,2 г (23%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): 1.15 (t, 3Н), 2.25 (s, 3H), 2.35 (s, 3Н), 2.4 (s, 3Н), 2.45 (s, 3Н), 2.6 (q, 2H), 4.35 (d, 2Н), 6.15 (bs, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.8 (bs, 1H), 8.3 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H).

Пример 1.9

Синтез 2,3-диметил-8-(2-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

8-Амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат (1,0 г, 2,7 ммоль), -хлор-орто-ксилол (0,38 г, 2,7 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,76 г, 5,9 ммоль) в диметилформамиде (7 мл) перемешивали при 50С в течение 7 часов и при комнатной температуре в течение 72 часов. Растворитель упаривали, а остаток обрабатывали смесью метиленхлорида, воды и небольшого количества диизопропилэтиламина. Твердое вещество, которое образовалось, выделяли путем фильтрования и промывали этилацетатом с получением 0,11 г (13%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): 2.3 (s, 3H), 2.35 (s, 3Н), 2.4 (s, 3H), 4.45 (d, 2Н), 6.3-6.4 (m, 2H), 7.1-7.25 (m, 4Н), 7.3 (bs, 1H), 7.85 (bs, 1Н), 8.05 (s, 1H).

Пример 1.10

Синтез 2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилата

8-Амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат (5,0 г, 13,4 ммоль), 2,6-диметил-4-фторбензилбромид (2,91 г, 13,4 ммоль), диизопропилэтиламин (3,8 г, 29,5 ммоль) и каталитическое количество иодида калия перемешивали в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавили воду (70 мл) и метиленхлорид (250 мл), органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1 в качестве элюента. Данный продукт растворяли в изопропаноле и добавляли метансульфоновую кислоту (0,3 г). Образовавшуюся соль выд